Журнал «» 4 (36) 2014

Статья опубликована на с. 23-27

Данные современных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что более 1/3 взрослого населения страдает артериальной гипертензией, и эта цифра увеличивается с возрастом. Кроме того, в последние годы растет тенденция к увеличению числа лиц молодого возраста, страдающих данным заболеванием. Поскольку повышенное артериальное давление является фактором риска развития сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и ряда других осложнений, важное значение приобретает своевременное снижение цифр давления до целевого уровня. При этом исследователи отмечают, что у большинства пациентов, особенно из группы высокого риска, лечение должно быть направлено на ингибирование работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1].

В 2011 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новый представитель класса сартанов — азилсартана медоксомил для лечения артериальной гипертензии у взрослых [2]. Новый препарат сразу же привлек к себе внимание благодаря ряду уникальных свойств, отличающих его от других аналогов. В Украине азилсартана медоксомил зарегистрирован как Эдарби 40 мг и 80 мг, № 28. Поскольку данный препарат стал доступен также врачам и пациентам Украины, мы посвятили настоящий обзор фармакологическим свойствам азилсартана медоксомила и важным аспектам его клинического применения.

Фармакологические свойства

Азилсартана медоксомил [2–5] является пролекарством, которое после перорального приема гидролизуется в желудочно-кишечном тракте до активной формы — азилсартана. Важной особенностью азилсартана является его способность очень прочно связываться с АТ1-рецепторами и медленно диссоциировать от них по сравнению с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов (сартанами). Это практически полностью лишает ангиотензин II возможности связываться с АТ1-рецепторами, что ведет к выраженному ингибированию работы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Как следствие, развивается гипотензивный эффект, который у азилсартана больший по сравнению с остальными сартанами.

Ожидаемая биодоступность азилсартана составляет 60 % и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–3 ч, плато концентрации — через 5 дней. Период полувыведения составляет 11 ч, что дает возможность принимать препарат 1 раз в день. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы, преимущественно с сывороточным альбумином. Азилсартан метаболизируется с помощью цитохрома CYP2C9 с образованием двух неактивных метаболитов (M-I и M-II). Препарат выводится с калом (55 %) и мочой (42 %; из них около 15 % — неизмененный азилсартан). Азилсартан проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Как и другие сартаны, азилсартан может повышать уровень калия в крови. Поэтому его с осторожностью назначают совместно с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия. Кроме того, как и другие сартаны, азилсартан повышает концентрацию лития в плазме крови, поэтому его одновременное назначение с препаратами лития не рекомендуется. Одновременное назначение нестероидных противовоспалительных средств (селективных и неселективных) с сартанами, включая азилсартан, может ухудшать гипотензивный эффект последних, ухудшать функцию почек и повышать уровень калия в крови. Поэтому данную комбинацию препаратов необходимо использовать с осторожностью.

При клиническом применении в качестве стартовой рекомендуют дозу 40 мг азилсартана медоксомила 1 раз в день. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 80 мг/день. У больных с легкими/умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пожилых пациентов (≥ 75 лет), у больных с легкими/умеренными нарушениями функции печени или сниженным объемом циркулирующей крови стартовая доза должна составлять 20 мг/день. При тяжелой печеночной недостаточности препарат применять не рекомендуют, при тяжелой почечной недостаточности — используют с осторожностью. Препарат не выводится при гемодиализе. Беременным препарат не назначают в связи с его проникновением через плацентарный барьер.

Для усиления антигипертензивного действия азилсартана медоксомил может комбинироваться с другими антигипертензивными средствами, например хлорталидоном, гидрохлортиазидом, амлодипином и т.д.

Помимо антигипертензивного действия Эдарби (азилсартана медоксомил) проявляет также ряд дополнительных плейотропных эффектов. К ним относят антитромботическое, антипролиферативное и антифибротическое действие. Он повышает чувствительность рецепторов к инсулину, оказывает положительное влияние на метаболизм глюкозы, улучшает функцию эндотелия, обладает антипротеинурическим действием.

Результаты клинических исследований

К настоящему времени выполнено 5 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, в которых эффективность монотерапии азилсартана медоксомилом сравнивалась с таковой при монотерапии другими сартанами и рамиприлом.

