Газета «Новости медицины и фармации» 11-12 (505-506) 2014

Статья опубликована на с. 16-20 (Мир)

Окончание. Начало в № 9–10, 2014

eADE

Феномен наблюдается в двух вариантах:

а) комплемент-опосредованное антителозависимое усиление инфекции (complement-mediated ADE — C-ADE);

б) независящее от комплемента и связанное с Fc-рецептором усиление инфекции (Fc-receptor-mediated ADE — FcR-ADE) [60, 68] (рис. 5).

В табл. 3 обобщены сведения по вирусным и бактериальным инфекциям, сопровождающимся феноменом еADE.

Безоболочечным вирусам (non-enveloped viruses), образовавшим комплекс с антителом, способным взаимодействовать с Fc-рецептором, специфические рецепторы на поверхности клетки-мишени не требуются [68].

Компонент комплемента С1¹⁵, связывая Fc-фрагмент антитела, инициирует классический путь активации комплемента, в результате чего активируется компонент комплемента С3, ковалентно (!) связывающийся или с антителом, или с поверхностью вирусной частицы. Образовавшийся комплекс способен взаимодействовать с рецепторами комплемента на поверхности клетки посредством С3, усиливая взаимодействие вируса с клеткой. Альтернативно C1q-субъединица непосредственно может перекрестно связывать вирусный белок и C1q-рецепторы (C1qR) на поверхности фагоцитирующих клеток. Все перечисленные эффекты находятся в зависимости от концентрации антител.

iADE

Толчком к исследованиям блокирующего действия ADE на антивирусную защиту клетки послужили данные, полученные при изучении причин развития хронических артритов у реконвалесцентов, перенесших острую форму болезни, вызванную вирусом Росс Ривер (Ross River virus — RRV). Такие артриты могут длиться до года, делая пациента на весь этот период неработоспособным. В синовиальной жидкости пациентов с хроническими артритами обнаружены антигены RRV и γ-интерферон (IFN-γ), что свидетельствует о хронической RRV-инфекции. При попытке ее воспроизвести на линиях мышиных макрофагов и первичных человеческих моноцитов/макрофагов  (primary human monocytes/macrophages) установлено, что инкубирование RRV с разбавленной специфической сывороткой приводит:

1) к супрессии синтазы оксида азота 2 (nitric oxide synthase 2 — NOS2) и, соответственно, к снижению продукции активных радикалов азота (reactive nitrogen radical);

2) прекращению экспрессии генов интерферон-регулирующего фактора 1 (interferon regulatory factor 1, IRF-1) и фактора ядра каппа-би (nuclear factor kВ) и, соответственно, к подавлению синтеза фактора некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor alpha — TNF-alpha) и IFN-γ;

3) заметному увеличению синтеза интерлейкина-10 (interleukin-10 — IL-10). Лигирование FcyR с комплексом «антитело — зимозан» в присутствии RRV не вызывало вышеописанного эффекта [90, 91]. Следовательно, увеличение продукции вируса клетками при ADE вызвано не только увеличением возможностей для взаимодействия вируса с поверхностью макрофагов, но и подавлением их собственной системы защиты от вирусов (innate cellular immunity) [101].

Классификация феномена ADE

Приведенные данные позволяют нам предложить классификацию феноменов ADE по двум принципам: по типу рецептора, с которым вирус взаимодействует на поверхности моноцитов/макрофагов (С-ADE и FcR-ADE), и по механизмам развития ADE (рис. 6).

Первая классификация удобна для изучения феномена ADE в условиях in vitro, например для установления границ феномена среди близкородственных видов вирусов на клетках культур тканей, содержащих либо, наоборот, не содержащих Fc- и CIq-рецепторы, либо при их блокировании специфическими мАТ (табл. 1). Границы феномена ADE устанавливаются с помощью специфических сывороток к вирусам близкородственных видов. Вторая классификация — для воспроизведения ADE в условиях in vivo при разработке ИЛП и их доклинических и клинических исследованиях.

