Журнал «Медицина неотложных состояний» 5 (60) 2014

Статья опубликована на с. 40-45

Одной из сложнейших и, к сожалению, нередко встречающихся ситуаций, с которой сталкивается практикующий врач, является собирательное понятие «лихорадка неясного генеза» (ЛНГ). Им обозначают ситуации, при которых лихорадка является основным или единственным признаком различных заболеваний, диагноз которых остается неясным после проведения обычного, а в ряде случаев и дополнительного обследования. То есть в основе ЛНГ лежат обычные заболевания с необычным течением [3]. Диапазон поиска генеза заболевания при этом настолько обширен, что зачастую ставит врача в затруднительное положение и вынуждает к проведению многочисленных обследований, требующих как временных, так и материальных затрат. Тщательно собранный анамнез и установление причинно-следственной связи, а также правильная интерпретация клинико-лабораторных синдромов позволяют постепенно ограничивать круг дифференцируемых заболеваний.

На первом этапе обследования необходимо убедиться в истинности лихорадки, определить ее характер и исключить связь с лекарственной аллергией у больных, уже получающих лекарственные средства, особенно антибиотики, побочные реакции на которые от 3 до 5 % случаев проявляются в виде лихорадки [15]. Длительная субфебрильная температура неинфекционной природы может быть обусловлена соматической патологией, иногда — физиологическими причинами (у женщин во второй половине менструального цикла или в период климакса и др.) либо наличием психовегетативных расстройств. Длительная субфебрильная температура у таких больных рассматривается как проявление синдрома вегетативной дистонии (вегетоневроз, термоневроз). Периоды субфебрильной температуры у таких больных могут держаться на протяжении нескольких лет [7]. В практической же деятельности врача-интерниста субфебрильная температура неврогенной природы чаще всего встречается при нейроциркуляторной дистонии, основными клиническими проявлениями которой являются лабильность артериального давления и пульса, эмоциональная неустойчивость и потливость, холодные кисти и стопы.

В клинике внутренних болезней на долю ЛНГ приходится примерно 14 % случаев [2]. Зачастую для заболеваний, протекающих с ЛНГ, характерна нечеткость, смазанность многих клинических симптомов. Ситуация для врача облегчается, если имеются специфические симптомы, обусловленные природой самого заболевания, и хуже, когда повышение температуры является единственным симптомом. В таких случаях для распознавания причины субфебрилитета необходимо иногда полное и всестороннее обследование больного. Во всех случаях должен быть тщательно собран анамнез. Характер температуры иногда позволяет направить исследования в нужное русло. Наличие познабливаний или ознобов, сопровождающихся резкими кратковременными подъемами температуры, больше характерно для таких заболеваний, как сепсис, бактериальный эндокардит, пиелонефрит, абсцесс любой локализации, эмпиема плевры, нагноившиеся бронхоэктазы, холангиты, тромбофлебиты, пилефлебиты. И довольно легко переносят температуру больные туберкулезом и системными заболеваниями. Помимо сведений, касающихся самой температуры, то есть длительность, время ее возникновения, характер, проводится тщательный опрос по органам и системам, для того чтобы от внимания врача не ускользнули неярко выраженные проявления заболевания или симптомы, о которых больной умолчал, не придавая им значения. Далее проводят углубленный опрос для установления наличия инфекционных очагов в семье (туберкулез, хронический вирусный гепатит). При объективном осмотре определяют состояние полости рта (хронический тонзиллит, множественный кариес). Субфебрилитет может быть при гайморите, при этом отмечаются головная боль, периодически обильные выделения из носа, вовлечение в процесс ветвей тройничного нерва. Источником субфебрилитета также могут быть этмоидит и гранулематозные зубы. Гранулемы и апикальные абсцессы могут поражать и внешне здоровые, запломбированные зубы. При осмотре также определяют наличие сыпи, блеска глаз, пальпируют лимфатические узлы, определяют их размеры, наличие болезненности, подвижность, консистенцию, спаянность с кожей. Болезненные лимфоузлы присущи воспалительным процессам, а безболезненные характерны для системных заболеваний или опухолевого роста. Увеличение их в области шеи и над ключицей иногда может быть одним из ранних признаков лимфогранулематоза или лимфолейкоза, но при этом, как правило, определяется целый конгломерат лимфатических узлов, единичные же, каменистой плотности, являются метастазами рака легкого или рака желудка (метастазы Вирхова). Важную информацию дают аускультация сердца и легких, пальпация органов брюшной полости. Хронические гепатиты могут быть причиной ЛНГ, но печень при этом бывает уплотнена и умеренно увеличена; при значительно же увеличенной, каменистой плотности печени следует искать раковую болезнь. Определенное диагностическое значение имеет увеличенная селезенка (заболевания крови, септический процесс). Нефроптоз может указывать на латентно текущий пиелонефрит. Наличие признаков малокровия при внешнем осмотре у больных с ЛНГ дает основание для исключения сепсиса, нагноительных процессов, некоторых опухолей; желтушность — гемолитической анемии, холангита, опухолей, пигментация — недостаточности надпочечников у больных туберкулезом или СПИДом; наличие узловатой эритемы — туберкулеза, саркоидоза, хронической стрептококковой инфекции или медикаментозной сенсибилизации; суставно-кожно-мышечного синдрома — ревматоидного артрита, системной красной волчанки (СКВ), дерматомиозита, бруцеллеза, трихинеллеза и др. Данные пальпации щитовидной железы и тщательный внешний осмотр позволяют заподозрить у больного заболевания, протекающие с ЛНГ, — диффузный токсический зоб и подострый тиреоидит.

