Международный неврологический журнал 5 (67) 2014

Статья опубликована на с. 117-122

Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм когнитивной дисфункции, и прежде всего деменций, является одним из наиболее актуальных направлений в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено высокой значимостью проблемы болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Значительные демографические сдвиги в промышленно развитых странах на протяжении ХХ века привели к двух-трехкратному увеличению доли пожилых и значительно большему возрастанию доли очень старых людей в популяции.

Сегодня Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) расценивает деменции как одну из главных причин инвалидности и зависимости у старых людей. В частности, в США около 50 % лиц, находящихся в гериатрических учреждениях, страдают БА и родственными заболеваниями, ведущими к той или иной степени слабоумия [31]. В возрасте старше 60 лет БА встречается почти у 5 % лиц, старше 85 лет — более чем у 20 % [13]. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, распространенность тяжелой степени слабоумия, возникающего в ходе БА, среди лиц старше 65 лет составляет 10 %, а рассчитанный кумулятивный риск возникновения тяжелых форм слабоумия у лиц 85-летнего возраста достигает 50 %, причем общее число таких больных, в соответствии с демографическими прогнозами, будет неуклонно возрастать [31].

Не менее актуальной сегодня является и проблема СД, составляющей около 20 % всех случаев деменции [12] и являющейся второй по частоте причиной развития слабоумия после БА.

Актуальность проблемы СД определяется как ее распространенностью, так и социально-экономическими последствиями для общества, поскольку данное заболевание без соответствующего лечения достаточно быстро приводит к инвалидизации больных. Кроме того, продолжительность жизни при СД существенно ниже, чем даже при БА — 2/3 больных СД умирает в течение 3 лет после установления диагноза [34].

Здесь необходимо подчеркнуть, что в Украине именно СД является наиболее распространенной формой деменции — на ее долю приходится 42 % [11], что связано с высокой частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, то есть значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. При этом темпы роста заболеваемости СД также весьма впечатляют — в среднем на 40 % за 5 лет [12]. Вместе с тем в большинстве случаев при СД выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных.

В настоящее время общепризнанным является мнение, что реальные успехи в борьбе с БА (как и с деменциями в целом) возможны только при применении терапевтического воздействия на максимально ранней стадии заболевания, а еще вероятнее — при реализации фармакопрофилактического подхода. И это, в свою очередь, со всей остротой ставит вопрос об объекте превентивного терапевтического вмешательства.

Сегодня ранняя диагностика и эффективная фармакотерапия начальных этапов когнитивных расстройств давно вышла за рамки собственно гериатрии, поскольку первые проявления когнитивного дефицита зачастую диагностируются уже в 50–60-летнем возрасте. Хронический стресс, неблагоприятная экологическая ситуация, злоупотребление алкоголем — все это способствует существенному «омоложению» нарушений когнитивных функций. Жалобы на ухудшение памяти, внимания, затруднения при выполнении умственной работы являются весьма распространенными среди людей не только старшего, но и среднего возраста, что, однако, не всегда свидетельствует о серьезном ухудшении высших психических функций. В то же время отсутствие подобных жалоб при снижении критического отношения к своему состоянию далеко не всегда отражает реальные возможности когнитивной сферы [2, 10].

Одним из наиболее характерных возрастзависимых феноменов является ослабление когнитивных функций, как правило, умеренно выраженное и не носящее характер динамического, прогрессирующего процесса. В основе данного процесса лежит ослабление холинергических реакций в мозге во всех звеньях синаптической регуляции — биосинтеза ацетилхолина, высвобождения его в синаптическую щель и связывания со специфическими М- и Н-холинорецепторами [7, 15], а также комплекс нейрональных и нейрометаболических изменений, включающих нарушения функции нейрональных мембран, процессов энергообеспечения клеток и тканевого дыхания, белоксинтетических и нейротрофических процессов [5].

Кроме того, при когнитивных нарушениях сосудистой природы ведущую роль в их патогенезе начинают играть нарушения микроциркуляции в мозге, реологических свойств крови и т.д. [12].

В то же время у определенной доли пожилых и старых людей развиваются более выраженные когнитивные расстройства, носящие характер прогредиентной множественной когнитивной недостаточности и отражающие гетерогенность когнитивных сдвигов с возрастом. Такая степень когнитивных расстройств получила название синдрома умеренных когнитивных расстройств (УКР) [2, 10, 18].