Феномен ADE, развивающийся на фоне сенсибилизации, вызванной предшествующим инфекционным процессом

Наиболее изучен среди других проявлений феномен ADE, поэтому мы рассмотрим его более подробно, чем остальные. Опережающим объектом исследований при изучении данного феномена является геморрагическая лихорадка Денге. Схема жизненного цикла DENV в отсутствие специфических антител представлена на рис. 7.

После проникновения DENV в эндо–сомы, клетка запускает механизмы антивирусной защиты [93], в частности экспрессию интерферонов (IFN). Оба типа интерферонов — тип I (a, b) и тип II (y) способны блокировать репликацию DENV, если происходит его распознавание эндосомальными рецепторами: toll-подобный рецептор 3 (toll-like receptor — TLR-3)¹⁷ — распознает двухцепочечную РНК (dsRNA) вируса; TLR8 — распознает G-богатые олигонуклеотиды и TLR7 — распознает ssРНК.

В цитоплазме вирусную РНК «узнают» цитоплазматические РНК-геликазы (cytoplasmic RNA helicases)¹⁸, RIGI (retinoic-acid inducible gene 1) и MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5). Активация TLR индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов: IL-8, IL-12, IFN-a и IFN-y. Положительная регуляция экспрессии IL-8 осуществляется через ядерный фактор каппа-би (NF-kB). Экспрессия IFN активирует STAT1 и усиливает экспрессию IRF1 (IFN regulatory factor 1), что приводит к усиленной продукции активных радикалов азота (NO). Комбинированное действие интерферонов и NO вызывает антивирусное состояние у соседних клеток (antiviral state) и ограничивает размножение DENV в инфицированных клетках соответственно [94].

При первичном инфицировании человека DENV иммунные ответы на вирус мало отличаются от тех, что описаны в классической схеме иммунного ответа, приведенной выше. Специфичные в отношении DENV B- и T-клетки формируются приблизительно через 6 сут. после инфицирования и полностью контролируют развитие инфекции. Вирион DENV распознается антителами, специфичными к белкам E и prM. Структурная организация этих белков у «созревшего» и «несозревшего» вируса различается. Следовательно, различаются и их специфические эпитопы. Доминирующую роль в нейтрализации вируса играют антитела к белку prM «созревшего» вируса. Нейтрализующая активность специфических к DENV антител проявляется на двух уровнях:

1) блокирование взаимодействия вируса с клеточным рецептором;

2) блокирование слияния вируса с клеточной мембраной вследствие связывания антителами петли слияния белка Е.

Антитела к prM «несозревшего» вируса обладают перекрестной активностью к DENV всех серотипов, но их нейтрализующая активность незначительна [95, 96].

Репликация DENV, как и любого другого РНК-вируса, сопровождается большим количеством ошибок. Вызвано это тем, что все молекулы вирусной РНК реплицируют через асимметричную транскрипцию с одной цепи, исключающую большинство корректирующих механизмов, характерных для репликации ДНК. Поэтому первичный инфекционный процесс при лихорадке Денге сопровождается полиморфизацией DENV и образованием квазиспецифичных производных в пределах его серотипа. Иммунная система реагирует на них выработкой специфических антител [97].

При вторичном инфицировании человека DENV гетерологичного серотипа стимулируются клоны В-клеток памяти, сохраняющие информацию о DENV, инфицировавшем человека первично. Они дифференцируются в плазмоциты, продуцирующие антитела к вирусу (его квазипроизводным), который они запомнили, а не к тому, который вызвал инфекцию. Этот иммунологический феномен называется феноменом «первичного антигенного греха», или антигенным импринтингом¹⁹.