Дальнейший диагностический поиск могут облегчить результаты лабораторных исследований.

Анемия в сочетании с лихорадкой может встречаться при злокачественных опухолях (заболевания крови, рак желудка, гипернефрома, рак кишечника), инфекциях (сепсис, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания легких и брюшной полости), при системных заболеваниях, апластической и гемолитической анемиях [9].

Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и наличие симптомов интоксикации должны направить поиск в сторону воспалительного процесса. При отсутствии симптомов интоксикации и неуклонного роста числа лейкоцитов с «омоложением» формулы до миелоцитов и промиелоцитов — в сторону поиска заболеваний крови.

Присутствие в крови клеток костного мозга (миелоцитов, промиелоцитов, эритрокариоцитов) может быть при остром гемолитическом кризе (но при этом наблюдается снижение гемоглобина) или же при метастазах рака в кости (при сопутствующем многократном повышении щелочной фосфатазы).

Агранулоцитоз может ассоциироваться с инфекцией или быть проявлением острого лейкоза.

Эозинофилия требует исключения паразитоза (токсокароз, аскаридоз, шистоматоз и т.д.), медикаментозной сенсибилизации и онкологических заболеваний (в том числе и заболеваний крови — лимфосаркомы, лейкоза).

Лимфоцитоз на фоне ЛНГ может быть результатом хронической вирусной инфекции (Эпштейна — Барр или цитомегаловируса) или проявлением хронического лимфолейкоза (при истинном лимфоцитозе).

Выраженная лимфопения, сопровождающая ЛНГ, должна направить врача на поиски СПИДа. Например, пневмоцистная пневмония — самое частое осложнение СПИДа — даже при достаточно массивном поражении легких может проявляться субфебрильной температурой, редким кашлем по утрам, общей слабостью и умеренной одышкой.

Моноцитоз больше характерен для туберкулеза, саркоидоза Бека, макроглобулинемии Вальденстрема, инфекционного мононуклеоза.

При наличии ЛНГ и изменений в моче следует дифференцировать прежде всего между рядом заболеваний почек. Острый гломерулонефрит развивается после перенесенной стрептококковой инфекции (ангина, обострение хронического тонзиллита, кожные заболевания), но может также развиваться и после пневмоний, вирусных инфекций и т.д. спустя 10–12 дней (время образования антител). Однако в классическом варианте острый гломерулонефрит у взрослых встречается редко, чаще всего наблюдаются стертые формы, ограничивающиеся мочевым синдромом, нередко скудным. Микрогематурия в сочетании с ЛНГ может быть проявлением сепсиса и инфекционного эндокардита (диффузный гломерулонефрит).

