Журнал «Медицина неотложных состояний» 5 (60) 2014

Статья опубликована на с. 20-24

Несмотря на развитие оперативной техники, внедрение современных методов диагностики и лечения, появление новых антимикробных препаратов, лечение больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости остается одной из актуальных проблем современной хирургии в связи с сохраняющимся высоким уровнем летальности и большим числом послеоперационных осложнений [2, 4–6, 9, 32].

По данным различных авторов, летальность при перитоните сохраняется на уровне 14–63 % на протяжении нескольких десятилетий.

Неудовлетворительные результаты лечения больных связаны со многими причинами, обусловленными общим увеличением продолжительности жизни и возрастанием удельного веса больных пожилого и старческого возраста, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и др.

В значительной степени проблемы лечения больных с интраабдоминальной инфекцией обусловлены нарастающей во всем мире микробной резистентностью [3, 16, 23, 25, 27, 30].

Неадекватная антибактериальная терапия является одной из основных причин распространения полирезистентных штаммов не только в стационарах, но и во внебольничных условиях [16, 17, 23–25, 28]. В связи с этим в значительной степени утратила ведущее место в лечении интраабдоминальной инфекции одна из основных групп антибактериальных препаратов — цефалоспориновые антибиотики.

В связи с необходимостью максимально раннего назначения антибактериальных препаратов при распространенных формах перитонита терапия проводится эмпирически — с учетом предполагаемого возбудителя, с последующей ее коррекцией через 2–3 суток (при получении результатов бактериологического исследования содержимого брюшной полости).

Правильный выбор режима стартовой антибактериальной терапии у больных с распространенным перитонитом имеет особое значение, поскольку потеря времени сопряжена с риском для жизни больного в связи с развитием сепсиса с полиорганной недостаточностью и тяжелыми гнойно–септическими осложнениями.

Имеются многочисленные доказательные исследования, свидетельствующие о том, что неудовлетворительные результаты лечения больных связаны в большей степени с неадекватностью стартовой антибактериальной терапии [12, 18, 23, 25]. Согласно литературным данным, при неадекватной стартовой терапии у больных с интраабдоминальной инфекцией летальность повышается с 12 до 23 %, а длительность пребывания больного в стационаре увеличивается на 10 дней [12, 18].

Множественная резистентность к антибактериальным препаратам — одна из основных причин неэффективности проводимой антибактериальной терапии.

Растущая во всех странах мира устойчивость к антибактериальным препаратам различных классов является одной из основных причин неадекватности стартовой антибактериальной терапии.

Проблемы резистентности у больных с интраабдоминальной инфекцией связаны прежде всего с грамотрицательными бактериями, продуцирующими b-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) и хромосомные лактамазы AmpC b, а также с неферментирующими бактериями — Pseudomonas и Acinetobacter spp.

С 2002 г. проводится исследование SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) по мониторингу резистентности в мире в целом и по отдельным странам и регионам [14, 16, 20, 29].

Согласно данным SMART, на протяжении многих лет основными возбудителями интраабдоминальной инфекции являются грамотрицательные бактерии, ведущее место занимают кишечная палочка и анаэробы Bacteroides spp. [14, 16, 29, 30].

Грамположительные микроорганизмы (энтерококки, стафилококки, стрептококки) играют меньшую роль в развитии гнойно–воспалительного процесса в брюшной полости.

В некоторых случаях преобладают анаэробные микроорганизмы (бактероиды, фузобактерии, пептококки, клостридии) в ассоциациях с аэробными.

По объединенным данным 2007 г., при анализе 34 635 изолятов в странах Европы, Азии, Африки, Латинской Америки и Северной Америки E.coli составила 47,6 %, Klebsiella pneumoniaе — 12,9 %, Pseudomonas aeruginosa — 9,5 % [20].

Неудовлетворительные результаты лечения больных с интраабдоминальной инфекцией обусловлены полирезистентными штаммами микроорганизмов. Количество этих штаммов продолжает расти во всем мире.

Так, количество штаммов E.coli и K.pneumoniae, вырабатывающих b-лактамазы расширенного спектра действия, в среднем достигает 17 и 23 % соответственно, хотя распределение их по странам различно [13].

