Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (511) 2014 (тематический номер)

Статья опубликована на с. 5-8

В 2009 году Stephen Stahl опубликовал научный доклад, в котором подробно изложил новую концепцию «многофункциональной психофармакологии»: так называемые мультимодальные препараты обладают более чем одним механизмом действия, и, следовательно, применение данных препаратов может оказаться более эффективным, нежели классический подход к лечению. Тразодон является ярким примером мультимодального препарата, т.е. препаратом, обладающим более чем одним механизмом действия и дозозависимой функциональностью, а именно способностью усиливать или присоединять новые эффекты по мере увеличения суточной дозы.

Тразодон* — единственный представитель антидепрессантов класса SARI (Serotonin (5HT2) Antagonist and Reuptake Inhibitor) в Украине, характеризуется мультимодальным механизмом действия, являясь одновременно антагонистом 5НТ2А и 5НТ2С и ингибитором обратного захвата серотонина. Такая внутримолекулярная полифармация, с одной стороны, усиливает антидепрессивное действие препарата, а с другой — блокирует побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (инсомния, тревога, синдром отмены, запоры, повышение веса, сексуальная дисфункция).

SARI существенно отличаются по свойствам связывания от других соединений, которые являются ингибиторами обратного захвата серотонина, но не обладают антагонизмом к рецепторам 5НТ2А (например, СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина). Как правило, активация рецепторов 5НТ2А приводит к снижению эффектов активации рецепторов 5НТ1А. Поскольку СИОЗС повышают активность серотонина на всех типах рецепторов, при их применении наблюдается стимуляция рецепторов как 5НТ2А, так и 5НТ1А, что в сумме дает эффект снижения действия рецепторов 5НТ1А. Однако если рецепторы 5НТ2А не стимулировать, а блокировать, как это происходит при использовании SARI, то естественное подавляющее влияние рецепторов 5НТ2А на стимуляцию рецепторов 5НТ1A не наблюдается. Таким образом, происходит непрямая стимуляция рецепторов 5НТ1A: их продукция больше не подавляется стимуляцией рецепторов 5НТ2A, что в результате приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии, т.е. наблюдается потенциально уникальное терапевтическое действие. Учитывая, что ингибиция обратного захвата серотонина тразодоном выражена слабее, чем антагонизм к рецепторам 5НТ2А, для того чтобы проявились оба механизма действия данного препарата, необходимо применять его в более высоких дозах. Так, в низких дозах (50–150 мг) тразодон только блокирует рецепторы 5НТ2А, что проявляется в виде гипнотического и анксиолитического действия; однако при этих дозировках ингибируется и обратный захват серотонина (всего 10 %), т.е., по существу, ингибиция обратного захвата серотонина не реализуется. Для реализации эффекта ингибиции обратного захвата серотонина, т.е. для обеспечения антидепрессивного эффекта, дозу тразодона необходимо повысить (до 150–450 мг) (S. Stahl, 2009).

Уже в 1980-х гг. тразодон в США стал самым распространенным из всех используемых антидепрессантов, в первую очередь благодаря хорошей переносимости, улучшению длительности и качества сна (Bеrke и Preskorn, 1995). Способность тразодона оказывать комплексное воздействие, которое заключается в сочетании его серотонинергического и адренолитического эффекта, послужила основанием для исследования эффективности его применения при лечении целого ряда заболеваний. Данные исследований показывают, что тразодон может эффективно применяться при лечении депрессии у пожилых людей (Gershon, 1984), бессонницы, вызываемой СИОЗС (Nierenberg et al., 1994), при лечении бензодиазепиновой/алкогольной зависимости (Frecska, 2010); при лечении пациентов, страдающих деменцией (Sultzer et al., 1997); для восстановления эректильной функции (Fink et al., 2003), при хронической боли (Ventafridda et al., 1988), булимии (Pope H.G. et al., 1989), фибромиалгии (Morillas-Arques P. et al., 2010), а также при различной органической патологии (Lopez-Pousa S. et al., 2008) и диабетической невропатии (Wilson R.C. et al., 1999).

До настоящего времени наиболее распространенной областью применения тразодона остается лечение депрессивных состояний. Тразодон сопоставим по антидепрессивному эффекту с другими антидепрессантами в лечении больших депрессивных расстройств, что доказано многочисленными исследованиями.