Усиление инфекционного процесса происходит еще до того, как концентрация антител достигнет порога, необходимого для нейтрализации вируса. Продуцируемые плазмоцитами антитела «узнают» DENV, вызвавший инфекционный процесс, но не нейтрализуют его. Они формируют с вирусом комплекс и связывают его с Fc-рецептором на поверхности макрофагов (феномен FcR-ADE), тем самым усиливая инфекционный процесс. Одновременно происходит гомогенизация популяции DENV, так как на этапе eADE преимущества в инфицировании макрофагов/моноцитов получают лишь те квазипроизводные DENV, в отношении которых плазмоцитами вырабатываются антитела, способные связать их с Fc-рецепторами [50, 97]²⁰ (рис. 8).

Изменения в клетке, связанные с iADE, начинаются раньше, чем DENV покинет эндосому. Точный механизм развития iADE не установлен. Имеющиеся знания позволили [50] описать его следующим образом.

Комплекс «DENV — специфическое антитело» через рецептор Fc запускает негативные регуляторы экспрессии TLR3, TLR4, TLR7 и TLR–сигнальных молекул. В результате слабой экспрессии этих рецепторов вирус, проникший в эндосому, не узнается клеткой, эффективной экспрессии генов, кодирующих интерфероны и синтез противовоспалительных цитокинов IL–8, IL–12, не происходит. Одновременно блокируется экспрессия IRF1, что тормозит продукцию активных радикалов азота²¹. Подавление системы противовирусной защиты клетки приводит к длительному размножению в них DENV и увеличению выхода зрелых вирусных частиц [97]. Однако только персистированием DENV в макрофагах iADE при лихорадке Денге не ограничивается.

По сигнальным путям, инициируемым через рецептор Fc, запускается экспрессия гена IL-10, макрофаг начинает продуцировать большие количества IL–10, ингибирующего синтез противовоспалительных цитокинов (IFN-y, IL-2, -3, -12 и др.) и усиливающего синтез фактора некроза опухолей (TNF) и IL-6, вызывающих повышенную проницаемость сосудов [99]. IL-10 также нарушает дифференциацию Т-хелперов на субпопуляции Th1 и Th2, что ведет к нарушению взаимодействия между клеточными и гуморальными звеньями иммунной системы при блокировании размножения DENV [100]. Лихорадка Денге развивается в тяжелой клинической форме.

Исследования, проведенные с целью выяснить, какие аминокислотные замены структурных и неструктурных белков различных серотипов DENV (мутации в их генах) ассоциируются с тяжелым течением болезни, не дали результатов. Повышенная виремия и высокие количества IL-10 в сыворотке крови всегда сопровождают тяжелое состояние больного. Других объяснений тяжелых осложнений при геморрагической лихорадке Денге, кроме как вовлечения в патогенез болезни ADE, пока не предложено [97, 101].

Феномен ADE, развивающийся без предварительной сенсибилизациииммунной системы

Takada et al. [68, 76, 102] показали, что ADE при инфекционном процессе, вызванном вирусом Эбола (субтип Zaire), развивается в результате взаимодействия образующихся вирус-специфических антител с вирусом и Fc1-рецептором или компонентом комплемента C1q и его рецептором (C1ADE) у макрофагов. Используя моноклональные антитела, исследователи локализовали такие эпитопы у GP вируса субтипа Zaire и сконструировали химерные эпитопы, индуцирующие продукцию антител у мышей со сниженной способностью вызывать ADE, но обладающих нейтрализующей активностью в отношении вируса субтипа Zaire. Феномен ADE был менее выражен для не опасного для человека субтипа Reston, чем для вирусов субтипов Zaire и Sudan. Авторы данных работ предположили, что феномен ADE играет важную роль в патогенезе лихорадки Эбола (рис. 9).

Для лихорадки Марбург феномен ADE был описан в 2011 г. Так же, как для субтипов вируса Эбола, показана связь между ADE и вирулентностью изолятов вируса Марбург. Авторами делается вывод, что феномен ADE лежит в основе патогенеза не только лихорадок Марбург и Эбола, но и других филовирусных геморрагических лихорадок [77].