Исследование SMART, охватившее более 150 клиник в странах всего мира, позволяет оценить общие тенденции изменений в микробиологической структуре возбудителей интраабдоминальных инфекций. Кроме этого, исследование помогает, помимо глобальной резистентности, оценить и локальные тенденции с целью выработки обоснованной лечебной тактики и рекомендаций.

Факторы риска наличия резистентной флоры

Существуют различные клинические факторы риска, позволяющие предположить наличие резистентной микрофлоры у больного с интраабдоминальной инфекцией при поступлении в стационар до получения данных микробиологического исследования. Объективная оценка риска присутствия резистентной флоры позволяет выделить группы больных, нуждающихся в различных режимах антибактериальной терапии.

Одним из важных факторов является давность заболевания.

По данным SMART, процент БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий был выше среди больных с интраабдоминальной инфекцией, поступивших в стационар с давностью заболевания свыше 48 часов [14].

По данным нашей клиники, в 2003 г. каждый четвертый больной с интраабдоминальной инфекцией поступал в стационар с давностью заболевания более 3 суток.

В настоящее время количество больных, поступающих в стационар с давностью заболевания свыше 3 суток, существенно меньше. Однако на протяжении многих лет большинство больных с различными формами перитонита поступает в стационар с давностью заболевания свыше 24 часов, что является фактором риска наличия резистентной микробной флоры.

Уровень БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий существенно выше у больных пожилого и старческого возраста с интраабдоминальной инфекцией [14].

Особую проблему представляют штаммы Pseudomonas aeruginosa, чувствительность которых к антибиотикам, особенно к цефалоспоринам III поколения, на протяжении последних десятилетий неуклонно снижается во всем мире [11, 20, 23, 29].

При давности заболевания свыше 48 часов чувствительность штаммов Pseudomonas aeruginosa резко снижается к цефалоспоринам III поколения, существенно снижается к хинолонам II и III поколений и даже к карбапенемам [29].

В структуре больных с интраабдоминальной инфекцией доминирующим этиологическим фактором является собственная микробная флора с естественным невысоким уровнем антибиотикорезистентности [2, 4, 26]. Однако в последние годы увеличивается количество больных с мультирезистентными штаммами среди лиц, поступающих в хирургические отделения, ранее не принимавших антибактериальные препараты.

Для оценки риска наличия мультирезистентной флоры и выбора адекватного режима стартовой антибактериальной терапии можно использовать стратификацию риска по Carmelli [15].

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов

Бета–лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) в настоящее время являются наиболее распространенными препаратами для лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций благодаря их высокой клинической эффективности, безопасности, благоприятному фармакокинетическому профилю.

Однако развитие приобретенной резистентности к b-лактамным антибиотикам существенно ограничивает их клинический эффект и является основной причиной неэффективности проводимой терапии.

В связи с ростом резистентности к b-лактамным антибиотикам уже с 1970–х гг. все большее распространение стали приобретать фторхинолоны в связи с широким спектром активности в отношении грамотрицательной флоры и анаэробов и хорошей переносимостью [1, 3, 7, 8, 10, 22].

По нашим данным (2011 г.), при ретроспективном анализе всех схем антибактериальной терапии у больных с распространенными формами перитонита 27 % составили больные, получавшие в раннем послеоперационном периоде фторхинолоны в сочетании с нитроимидазолами.

По данным нашей клиники, количество резистентных штаммов грамотрицательных бактерий резко увеличилось за последние годы. Кроме того, выявляется высокая резистентность даже у больных, ранее не принимавших антибактериальные препараты.

Если в первой группе больных, стратифицированных по Carmelli, сохраняется высокая активность фторхинолонов и цефалоспоринов III и IV поколений в отношении грамотрицательной флоры, то во второй группе больных с высоким риском наличия БЛРС-продуцирующих штаммов чувствительность выше 80 % сохраняется только к фторхинолонам III и IV поколений.

Левофлоксацин в лечении распространенного перитонита

Основной недостаток ранних фторхинолонов — низкая активность в отношении грамположительной флоры — был устранен при создании новых препаратов III и IV поколений с более широким спектром действия, в том числе и на грамположительную флору.