В исследовании Kasper et al. показано, что тразодон в дозах 150–450 мг и пароксетин в дозах 20–40 мг имеют равную эффективность, которую оценивали по проценту больных, ответивших на лечение, и проценту больных в стадии ремиссии. В конце исследования расстройство сна (один из показателей шкалы HAM-D) было достоверно менее выражено в группе тразодона. У больных, получавших тразодон, отмечено улучшение разных показателей не только по шкале оценки депрессии Гамильтона (включает три вопроса о качестве сна), но и по шкале Монтгомери — Асберг, что доказывает влияние тразодона на симптомы депрессии, не связанные с качеством сна. Профиль побочных действий тразодона отличается от профиля побочных действий пароксетина, в частности, на фоне тразодона менее выражены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Пароксетин же вызывает некоторые антихолинергические эффекты (рис. 1).

Опубликованные результаты исследования Munizza et al. по сравнительной оценке тразодона 150–450 мг и сертралина 50–100 мг показали более высокую эффективность тразодона (эффективность лечения оценивали по проценту больных, ответивших на лечение, и проценту больных с ремиссией), однако выявленное различие не достигало уровня статистической значимости. Время наступления эффекта у этих препаратов было одинаковым. Анализ по шкале НАМ-D показал достоверное снижение степени нарушения сна к концу лечения у больных, получавших тразодон. И в этом исследовании влияние тразодона при депрессии также не было связано только с параметрами сна. Метаанализ, проведенный G.I. Papacostas, M. Fava (2007), подтвердил данные о том, что тразодон и СИОЗС значимо не различаются в плане эффективности и переносимости при терапии депрессивного расстройства. Согласно результатам этой работы доля пациентов, ответивших на терапию тразодоном/нефазодоном и СИОЗС, составила 61,1 и 61,7 % соответственно. Показатели общей частоты отмены препарата (р = 0,334), отмены вследствие побочных эффектов (р = 0,676) и неэффективности терапии (р = 0,289) также значимо не различались.

Помимо применения при депрессивных расстройствах, эффективность воздействия тразодона была изучена и при лечении тревожных расстройств, фармакологическая терапия которых включает два основных класса препаратов: бензодиазепины и антидепрессанты. Благодаря наличию снотворного/седативного эффекта тразодон на протяжении многих лет стал предметом исследований терапии тревожных расстройств. Отмечено, что тразодон эффективен для лечения пациентов с генерализованным тревожным расстройством (Gale, 2002). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании наблюдалась аналогичная эффективность при приеме тразодона, имипрамина и диазепама (Rickels et al., 1993) (рис. 2).

В этом исследовании проводилось сравнение тразодона с имипрамином и диазепамом, средняя суточная доза препаратов составила 143, 255 и 26 мг соответственно. В исследование включили больных с генерализованным тревожным расстройством, которые набрали как минимум 18 баллов по шкале Гамильтона для оценки тревоги. Согласно результатам начиная с 3-й недели анксиолитическая эффективность тразодона и имипрамина была сравнима с таковой диазепама. При этом такие симптомы, как напряжение и беспокойство, лучше контролировались антидепрессантами. Существенное улучшение исследователи отметили у 73 % пациентов из группы, которая получала имипрамин, у 69 % — из группы, которая принимала тразодон, и у 66 % — диазепам. Улучшение в группе плацебо зарегистрировали лишь у 47 % обследуемых.

В исследовании пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) вследствие боевых действий тразодон в дозе 50–400 мг показывал улучшение по общей клинической шкале оценки посттравматического стрессового расстройства, положительно влиял на самооценку пациентов по шкале Девидсона для оценки травмы по сравнению с исходными значениями (Hertzberg et al., 1999). А в другом исследовании пациентов с ПТСР терапия тразодоном в дозе 50–200 мг способствовала уменьшению ночных кошмаров — в 72 % случаев, улучшению процесса засыпания — в 92 % и в 78 % случаев — увеличению продолжительности сна (Warner et al., 2001).

Эффективность тразодона у пациентов с паническим расстройством и агорафобией с паническими атаками была доказана в 8-недельном слепом исследовании. В этом исследовании средняя суточная доза препарата составила 300 мг. Исследователи оценивали генерализованную и паническую тревогу, фобии и депрессию у пациентов, а также проводили поведенческий избегающий тест. Результаты показали существенное улучшение по всем вышеперечисленным симптомам. Авторы сделали вывод, что тразодон обладает антипаническим и антифобическим действием, и отметили важность серотонинергических механизмов в формировании данных тревожных расстройств (Mavissakalian et al., 1987).