Феномен ADE, развивающийся в ходе персистирующего инфекционного процесса

Феномен ADE лежит в основе патогенеза болезни многих персистирующих инфекционных процессов. Например, клинически выраженный кошачий инфекционный перитонит, вызываемый FIPV (семейство Coronaviridae), развивается у кошек, уже имевших антитела после ранее перенесенной бессимптомной инфекции либо на фоне персистирующей инфекции в случае мутации вируса, приведшей к появлению его нового антигенного варианта. Отличить же вирулентные штаммы FIPV от невирулентных в прямых опытах на животных не удается [103, 104].

Алеутская болезнь норок вызывается парвовирусом (Aleutian disease virus — ADV) из семейства Parvoviridae. ADV патогенен для норок всех цветных вариантов. Основной источник вируса — переболевшие норки-вирусоносители, выделяющие вирус с мочой, калом и слюной. Репликация ADV в макрофагах сопровождается секрецией плазматическими клетками большого количества антител, не обладающих способностью нейтрализовать вирус. Эти антитела образуют иммунные комплексы с ADV, увеличивающие инфицированность макрофагов и вызывающие образование ненейтрализующих антител. Порочный круг замыкается осаждением комплекса «ADV — антитело» на ренальных гломерулярных мембранах или стенках капиллярных сосудов почек, что приводит к летальному гломерулонефриту [89].

Но наиболее интересную роль феномен ADE играет при ВИЧ-инфекции. Для ВИЧ он показан в конце 1980-х гг. [69, 70], но до сих пор игнорируется разработчиками ВИЧ-вакцин.

У ВИЧ-инфицированных людей соблюдается определенная очередность проявления вариантов развития eADE. На ранней стадии инфекции феномен реализуется через V3-петлю gp120 (по типу FcR-ADE); по типу C-ADE феномен начинает проявляться перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции [57]. Клиническое значение феномена ADE для ВИЧ — это прогрессирование инфекции и облегчение переноса вируса от матери к плоду [105]. Вне контекста представлений о роли ретровирусов в эволюции клеточных форм жизни и роли ADE в эволюции ВИЧ процесс накопления разных вариантов ВИЧ в популяциях людей выглядит случайным, как проявление некой способности ВИЧ «постоянно меняться». Но случайностей в этом процессе нет.

По данным Takeda et al. [106], в условиях in vitro добавление к клеткам моноцитов сыворотки ВИЧ-инфицированных людей в субнейтрализующих концентрациях значительно усиливает репликацию вируса, т.е. на ранних этапах выработки антител к новому серотипу вируса основную роль в усилении инфекционного процесса играет феномен ADE. Высокие концентрации такой сыворотки в условиях in vitro показывают вирус-нейтрализующую активность. Следовательно, ВИЧ не удается «увильнуть» от специфических антител, однако блокирования инфекционного процесса специфическими антителами в условиях in vivo не происходит. Высокая скорость мутаций при обратной транскрипции и высокая скорость репликации ВИЧ генерируют большое количество серовариантов ВИЧ. Особенно этот процесс дает о себе знать после сероконверсии и перехода болезни в асимптоматическую стадию.

Как только уровень антител, нейтрализующих данный серотип ВИЧ, достигает определенного порога, селекционируется вариант вируса, избегающий их нейтрализующего действия [107]. Выработка антител к нему начинается заново. И вновь путем вовлечения в инфекционный процесс феномена ADE новому серотипу вируса обеспечивается распространение по клеткам, содержащим на своей поверхности Fc–рецептор (ранняя стадия инфекции) и рецептор комплемента (перед клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции). С каждым новым серовариантом вируса цикл повторяется. Скорость появления как ВИЧ-нейтрализующих антител, так и избегающих их вирусов варьирует у разных лиц, однако сам цикл многократно повторяется на протяжении жизни ВИЧ-инфицированного человека и больного СПИДом [108], приводя к росту генетического разнообразия ВИЧ. Только по мере истощения иммунной системы и, соответственно, работы маховика ADE гетерогенизация ВИЧ прекращается. Эту закономерность хорошо иллюстрируют данные Shankarappa et al. [109].