Новые фторхинолоны III и IV поколений имеют существенные преимущества перед ранними хинолонами в связи с высокой биодоступностью, возможностью использования их в режиме однократного внутривенного введения в течение суток и возможностью проведения ступенчатой терапии [1, 3, 7, 8, 22].

На основе рацемической смеси офлоксацина был получен левовращающий изомер и создан новый препарат III поколения левофлоксацин с выраженной активностью в отношении грамотрицательной и грамположительной флоры, который был зарегистрирован в США в конце 1996 г. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в клеточной стенке, мембранах и цитоплазме [7, 10, 22].

Проявляет активность in vitro и in vivo, в том числе в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов, аэробных грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных и других атипичных микроорганизмов: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Левофлоксацин определяется в крови более 24 часов, что позволяет использовать его однократно в течение суток. Концентрации препарата в крови на протяжении суток превышают МПК90 для многих микробов, включая основные микроорганизмы, вызывающие интраабдоминальные инфекции, уроинфекции, инфекции дыхательных путей и осложненные инфекции кожи и мягких тканей [3, 7, 10, 22].

Не требуется коррекции дозы у больных пожилого и старческого возраста, за исключением больных с низким клиренсом креатинина.

Не требуется коррекции дозы у больных с нарушением функции печени, поскольку левофлоксацин метаболизируется в печени в незначительной мере.

В связи с недостаточной активностью в отношении анаэробов необходимо добавление нитроимидазола для лечения больных с интраабдоминальной инфекцией.

Нарастающая резистентность к цефалоспоринам III и IV поколений позволяет более широко использовать хинолоны в лечении большого круга воспалительных заболеваний, в том числе и абдоминальной инфекции.

Получены данные о высокой клинической эффективности левофлоксацина при лечении и внебольничного, и нозокомиального перитонита [3, 7]. Однако показания к эмпирической стартовой терапии в значительной степени зависят от данных локального микробиологического мониторинга.

В последние годы широко применяется тактика использования непсевдомонадных схем в качестве терапии первой линии.

Выбор режима стартовой эмпирической терапии при интраабдоминальной инфекции зависит также в значительной степени от того, предполагаем ли мы наличие БЛРС-продуцирующих энтеробактерий и/или неферментирующих бактерий — Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Если отсутствуют клинические факторы риска наличия резистентной микробной флоры, возможно назначение различных комбинаций препаратов широкого спектра действия — цефалоспорины III поколения с метронидазолом, фторхинолоны II–III поколения с метронидазолом или монотерапия — ингибиторозащищенные пенициллины, фторхинолон с антианаэробной активностью (моксифлоксацин) и карбапенемы I поколения без антисинегнойной активности в режиме монотерапии.

При наличии факторов риска наличия неферментирующих бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.) препаратами выбора для стартовой эмпирической терапии являются карбапенемы II поколения (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем), защищенные b-лактамы и фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в сочетании с нитроимидазолом с учетом данных микробиологического мониторинга в стационаре.

Заключение

Растущая во всех странах мира устойчивость к антибактериальным препаратам различных классов является одной из основных причин неадекватности стартовой антибактериальной терапии. Особую проблему представляют БЛРС-продуцирующие энтеробактерии и штаммы Pseudomonas aeruginosa, чувствительность которых на протяжении последних десятилетий неуклонно снижается во всем мире, особенно к цефалоспоринам III поколения.

Нарастающая резистентность к b-лактамным антибиотикам и ранним хинолонам, а также недостаточная активность в отношении грам-положительной флоры стимулировали поиск новых препаратов с более широким спектром действия, в том числе и на грамположительную флору.

Широкий спектр противомикробной активности, благоприятная фармакокинетика, удобный режим дозирования позволяют рекомендовать фторхинолоны III поколения, в частности левофлоксацин, в сочетании с нитроимидазолом (орнидазол, метронидазол) для стартовой терапии больных с негоспитальным перитонитом, а также при нозокомиальной инфекции в зависимости от данных локального мониторинга.