При возникновении ЛНГ на фоне лечения антибиотиками (особенно метициллином, цефалоспоринами), наличии эозинофилии в крови, кожных высыпаний и других признаков лекарственной аллергии и резком снижении относительной плотности мочи следует думать об остром интерстициальном лекарственном нефрите.

При гематурическом нефрите с быстрым ухудшением функциональной способности почек следует думать о возможности гранулематоза Вегенера, узелкового полиартериита, синдрома Гудпасчера. Наличие ЛНГ и изменений мочевого осадка является также поводом для исключения пиелонефрита, острого или хронического (при наличии клеток Штернгеймера — Мальбина), малосимптомные формы которого трудно диагностируются. Определенное диагностическое значение имеют указания на наличие в анамнезе мочекаменной болезни и аденомы предстательной железы, которые создают условия для развития хронического пиелонефрита.

При выраженной лейкоцитурии, сопровождающейся кислой реакцией мочи, следует исключить туберкулез почек. Неоднократные посевы мочи на бациллу Коха и туберкулиновые пробы помогают в постановке диагноза.

При наличии в моче неизмененных эритроцитов следует исключить заболевания, протекающие с гематурией, — прежде всего гипернефрому. При отсутствии признаков гипернефромы, но упорной гематурии необходимо исключить новообразование мочевого пузыря, которое может быть подтверждено контрастной хромоцистоскопией.

Таким образом, выработанная на первом этапе обследования диагностическая версия требует дальнейшего подтверждения с привлечением специальных методов исследования.

Базируясь на собственном многолетнем опыте и литературных данных, приводим ниже основные клинические и лабораторные синдромы, позволяющие в большинстве случаев распознать природу ЛНГ при стертой или нетипичной клинической симптоматике.

Из заболеваний щитовидной железы с ЛНГ чаще всего протекает подострый тиреоидит — заболевание вирусной природы. Характеризуется увеличением и болезненностью щитовидной железы и регионарных лимфоузлов. Диагноз подтверждают следующие данные: лейкоцитоз, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), повышение неспецифических маркеров острой воспалительной реакции, при развитии аутоиммунного тиреоидита — повышение титров антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции тироцитов [5, 15].

ЛНГ может быть единственным проявлением начального гипертиреоза. Сочетание ее с тахикардией, систолической артериальной гипертензией (АГ), обильной потливостью, тремором кистей (теплых и влажных) обязывает исключить тиреотоксикоз. Диагноз подтверждается исследованием функции щитовидной железы (тиреотропного гормона, свободных трийодтиронина и тироксина), определением титров антитиреоидных антител — АТ-ТГ и АТ-ТПО [8, 15].

ЛНГ может отмечаться при активном ревматическом процессе. Сочетание повышенной температуры с нормальной СОЭ практически исключает диагноз активного ревматизма. Важнейшими признаками активности процесса ревматизма являются аускультативная динамика и электрокардиографические (ЭКГ) изменения: нарушение атриовентрикулярной проводимости, миграция водителя ритма по предсердиям, экстрасистолия. Подтверждением диагноза являются положительные острофазовые показатели, свидетельствующие о деградации соединительной ткани, и положительный анализ на наличие антител к стрептолизину.

Миокардит может также сопровождаться ЛНГ. Обычно существует связь возникновения миокардита с инфекцией. Особенностью миокардита является частая диссоциация между отчетливыми сердечными изменениями и невысокими (часто нормальными) лабораторными признаками (СОЭ, глобулины, фибриноген и др.), характерно повышение уровней лактатдегидрогеназы и ее фракций, креатинфосфокиназы (МВ-фракция) и тропонина I [6]. ЭКГ-изменения: снижение вольтажа зубцов, удлинение электрической систолы, нарушение атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости, смещение интервала ST и изменения зубца Т.