У ВИЧ-инфицированных пациентов, так называемых умеренных прогрессоров (moderate progressors), в пределах асимптоматической стадии ВИЧ-инфекции Shankarappa et al. [109] выделяют три фазы дивергенции и три фазы роста разнообразия ВИЧ. Под дивергенцией (divergence) эти авторы понимают различия между нуклеотидной последовательностью исходного вируса и последовательностью вируса, полученного от ВИЧ-инфицированного человека через какое-то время после инфицирования. Под разнообразием (diversity) подразумеваются различия в нуклеотидных последовательностях ВИЧ в данной временной точке (рис. 10).

Приведенные Shankarappa et al. [109] данные показывают, что в раннюю фазу инфекции развиваются оба процесса; промежуточная фаза характеризуется непрерывным увеличением дивергенции ВИЧ, но стабилизацией или даже снижением его разнообразия; поздняя фаза проявляется снижением темпа или даже стабилизацией процессов дивергенции и формирования разнообразия вируса. Результатом работы такого механизма являются:

1) массивное распространение ВИЧ по фагоцитирующим клеткам;

2) повышение его вирулентности за счет отбора вариантов, тропных к рецептору CXCR4.

По данным Zhang et al. [110], увеличение генетического разнообразия вируса субтипа С у детей зависит от антител с широким нейтрализующим действием. Чем выше титр таких антител, тем больше на данный момент времени вирусы различаются между собой. То, что ВИЧ меняется не сам, а его в ходе инфекционного процесса меняет иммунная система с помощью феномена ADE и специфических антител, выглядит странно только в контексте медицинского подхода к пониманию ВИЧ/СПИД-пандемии. Но это проблема гораздо шире.

ВИЧ относится к семейству Retroviridae. Вирусы этого семейства интегрируют свою ДНК-копию (провирус) с геномом хозяина в единую молекулу ДНК. Если ретровирус становится частью генома вида, то вид считается прошедшим через эндогенизацию. Эндогенные ретровирусы активны в геноме вида и его видов–потомков до 6 млн лет. Они передаются вертикально, инициируя наращивание его генетического материала образованием своих новых копий, усложняя геном образованием новых экзонов из интронов и/или увеличивая количество генов, подвергающихся альтернативному сплайсингу [111–116]. По своей сути этот процесс представляет один из механизмов эволюции видов. Эволюционное прошлое иммунной системы многоклеточных организмов свидетельствует о закреплении за ней естественным отбором резервуарной роли по отношению к ретровирусам. Благодаря клеткам иммунной системы происходят размножение и накопление в популяции вида экзогенных ретровирусов до какой-то критической массы, которая позволяет некоторым из них эндогенизироваться в зародышевой линии отдельных особей инфицированного вида и в дальнейшем передаваться вертикально, меняя его эволюционную траекторию в течение миллионов лет. Этот процесс приобрел глобальный характер среди нашего вида под маской ВИЧ/СПИД-пандемии [111].

Феномен ADE, развивающийся на фоне сенсибилизации, вызваннойвакцинацией

Осложнения после вакцинации, возникающие как следствие феномена ADE, до настоящего времени не стали объектом системных исследований, поэтому сведения о них носят разрозненный характер (табл. 4).

Феномен ADE у ранее вакцинированного человека может быть связан:

1) с неполноценной иммунизацией;

2) особенностями взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека;

3) особенностями эпидемического очага, в котором проводится вакцинация.

Неполноценная иммунизация. Причинно-следственная связь ADE с неполноценной иммунизацией подробно изучена на примерах инактивированной коревой вакцины и инактивированной вакцины против респираторного синцитиального вируса (respiratory syncytial virus — RSV) [117, 118]. Обе вакцины получают путем инактивации вирусов формальдегидом. C начала 1960-х гг., т.е. после начала массовых иммунизаций населения против кори вакцинами, инактивированными формалином²², среди вакцинированных людей отмечаются случаи так называемой атипичной кори (кори, протекающей в тяжелой форме). Iankov et al. [81] показали, что в основе ее развития лежит феномен FcR–ADE, вызываемый антителами к гемагглютинину вируса (поверхностный белок Н).

