Журнал «» 3 (35) 2014

Статья опубликована на с. 41-44

Впровадження у клінічну практику досягнень у галузі фармакогенетики й фармакогеноміки є реальною можливістю індивідуалізації фармакотерапії. На даний момент не існує біомаркерів, що можуть відповісти на питання: чи буде позитивна відповідь на препарат, що вводиться, у яких пацієнтів ефекту від лікування не буде і у яких пацієнтів можливе ви дозування иникнення небажаних побічних ефектів на тлі прийому різних доз лікарських засобів? Лікарі підбирають оптимальні індивідуальні режимпрепаратів методом спроб та помилок. З огляду на це в США щорічно реєструється понад 2 мільйони випадків виникнення побічних реакцій на лікарські препарати, у тому числі понад 100 000 смертей.

Індивідуальні відмінності у відповіді на прийом препарату можуть визначатися безліччю чинників, таких як генетичні, фармакодинамічні та чинники довкілля. Розуміння варіабельної ефективності та токсичності одних і тих самих доз лікарських препаратів у популяції дає можливість поліпшити ефективність та безпеку медикаментозної терапії. При цьому виявлення генетичних особливостей у пацієнтів дозволяє прогнозувати характер фармакологічної відповіді, що дає можливість підвищити ефективність та безпеку застосування лікарських засобів, оскільки ідентифікація відповідного варіанта, що асоціюється зі зміною фармакокінетики і/або фармакодинаміки лікарського засобу у хворого, вимагає відповідної корекції терапії. Ступінь відповіді на застосування препаратів варіює від одного індивідуума до іншого, що особливо важливо враховувати у пацієнтів із такою поєднаною патологією, як серцева недостатність (СН) і цукровий діабет (ЦД) 2-го типу.

Незважаючи на те, що бета-адреноблокатори (БАБ) увійшли до національних, європейських й американських рекомендацій із лікування пацієнтів із даною патологією, у сучасній клінічній практиці частота їх призначення у пацієнтів із СН, тим більше на тлі ЦД 2-го типу, залишається низькою. Існують дані про те, що варіабельність відповіді пацієнтів на застосування БАБ, а саме різна фармакокінетика БАБ, може бути обумовлена генетичним поліморфізмом різних ферментів цитохрому печінки Р-450, а фармакодинаміка може бути пов’язана з генетичним поліморфізмом адренорецепторів, у тому числі з поліморфізмом гена β1-адренорецепторів (Б1АР) (D.S. Shastry, 2006; S. Liggett, 2006; М. Taylor, 2007; O.-E. Brodde, 2008). За останні роки була проведена серія досліджень, метою яких було вивчення впливу поліморфізму Arg389Gly гена Б1АР на стан гемодинаміки та артеріального тиску (АТ), однак отримані результати досить суперечливі (K. Bengtsson, 2001; M. Metra 2001; S.G. Terra, 2005; А. Muthumala, 2008; L. Chen, 2007; С. Fu, 2008). Так, у дослідженні SAPPHIRe (the Stanford Asia-Pacific Program for Hypertension and Insulin Resistance) за участі понад 1300 пацієнтів, вихідців із Японії та Китаю, при вивченні Arg389Gly поліморфізму гена Б1АР було встановлено, що у носіїв генотипу Gly389Gly відзначаються вищі значення частоти серцевих скорочень (ЧСС) порівняно з гетерозиготами та гомозиготами за Arg389, проте ці відмінності не досягли статистичної значущості [1]. Цікавими є дані завершеного нещодавно дослідження FATE, у якому була проведена оцінка впливу 53 типів поліморфізму у 46 генах за участю 1468 пацієнтів. У результаті дослідження було показано, що Arg389Gly поліморфізм є одним з 5 поліморфізмів, який мав зв'язок з ЧСС у спокої [2]. У дослідженні Pittsburg Twin Study було показано, що наявність Gly389 асоціюється з вищими значеннями як ДАТ, так і САТ в умовах спокою та розумового стресу порівняно з пацієнтами з Arg389Arg типом поліморфізму Б1АР [3]. Ці дані дещо суперечать результатам серії інших досліджень. В одному з них було виявлено, що у гомозиготних носіїв Arg389Arg генотипу відзначаються вірогідно вищі рівні ДАТ та ЧСС порівняно з носіями Gly389 (р < 0,05) [4]. Подібні дані були наведені Defoor та ін. (2006) і Humma та ін. (2001): при включенні в аналіз тільки європейців також було показано вірогідно значуще підвищення рівня САТ у пацієнтів з Arg389Arg типом поліморфізму гена Б1АР [5, 6]. У той же час результати декількох досліджень із включенням пацієнтів різних расових груп говорять про відсутність асоціації між Arg389Gly поліморфізмом гена Б1АР та ЧСС, а також рівнем АТ [7, 8].