ЛНГ может быть основным проявлением инфекционного эндокардита. Отдифференцировать инфекционный характер температуры от неинфекционного позволяет определение прокальцитонина крови. Концентрация 1,8 нг/мл является пороговой для разделения лихорадки бактериальной и небактериальной природы [8, 14]. Решающая роль в диагностике принадлежит так называемым большим критериям — положительной гемокультуре из не менее 2 раздельных проб крови и эхокардиографическим (ЭхоКГ) признакам эндокардита (вегетации на клапанах сердца или подклапанных структурах); вспомогательная роль — малым: наличию предшествующих пороков сердца, внутривенной наркомании, артериальным эмболиям, диффузному гломерулонефриту, спленомегалии [10].

Иногда ЛНГ может быть единственным проявлением миксомы сердца — опухоли, локализующейся в большинстве случаев в левом предсердии. Направление поиска облегчается, если присоединяются симптомы поражения клапанов или сердечной недостаточности. Опухоль может малигнизироваться и инфицироваться с развитием инфекционного эндокардита [1]. Ввиду рыхлого строения опухоли могут отмечаться осложнения в виде эмболий сосудов мозга, конечностей, почек, селезенки, сердца. Диагноз подтверждается ЭхоКГ и магнитно-резонансной томографией (МРТ).

Системные заболевания, главным образом такие, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит (РА), болезнь Стилла у взрослых, различные формы системных васкулитов (узелковый артериит, гигантоклеточный артериит и др.), являются довольно         частой причиной ЛНГ. Зачастую лихорадка при вышеуказанных заболеваниях опережает появление суставного синдрома или других привычных диагностических признаков.

При СКВ диагностику облегчают такие симптомы, как фотосенсибилизация, похудение, выпадение волос, кожный и суставной синдромы, язвенный процесс в полости рта и носоглотке, полиорганность поражения, выявляемая при обследовании (миокардит, эндокардит, формирование порока, полисерозиты, пневмонит, гепатит, нефрит, аутоиммунный тиреоидит и т.д.). Диагноз подтверждается обнаружением антител к нативной (двуспиральной) ДНК и антинуклеарных антител, более специфичным является определение антител к гистоновым белкам (в 52 % случаев) [5, 8].

Диагностика РА осложняется тем, что на ранних стадиях клинические признаки неспецифичны: ЛНГ, слабость, усталость, апатия, депрессия, ночное потоотделение, повышенная чувствительность к изменениям погоды, утренняя скованность и боль в суставах, напряженность в мышцах. Диагностику облегчает определение ревматоидного фактора и высокоспецифичных для РА антител к циклическому цитруллиновому пептиду, антител к цитруллинированному виментину (специфичность 98 %) и антител к кератину [5, 8].

ЛНГ может быть проявлением анартритической стадии болезни Бехтерева. Диагностику облегчает определение антигена HLA-В27, который выявляют у 90 % больных анкилозирующим спондилитом.

Ревматическая полимиалгия (гигантоклеточный артериит) часто протекает с ЛНГ, развивается преимущественно у женщин не моложе 50 лет и характеризуется наличием болей в мышцах шеи, плечевого или тазового пояса. Характерно повышение СОЭ до 60 мм/час, повышение альфа-2- и гамма-глобулинов, сиаловых кислот, фибрина, серомукоида. LE-клетки не определяются. Ремиссия наступает при назначении небольших доз (10–15 мг) преднизолона.

Болезнь Стилла у взрослых — заболевание, при котором наряду с ЛНГ обязательными симптомами являются артриты (или артралгии в дебюте), макулопапулезная сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз. Часто встречаются фарингиты, лимфоаденопатии, увеличение селезенки, серозиты, миалгии. Специфических лабораторных признаков нет, ревматоидный и антинуклеарный факторы отсутствуют, повышен С-реактивный белок. Диагноз ставится скорее путем исключения инфекций и других системных заболеваний.