Как было продемонстрировано у пациентов с депрессией, тразодон обладает выраженным анксиолитическим эффектом и способностью восстанавливать физиологический сон, благодаря чему широко используется для лечения бессонницы. В настоящее время в США тразодон является вторым среди наиболее часто назначаемых препаратов для лечения первичной или вторичной бессонницы (Fagiolini, 2012). При назначении тразодона в дозах ниже тех, которые используются для терапии депрессии, он оказывает снотворный эффект, обусловленный главным образом антагонистическим действием на 5НТ2А-, H1-рецепторы и a1-адренорецепторы. Первые данные об использовании тразодона для лечения бессонницы были приведены в двух работах, изданных в 80-х годах ХХ в. (Bеrke и Preskorn, 1995). Интерес к снотворному эффекту тразодона значительно вырос в 1990-х годах, когда была выявлена эффективность препарата в лечении пациентов, страдающих как первичной бессонницей (Haria et al., 1994), так и бессонницей на фоне депрессивных состояний (Thas M., 1999; Scharf M., 1990; Nierenberg А.,1994). В течение последних 10 лет не раз была доказана эффективность тразодона в лечении первичных форм бессонницы (Wichniak et al., 2007), бессонницы, связанной с депрессивными состояниями (Saletu-Zyhlarz et al., 2002), бессонницы, связанной с деменцией (Camargos et al., 2011), а также другой психической и непсихической патологией.

Эффективность тразодона в отношении нарушений сна изучалась также у пациентов с неорганической бессонницей, связанной с депрессивным эпизодом или рекуррентным депрессивным расстройством, с использованием полисомнографии. Прием тразодона в дозе 100 мг был связан с нормализацией медленноволновой и REM-фазы сна, приводил к улучшению субъективной оценки качества сна, эмоциональной сферы и числовой памяти в сравнении с группой плацебо (Saletu-Zyhlarz et al., 2002) (рис. 3).

Современные руководства положительно оценивают влияние тразодона на состояние больных с инсомнией. Так, согласно руководству Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients with Insomnia in Primary Care, опубликованному Министерством здоровья и социальной политики Испании в 2009 г., тразодон является одной из лучших альтернатив в терапии инсомнии. По мнению авторов, результаты исследований наглядно демонстрируют клиническое улучшение показателей качества сна и уменьшение количества ночных пробуждений у пациентов с инсомнией при депрессии. Однако данные относительно латентности и общей длительности сна не достигают уровня статистической значимости. Также в руководстве отмечается, что положительное влияние тразодона прослеживается и у пациентов с первичной инсомнией.

В 1994 году в «The American Journal of Psychiatry» A. Nierenberg и соавторы представили результаты исследования с участием 17 пациентов с депрессией и инсомнией, возникшей вследствие приема флуоксетина и бупропиона. Исследуемым препаратом был тразодон, его эффективность сравнивалась с таковой плацебо. Оценка сна проводилась при помощи питтсбургского индекса качества сна (PSQI) и опросника для оценки симптомов депрессии Йель — Нью–Хевен (Yale–New Haven Depressive Symptom Inventory). Согласно результатам значимые различия между экспериментальной группой и контролем наблюдались в общем количестве баллов и баллах, набранных по субшкале ранних пробуждений опросника Йель — Нью–Хевен, а также в длительности сна согласно питтсбургскому индексу. Также наблюдалась тенденция к уменьшению количества ночных пробуждений согласно опроснику Йель — Нью-Хевен в группе, которая принимала тразодон. Общее улучшение сна наблюдалось у 67 % пациентов, принимавших тразодон, и только у 13 % из группы плацебо.

В целом тразодон обеспечивает улучшение качества сна, увеличение его длительности, уменьшение частоты ночных пробуждений, что подтверждается и инструментальными методами оценки сна, которые демонстрируют нормализацию медленноволновой и REM-фазы сна.

Таким образом, тразодон является одним из наиболее актуальных и современных подходов в лечении БДР. Многофункциональные свойства и механизм действия SARI тразодона дают возможность применять его для лечения ряда симптомов, связанных с депрессией. При соблюдении базовых принципов терапии депрессии с учетом индивидуальных особенностей происхождения и течения депрессивных расстройств у каждого пациента и выборе современных антидепрессантов мультимодального действия можно достичь баланса эффективности, безопасности и переносимости.