Таким чином, хоча літературні дані і є суперечливими, але свідчать про можливість подолання низької чутливості до застосування БАБ шляхом корекції й підбору адекватної дози цієї групи препаратів залежно від типу поліморфізму гена Б1АР.

Мета дослідження: дослідити вплив Arg389Gly типy поліморфізму гена Б1АР на параметри систолічного та діастолічного артеріального тиску та частоту серцевих скорочень у хворих із СН та систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Методи дослідження

Обстежені 43 пацієнти з СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка на тлі перенесеного інфаркту міокарда та ЦД 2-го типу та 56 хворих із СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка, які перенесли інфаркт міокарда без ЦД 2-го типу. Поліморфізм гена Б1АР за точковою мутацією Gly389Arg (389-й локус) було визначено за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Вимірювання АТ проводилось згідно з загальноприйнятими методиками до початку лікування і через один рік на тлі стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу. Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням пакета програмного забезпечення для статистичного аналізу: Statistica, версія 6 для MS Windows MS. Для порівняння параметрів у двох незалежних групах були використані критерії (U) Манна — Уїтні. Різниця значень вважалася значущою при р < 0,05.

Результати

При аналізі впливу поліморфізму гена Б1АР за 389-м локусом на гемодинамічні показники в усіх пацієнтів із СН незалежно від наявності ЦД 2–го типу було виявлено, що в гомозигот за 389Arg алеллю показники САТ та ДАТ були вірогідно вищі порівняно з носіями Arg389Gly поліморфного варіанта (153,5 (140; 160) і 98 (82; 100) мм рт.ст. проти 139 (120; 160) і 87 (80; 100) мм рт.ст. відповідно) (р < 0,05).

Отримані нами дані схожі з даними дослідження Humma та ін. (2001), у якому було показано, що у змішаній когорті пацієнтів, гомозиготних за Arg389, відзначалися вищі рівні ДАТ і ЧСС порівняно з пацієнтами, які були носіями Gly389. Аналіз осіб європеоїдної раси дозволив встановити вірогідне підвищення рівня САТ у пацієнтів з Arg389Arg типом поліморфізму Б1АР [5]. У дослідженні CAREGENE, проведеному в пацієнтів з ІХС, рівні ЧСС і ДАТ були вірогідно вищими в пацієнтів — носіїв однієї або двох Arg389 порівняно з пацієнтами — носіями Gly389Gly генотипу [6]. Ці дані не відповідають результатам іншого дослідження, у якому в умовах розумового стресу були виявлені вищі значення ДАТ і САТ у пацієнтів — носіїв Gly389 порівняно з гомозиготними носіями Arg389 [4]. У той же час у дослідженні з пацієнтами різних расових груп ЧСС при фізичному навантаженні не залежала від типу генотипу гена Б1АР. Відсутність асоціації між ЧСС, рівнем АТ і поліморфізмом гена Б1АР також була виявлена в дослідженні Bengtsson та ін. (2001) і H.G. Хie та ін. (2004) [7, 8]. Відмінність результатів із нашими даними може бути пов’язана з етнічними відмінностями та різною патологією пацієнтів, які брали участь у цих дослідженнях.

Аналіз отриманих даних за групами дозволив встановити, що в групі пацієнтів із СН і ЦД 2-го типу вірогідних відмінностей за рівнем ДАТ і САТ виявлено не було (р > 0,05). У той же час у пацієнтів з СН без порушень вуглеводного обміну, гомозиготних носіїв Arg389, було відзначено вірогідне підвищення як САТ, так і ДАТ (160 (140; 170) і 100 (90; 100) мм рт.ст. проти 130 (120; 160) і 80 (80; 100) мм рт.ст. відповідно) порівняно з носіями Arg389Gly типу поліморфізму гена Б1АР (р < 0,05). Що стосується рівнів ЧСС, то вірогідних відмінностей у пацієнтів із різними типами поліморфізму за 389-м локусом незалежно від наявності ЦД 2-го типу отримано не було.