Установлено, что антитела, полученные в отношении антигенных белков вирусов кори и RSV, инактивированных формальдегидом, обладают сниженной протективной способностью по сравнению с антителами, полученными в отношении этих же антигенов живых вакцин. Это вызвано тем, что подвергнутые обработке формалином антигенные белки имеют увеличенное количество активных карбонильных групп, что ведет к нарушению третичной структуры эпитопов [119, 120].

ADE как феномен, характерный для взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Если ADE развивается в ходе инфекционного процесса, то есть основание считать, что феномен будет иметь место у вакцинированных людей и животных, если они будут заражены вирусом, против которого их вакцинировали (табл. 3, 4).

Показательны результаты экспериментов с вакцинами, разрабатываемыми для специфической профилактики ретровирусных инфекций у животных — инфекционной анемии лошадей и иммунодефицита кошек. Также они имели цель моделирования стратегий вакцинации против ВИЧ. Хотя эти эксперименты выполнены еще в 1990-х гг., они до сих пор не вызвали интереса у разработчиков ВИЧ-вакцин.

Инфекционная анемия лошадей вызывается вирусом инфекционной анемии лошадей (Equine infectious anemia virus — EIAV). Болезнь носит нециклический характер, проявляется синдромами лихорадки, анорексии, анемии, выздоровления не наступает. Показано серьезное обострение болезни при заражении EIAV вакцинированных лошадей и пони, если в их сыворотке присутствовали антитела, индуцированные введением вакцины. Issel at al. [71] использовали виремию как критерий тяжести болезни и продемонстрировали, что вакцинация инактивированной цельновирионной вакциной не может предотвратить развитие виремии и клинических симптомов болезни у животного, которому введен вирулентный штамм вируса. В экспериментах по заражению гетерологичным штаммом вируса животных, вакцинированных высокоочищенным оболочечным гликопротеином вируса, также не удавалось предотвратить ни виремию, ни развитие клинических симптомов болезни. В последующем Wang et al. [72] провели масштабные эксперименты на пони и лошадях по оценке защитной эффективности рекомбинантной вакцины, полученной на основе поверхностного гликопротеина EIAV. Результаты экспериментов показали усиление инфекции у всех предварительно вакцинированных животных.

Ретровирус, возбудитель иммуно–дефицита кошек (Feline immunodeficiency virus — FIV), после инфицирования кошек, вакцинированных оболочечным рекомбинантным белком этого вируса, обнаруживался в их крови даже раньше, чем у невакцинированных животных [75]. В сходных исследованиях, выполненных с различными рекомбинантными FIV–вакцинами, было установлено, что в крови животных в ответ на вакцинацию обнаруживаются антитела к оболочечному белку (env) FIV, плохо нейтрализующие вирус в условиях in vitro. У вакцинированных животных вирусная нагрузка была значительно большей, чем у невакцинированных. При росте титров антител к коровому белку (core protein) FIV у кошек имело место усиление клинических признаков болезни [73, 121, 122].

Сходные результаты получены в экспериментах на людях по изучению протективного эффекта ВИЧ-вакцины, проведенных в Южной Африке фирмой Merck. Из 741 вакцинированного добровольца 24 впоследствии заразились ВИЧ. В другой группе добровольцев, получивших плацебо, 21 из 762 участников также были инфицированы. Эксперимент, по результатам больше похожий на преступление, был досрочно прекращен [123]. Исследователи из Merck предпочли не интересоваться тем, сколько ВИЧ-инфицированных будет в обеих группах через три, пять и более лет. Их не заинтересовало сравнение данных о том, как быстро болезнь переходит в стадию СПИДа у вакцинированных и невакцинированных. Как будто, прекратив «эксперимент», можно прекратить развитие ADE в случае контакта иммунной системы вакцинированного ВИЧ-вакциной африканца с ВИЧ²³.