В исследование G. Bönner и соавт. [6] было включено 884 пациента, которым в течение первых 2 недель лечения назначали 20 мг азилсартана медоксомила и 2,5 мг рамиприла 1 раз в день. Затем дозу форсированно повышали до 40 или 80 мг азилсартана медоксомила и 10 мг рамиприла 1 раз в день, после чего терапию продолжали еще в течение 22 недель. В результате исследования было выяснено, что по окончании лечения (24-я неделя) офисное систолическое артериальное давление (САД) снизилось на 20,60 ± 0,95 и 21,10 ± 0,95 мм рт.ст. в группах 40 и 80 мг азилсартана медоксомила и на 12,20 ± 0,95 мм рт.ст. — в группе 10 мг рамиприла (p < 0,001 при сравнении с обеими дозировками азилсартана медоксомила). Достоверные изменения (p < 0,001) наблюдались и в отношении офисного диастолического артериального давления (ДАД): снижение составило соответственно 10,2; 10,5 и 4,9 мм рт.ст. (рис. 1).

Побочные эффекты, приводившие к прекращению лечения, наблюдались менее часто в группах азилсартана медоксомила (2,4 % для 40 мг и 3,1 % для 80 мг) по сравнению с группой, получавшей рамиприл (4,8 %). Авторы пришли к выводу, что при лечении артериальной гипертензии 1–2-й стадии азилсартана медоксомил был более эффективен и лучше переносился.

В исследование H. Rakugi и соавт. [8] было включено 622 пациента, которым в течение 16 недель назначали азилсартана медоксомил (20–40 мг 1 раз в день, применялся режим форcированного титрования) или кандесартан (8–12 мг 1 раз в день, применялся режим форcированного титрования). По окончании исследования было выяснено, что в результате лечения (16-я неделя) офисное систолическое давление снизилось на 21,8 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила и на 17,5 мм рт.ст. в группе кандесартана (разница –4,4 мм рт.ст., 95% доверительный интервал (ДИ) от –6,53 до –2,20 мм рт.ст., p < 0,0001). Офисное диастолическое давление снизилось соответственно на 12,4 и 9,8 мм рт.ст. (разница –2,6 мм рт.ст., 95% ДИ от –4,08 до –1,22 мм рт.ст., р = 0,0003). Снижение амбулаторного давления (среднее за 24 ч, за дневной период, ночной период и рано утром) к 14-й неделе лечения также было достоверно большим в группе азилсартана медоксомила по сравнению с кандесартаном (табл. 1). Исследуемые препараты обладали одинаково хорошей переносимостью, большинство побочных эффектов в обеих группах пациентов носило легкий/умеренный характер [1]. Авторы сделали вывод о том, что назначение азилсартана медоксомила 1 раз в день обеспечивает более выраженный 24-ч антигипертензивный эффект по сравнению с кандесартаном, но с одинаковой степенью безопасности [8].

В исследование D. Sica и соавт. [9] было включено 984 пациента, которым на протяжении 24 недель лечения назначали азилсартана медоксомил (40 или 80 мг 1 раз в день) или валсартан (320 мг 1 раз в день). По окончании исследования были выявлены следующие результаты лечения (24-я неделя). Офисное систолическое давление снизилось на 14,9 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила 40 мг, на 16,9 мм рт.ст. — азилсартана медоксомила 80 мг и на 11,6 мм рт.ст. — в группе валсартана (р = 0,015 и p < 0,001 соответственно для обеих дозировок азилсартана медоксомила по сравнению с валсартаном). Среднее 24–ч амбулаторное систолическое давление снизилось на 14,9; 15,3 и 11,3 мм рт.ст. для обеих групп азилсартана медоксомила и валсартана соответственно (во всех случаях p < 0,001 по сравнению с валсартаном) (табл. 2). Аналогично снижение офисного и среднего 24-ч амбулаторного диастолического давления было достоверно большим в обеих группах азилсартана медоксомила по сравнению с валсартаном (p ≤ 0,001 для всех сравнений). Частота побочных эффектов, возникающих во время лечения, была одинаковой во всех трех группах пациентов. Большая часть из них носила легкую/умеренную степень тяжести. Авторы заключили, что азилсартана медоксомил в диапазоне эффективных доз обладает более высокой активностью по сравнению с валсартаном, при этом его максимально рекомендуемая доза не приводила к значимому росту числа побочных эффектов.