Системные васкулиты представляют большие сложности для диагностики. Системные проявления узелкового полиартериита включают: ЛНГ, потерю массы тела и АГ, развивающуюся у 20–30 % больных. В постановке диагноза также имеют значение кожные геморрагические сыпи, гломерулонефрит, тромбоэмболический синдром, увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, высокая эффективность глюкокортикоидной терапии. Специфические серологические маркеры — антинейтрофильные цитоплазматические антитела выявляются лишь у части больных [4]. Диагноз подтверждается допплеровским ультразвуковым исследованием сосудов (ветвей абдоминальной аорты, почечных, печеночных и мезентериальных артерий) КТ и МРТ.

ЛНГ может быть при вирусных гепатитах В и С (на определенных этапах заболевания возможна изолированная лихорадка), вирусных энцефалитах, инфекциях, вызванных цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна — Барр. Инфекционный мононуклеоз может протекать атипично и принимать затяжное течение при отсутствии измененных лимфоцитов и лимфоаденопатии — так называемый хронический мононуклеозный синдром [2]. Высокой чувствительностью и специфичностью в отношении выявления вируса обладает полимеразная цепная реакция.

При аутоиммунных гепатитах, протекающих с ЛНГ, наибольшую диагностическую достоверность имеют аутоантитела к SLA/LP (к растворимому антигену печени) [8] и антитела к гладкой мускулатуре сосудов в титре (1 : 600).

Гранулематоз печени — заболевание неизвестной этиологии, является частой причиной ЛНГ. Гепатомегалия, иногда сочетающаяся с желтухой и спленомегалией, является показанием для биопсии печени, при которой выявляют характерные признаки болезни — неказеозные гранулемы [11].

ЛНГ и выраженная общая слабость также могут быть при остром или подостром начале гранулематозного заболевания — саркоидозе. Поиск облегчается при наличии увеличенных внутригрудных лимфатических узлов, узловатой эритемы, острого артрита голеностопных суставов. Постановку диагноза облегчают КТ органов грудной клетки, отрицательная туберкулиновая проба, повышение кальция суточной мочи (у 30 % больных), кальция крови (у 10 % больных) и повышение ангиотензинпревращающего фермента [12].

ЛНГ может быть дебютом гемобластозов, чаще — миеломной болезни. Характерны протеинурия, гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинеимя, высокая вязкость крови и значительное повышение щелочной фосфатазы (в десятки и сотни раз). Диагноз подтверждают стернальной пункцией и трепанобиопсией, при которых обнаруживают плазмоцитарную реакцию костного мозга, из иммунологических методов диагностики — определение бета-2-микроглобулина.

Из этой группы опухолей также часто встречается лимфосаркома. Нередко именно лихорадка является единственным симптомом злокачественной лимфомы с локализацией в забрюшинных лимфатических узлах. Дифференциальную диагностику следует проводить прежде всего с лимфогранулематозом (в биоптате лимфатического узла обнаруживают клетки Березовского — Штернберга). Из иммунологических методов диагностики — определение бета-2-микроглобулина.

Сочетание анемии с ретикулоцитозом характерно для гемолитических анемий, которые могут также быть причиной ЛНГ. При легком течении гемолитической анемии кризы могут быть нерезко выраженными и также сопровождаться субфебрилитетом. У больных гемолитической анемией причиной субфебрилитета часто служит холецистит вследствие образования в пузыре билирубиновых камней. Диагностика — определение неконъюгированного билирубина в сыворотке крови и моче; осмотической стойкости эритроцитов, проведение прямой пробы Кумбса.

ЛНГ характерна также для неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона. В ряде случаев внекишечные проявления — различные поражения суставов, глаз, кожи, полости рта, печени могут предшествовать появлению кишечных симптомов. При подозрении на болезнь Крона и НЯК в качестве высокочувствительного и специфического показателя — определение уровня кальпротектина в кале [15]. Из иммунологических методов — специфичные (95–100 %) для болезни Крона ASCA-антитела и антитела к ретикулину; и ANCA-антитела (50–90 %) и повышение цитокина — интерлейкина-6 при НЯК [8].