Косвенные доказательства развития феномена ADE в ходе туберкулезного процесса [63] хорошо согласуются с наблюдениями Норейко [126], показавшего, что у людей, вакцинированных вакциной БЦЖ (Bacillus Calmette — Gurin — BCG), вторичные формы туберкулеза склонны к прогрессированию с развитием таких осложнений, как деструкция легочной ткани с бактериовыделением и бронхогенной диссеминацией. Однако с этой точки зрения диссеминация туберкулезного процесса им не рассматривалась, так как феномен ADE не известен клиницистам.

Особенности эпидемического очага, в котором проводится вакцинация. Wallace et al. [83] в опытах на мышах установили, что антитела к вирусу японского энцефалита в субнейтрализующих концентрациях увеличивают вирусемию и смертность среди мышей, зараженных вирусом энцефалита долины Мюррей (MVEV). На основании этих данных они предположили, что феномен ADE может способствовать замене одного эпидемического процесса другим. Исследователи считают, что программы по вакцинации населения против вируса японского энцефалита в тех районах, где одновременно с ним циркулирует и MVEV, могут способствовать развитию эпидемии энцефалита долины Мюррей.

Роль ADE в эпидемических, инфекционных и поствакцинальныхпроцессах

В общем виде ее можно представить следующим образом:

1) если ADE развивается на фоне сенсибилизации, вызванной предшествующим инфекционным процессом, то в эпидемических процессах он проявится усилением тяжести инфекционного процесса у отдельных пациентов, ранее переболевших или вакцинированных, и большим количеством осложнений и летальных исходов при повторении эпидемической вспышки;

2) если ADE развивается без предварительной сенсибилизации иммунной системы, то он будет играть основную роль в патогенезе инфекционной болезни;

3) при развитии ADE в ходе персистирующего инфекционного процесса его роль будет заключаться в усилении тяжести инфекционного процесса, селекции наиболее опасных штаммов возбудителя инфекционной болезни с последующим вовлечением их в новые эпидемические цепочки;

4) ADE у людей, вакцинированных неполноценными вакцинами, может проявиться тяжелым течением болезни при инфицировании возбудителем, в отношении которого проводилась вакцинация. Если ADE развивается в ходе инфекционного процесса, вызванного возбудителем инфекционной болезни, в отношении которого проводилась вакцинация, либо пациенту вводился специфический иммуноглобулин, ADE может развиться после его заражения этим возбудителем в эпидемическом очаге. В случае одновременной циркуляции в популяции людей нескольких возбудителей инфекционных болезней, когда антитела к одному из вирусов способны в субнейтрализующих концентрациях увеличивать размножение другого, при наличии механизма передачи возбудителя болезни между людьми ADE может способствовать замене одного эпидемического процесса другим.

***

Феномены антигенного импринтинга и ADE известны ученым уже более 50 лет. Они определяют тяжесть эпидемического и инфекционного процессов и эффективность проведенной вакцинации. В клинической практике осложнения, связанные с этими феноменами, встречаются чаще, чем принято думать, но их не интерпретируют правильно даже опытные клиницисты из-за пробелов в базовых представлениях об иммунитете. Игнорирование антигенного импринтинга и ADE при разработке новых вакцин, их доклинических и клинических исследованиях и проведении массовых вакцинаций населения представляет собой профанацию эпидемиологии и иммунологии, выгодную лишь недобросовестным производителям устаревших вакцин. Профессорско-преподавательский состав медицинских вузов должен понимать и то, что подготовка специалистов, имеющих неполное представление о работе иммунной системы, особенно в такой сфере, как борьба с инфекционными болезнями, тормозит развитие отечественной эпидемиологии и иммунологии и отдает приоритет новым открытиям за рубежом.