В исследование G.L. Bakris и соавт. [10] было включено 1275 пациентов, которым в течение 6 недель назначали азилсартана медоксомил (20, 40 или 80 мг 1 раз в день) или олмесартан (40 мг 1 раз в день). По окончании исследования (6-я неделя) было выяснено, что эффективность азилсартана медоксомила 80 мг превысила таковую олмесартана 40 мг в отношении снижения среднего 24-ч амбулаторного систолического давления (разница 2,1 мм рт.ст., 95% ДИ от –4,0 до –0,1, р = 0,038). Однако эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг/день и олмесартана в дозе 40 мг/день в отношении снижения среднего 24–ч амбулаторного систолического давления была одинаковой. Профиль побочных эффектов у обоих препаратов во всех дозировках не отличался от плацебо. Авторы сделали вывод о том, что азилсартана медоксомил хорошо переносился и что в своей максимальной дозе он был более эффективен, чем максимальная доза олмесартана.

Наконец, в исследовании W.B. White [11] приняли участие пациенты (n = 1291), которым в течение 6 недель назначали азилсартана медоксомил (40 и 80 мг 1 раз в день), олмесартан (40 мг 1 раз в день) и валсартан (320 мг 1 раз в день). В результате было выяснено, что плацебо-скорректированное среднее 24-ч амбулаторное систолическое давление снижалось на 14,3 мм рт.ст. в группе азилсартана медоксомила 80 мг, на 11,7 мм рт.ст. — олмесартана 40 мг и на 10 мм рт.ст. — в группе валсартана 320 мг (р = 0,009 и p < 0,001 соответственно для азилсартана медоксомила по сравнению с двумя другими препаратами). При этом эффективность азилсартана медоксомила в дозе 40 мг/день и олмесартана в дозе 40 мг/день в отношении снижения среднего 24-ч амбулаторного систолического давления была одинаковой. При измерении офисного систолического давления обе дозировки азилсартана медоксомила были более эффективны, чем олмесартан и валсартан (табл. 3).

Безопасность и переносимость всех препаратов не отличалась от плацебо. По результатам исследования авторы пришли к выводу, что эффективность максимальной дозы азилсартана медоксомила превышает таковую олмесартана и валсартана и при этом не развиваются побочные эффекты. Азилсартана медоксомил может обеспечить более высокую частоту гипертензивного контроля внутри класса сартанов.

Результаты метаанализов

В 2011 г. был выполнен метаанализ доступных к тому времени исследований азилсартана медоксомила [12]. Авторы сообщают, что азилсартана медоксомил в дозе 40 и 80 мг/день достоверно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление по сравнению с плацебо и что доза 80 мг/день обладает большей эффективностью по сравнению с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов, включая олмесартан 40 мг/день и валсартан 320 мг/день. Применение азилсартана медоксомила приводило к снижению среднего 24-ч амбулаторного артериального давления и офисного артериального давления, большее количество пациентов достигало целевого уровня давления. Дополнительный антигипертензивный эффект может быть достигнут при комбинировании данного препарата с хлорталидоном. Побочные эффекты азилсартана медоксомила аналогичны таковым других сартанов и включают головную боль, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и утомляемость.

Авторы метаанализа пришли к выводу, что Эдарби (азилсартана медоксомил) является безопасным и эффективным блокатором ангиотензиновых рецепторов, который имеет уникальный фармакологический профиль по сравнению с другими средствами данного класса, включая повышенную специфичность к АТ1-рецепторам и медленную диссоциацию от них, что позволяет рассматривать его как эффективный антигипертензивный препарат для ежедневной клинической практики.

Интерпретация результатов клинических исследований

Как видно из приведенных выше исследований, эффективность Эдарби (азилсартана медоксомил) в обычной дозе превышает эффективность рамиприла и ряда других сартанов (кандесартан, валсартан). В максимальной дозе активность препарата превышает таковую при использовании максимальной дозы олмесартана. В то же время величина, на которую азилсартана медоксомил снижает давление по сравнению с перечисленными препаратами, может составлять от 1–2 до ≈ 5 мм рт.ст. Возникает закономерный вопрос: имеет ли подобное снижение клиническую значимость?

Ответ на этот вопрос был дан в более ранних исследованиях антигипертензивных средств: снижение систолического артериального давления на 2–5 мм рт.ст. потенциально может уменьшить смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) на 4–9 %, от инсульта — на 6–14 % (рис. 2) [13–15].

Заключение

На рынке Украины появился новый антигипертензивный препарат — Эдарби (азилсартана медоксомил), который, сохраняя все преимущества безопасности класса сартанов, проявляет более выраженный антигипертензивный эффект. Об этом свидетельствуют результаты двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований и метаанализов. В настоящее время Эдарби рекомендован и может с успехом применяться для лечения артериальной гипертензии у большинства пациентов с АГ в Украине.