ЛНГ может быть одним из симптомов редкого заболевания — болезни Уиппла, встречающегося в основном у мужчин в возрасте 40–50 лет. Болезнь протекает хронически, годами, со сменой типичных стадий: полиартрита, напоминающего ревматоидный, тяжелого синдрома мальабсорбции (диарея, нарушение всасывания, потеря массы тела), неврологических симптомов, кардиальных (инфекционный эндокардит, панкардит) и системных (полисерозит). При КТ–исследовании двенадцатиперстная кишка представляется расширенной, с резко утолщенными стенками, с увеличением лимфатических узлов в корне брыжейки, микроскопически в слизистой обнаруживаются бациллоподобные тельца.

ЛНГ может быть одним из важнейших проявлений периодической болезни — рецидивирующего поверхностного асептического воспаления серозных оболочек (брюшины и плевры) с преобладанием экссудативной реакции, сопровождаясь транзиторным увеличением СОЭ и повышением активности щелочной фосфатазы. Длительность безлихорадочного периода составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. В подавляющем большинстве случаев начинается в возрасте до 30 лет, чаще у мужчин — представителей народностей, предки которых жили в бассейне Средиземного моря.

ЛНГ сопровождает также редкие наследственные заболевания — периодические (циклические) нейтропении. При этом редком заболевании периодически наступает значительное снижение лейкоцитов вследствие исчезновения из периферической крови нейтрофилов. Агранулоцитарный период длится 7–10 дней и сопровождается высокой температурой, язвенным стоматитом, гингивитом и ангиной; кроме того, отмечаются боли в суставах, в животе, конъюнктивит, лимфаденит, спленомегалия и нередко — пиодермия. В костном мозге в период нейтропении нарушается созревание нейтрофилов на стадии промиелоцита и увеличивается число моноцитов [3]. 

Нагноительные заболевания брюшной полости также могут быть причиной ЛНГ. Наиболее частыми причинами лихорадочного синдрома являются абсцессы брюшной полости и таза (поддиафрагмальный, подпеченочный, внутрипеченочный, межкишечный, внутрикишечный, тубоовариальный, паранефральный абсцесс предстательной железы), холангиты, апостематозные нефриты [3]. Необходимо учитывать перенесенные операции, ушибы и травмы живота как факторы риска возникновения внутрибрюшных абсцессов и гематом. Подтвердить инфекционно-воспалительный характер температуры можно прежде всего определением прокальцитонина крови.

К наиболее частым формам туберкулеза, проявляющимся ЛНГ, относятся милиарный туберкулез легких и диссеминированные формы с наличием различных внелегочных поражений. Это специфические поражения лимфатических узлов (периферических, мезентериальных), серозных оболочек (перитонит, плеврит, перикардит), а также ТБК печени, селезенки, урогенитального тракта, позвоночника. Выявляемые при КТ обызвествленные мезентериальные лимфоузлы, кальцинаты, даже милиарные, в проекции печени или селезенки могут свидетельствовать о связи субфебрилитета с туберкулезом.

ЛНГ может быть проявлением малосимптомных форм бруцеллеза, диагноз подтверждается исследованием крови на реакцию Райта — Хаддисона [7].

ЛНГ как паранеопластическая реакция является единственным клиническим проявлением скрыто протекающих злокачественных новообразований, особенно у лиц пожилого возраста, зачастую сопровождаясь лишь высокой СОЭ. Диагностика значительно облегчается при исследовании крови на наличие специфических опухолевых маркеров.

Опухолевые процессы, связанные с поражением гипоталамуса, могут давать многолетние субфебрилитеты и проявляться, помимо центральной лихорадки, несахарным диабетом и психоэмоциональными расстройствами [2].

Не следует забывать также о сифилисе и других венерических заболеваниях, встречаемость которых увеличилась за последние годы в десятки раз.