При аналізі впливу стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу протягом року та Arg389Gly поліморфізму гена Б1АР на гемодинамічні параметри було встановлено, що у пацієнтів — носіїв Arg389 алелі відзначалося вірогідне зменшення цифр АТ (табл. 1).

У гомозиготних носіїв Gly389 генотипу зниження цих показників не досягло вірогідності.

При аналізі у групах залежно від наявності ЦД 2-го типу було відзначено вірогідне зменшення САТ та ДАТ у пацієнтів — носіїв Arg389Gly та Arg389Arg типів поліморфізму як у групі з СН та супутнім ЦД 2-го типу, так і в групі з СН без ЦД 2-го типу (р < 0,05) Так, наприклад, у носіїв Arg389Arg генотипу в групі з ЦД 2-го типу спостерігалося зниження САТ та ДАТ (на 9,4 та 6,7 % відповідно), у групі без ЦД 2-го типу (на 13,1 та 8 % відповідно). 

Таким чином, вірогідних відмінностей між вищепереліченими показниками і різними типами поліморфізму залежно від наявності порушень вуглеводного обміну отримано не було (р > 0,05).

Найбільше зниження ЧСС (на 16,0 %) було зареєстроване у пацієнтів — гомозиготних носіїв Arg389, тоді як у пацієнтів з Arg389Gly генотипом зниження цього показника становило 10,5 % (р < 0,05 для усіх значень). У пацієнтів — носіїв Gly389Gly типу поліморфізму гена Б1АР зниження ЧСС не досягло статистичної значущості. З огляду на отримані дані було встановлено, що вірогідне зниження ЧСС у пацієнтів — носіїв Arg389 не залежало від наявності ЦД 2-го типу (р < 0,05).

На жаль, кількість досліджень, спрямованих на вивчення впливу поліморфізму гена Б1АР за 389-м локусом на гемодинамічні параметри у пацієнтів із СН із систолічною дисфункцією лівого шлуночка дуже мало, тому нам довелось оцінити всі наявні відомості на популяції пацієнтів з іншою патологією і в деяких випадках інших популяційних груп.

Так, отримані нами дані узгоджуються з дослідженням J.A. Johnson (2007), у якому було показано, що наявність поліморфізму Arg389Arg асоціювалася зі зниженням денного ДАТ після 4-тижневого лікування метопрололом у стабільній дозі пацієнтів з АГ (р = 0,0018). Було відзначено більш виражене зниження денного ДАТ у пацієнтів із гаплотипом Ser49Arg389/Ser49Arg389. Цей гаплотип, за даними дослідження Liu та ін. за участю 61 китайського пацієнта, був позначений як предиктор зниження також і САТ у відповідь на лікування метопрололом. Ще в одному дослідженні, як і в попередньому, було показано, що поліморфізм Arg389Arg також пов’язаний із більш вираженим зниженням як САТ, так і ДАТ порівняно з Arg389Gly і Gly389Gly генотипами [9, 10].

З огляду на це потрібні подальші фармакогенетичні дослідження застосування бета-адреноблокаторів, зокрема дослідження гаплотипів поліморфізму генів Б1АР, Б2АР та CYP2D6 у пацієнтів із СН, АГ на тлі ЦД 2-го типу та без нього.

Висновки

1. Було встановлено, що в усіх пацієнтів, гомозиготних за 389Arg алеллю з СН незалежно від наявності ЦД 2-го типу, показники САТ та ДАТ були вірогідно вищі порівняно з носіями Arg389Gly поліморфного варіанта на початку нашого дослідження.

2. При аналізі в групах у групі пацієнтів із СН та ЦД 2-го типу, незалежно від наявності різних типів поліморфізму гена Б1АР  за 389-м локусом, вірогідних відмінностей за рівнем ДАТ і САТ виявлено не було (р > 0,05). У групі пацієнтів із СН без ЦД 2-го типу відзначалось вірогідне підвищення як САТ, так і ДАТ у хворих з Arg389Arg генотипом порівняно з носіями Arg389Gly типу поліморфізму гена (р < 0,05). ЧСС у пацієнтів із різними типами поліморфізму за 389-м локусом незалежно від наявності ЦД 2-го типу не відрізнялась.

2. Наявність Arg389Arg та Arg389Gly типів поліморфізму гена Б1АР асоціювалася з більш значним зниженням САТ, ДАТ та ЧСС на тлі проведеної стандартної терапії СН із застосуванням бісопрололу в пацієнтів із СН та систолічною дисфункцією незалежно від наявності ЦД 2-го типу.