Современная исследовательская концепция синдрома УКР родилась из необходимости идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск развития деменции в течение 3–5-летнего периода.

Согласно критериям МКБ-10 диагноз синдрома УКР может быть поставлен при условии наличия снижения памяти, внимания или способности к обучению; жалоб пациента на повышенную утомляемость при выполнении умственной работы; нарушений памяти и других высших мозговых функций, не вызывающих деменцию и не связанных с делирием; органической природы указанных расстройств [14].

На первый план в клинической картине возрастной когнитивной дисфункции выходят мнестические нарушения, снижение уровня внимания, замедление темпов психических процессов. Когнитивные нарушения при этом нередко сочетаются с другими психопатологическими изменениями (эмоциональными, поведенческими) и неврологическими симптомами [14, 22].

Проведенные к настоящему времени исследования [21] показывают, что когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие степени деменции, отмечаются у 11–17 % пожилых людей, а в возрасте старше 70 лет — уже у 30–35 % [2]. При этом риск развития синдрома УКР в возрасте старше 65 лет в течение одного года составляет 5 %, а за 4 года наблюдения — 19 %. В отличие от возрастной когнитивной дисфункции синдром УКР — прогрессирующее состояние, как правило трансформирующееся в деменцию. Риск подобной трансформации составляет 10–15 % случаев в год [14]. Таким образом, своевременная диагностика возрастной когнитивной дисфункции и синдрома УКР, равно как и разработка методов профилактики и терапии этих состояний, представляется весьма важной, поскольку позволяет как улучшить социальную и бытовую адаптацию еще недементных, социально активных людей, так и отсрочить наступление деменции в случае синдрома УКР. Это представляется тем более актуальным, что в последнее время значительно активизировались исследования, направленные на поиск и разработку путей ранней медикаментозной терапии и особенно профилактики различных форм патологии, тесно сопряженной с проблемой геропротекции и фармакопрофилактики в целом.

В последние годы все большее внимание как исследователями, так и практическими врачами уделяется предотвращению или торможению перехода организма из состояния «предболезни» в болезнь, сохранению возможностей для полноценной реализации социальных функций, поддержанию оптимального психоэмоционального баланса. Именно на этапе, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия процесса старения, стресса либо конкретного патологического фактора еще не проявилось в виде того или иного заболевания, но для этого уже созданы все предпосылки, направленное фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным. Согласно одному из определений, «фармакопрофилактика — это целенаправленный долговременный прием лекарственного средства с целью защиты от постоянно действующего патологического влияния (физической, химической, биологической или социальной природы) или предупреждения возрастных изменений организма, способных привести к развитию конкретных заболеваний» [4]. Именно такое понятие фармакопрофилактики открывает перспективы максимально широкого использования данной стратегии в практической медицине.

Особенно актуальной данная проблема является для неврологии, психиатрии и гериатрии. Применение нейро- и психотропных средств в пожилом и старческом возрасте может служить эффективным путем предупреждения прогрессирования возрастных изменений мозга, то есть трансформации «физиологического» старения в «патологическое», и в частности развития таких типичных форм возрастзависимой патологии центральной нервной системы (ЦНС), как деменции.

Таким образом, применение адекватной фармакопрофилактической стратегии при синдроме УКР может оказаться гораздо более эффективным, чем при уже манифестировавшей клинике деменции.

При выборе инструмента реализации упомянутой стратегии вполне естественно внимание фармакологов и клиницистов к группе ноотропных средств.

В отличие от других средств, изначально создававшихся и применяющихся с целью лечения конкретной формы патологии, создание и применение ноотропов направлено прежде всего на регуляцию естественных метаболических процессов в ЦНС, их нормализацию в условиях воздействия того или иного патогенного фактора, в том числе стресса, а также при старении, когда возрастные изменения деятельности мозга создают основу для последующего развития определенного заболевания (сосудистые поражения, болезнь Паркинсона, старческие деменции, депрессии и т.д.). То есть ноотропы являются единственной группой нейротропных средств, с успехом применяющейся с целью как фармакотерапии, так и фармакопрофилактики. Благодаря своему комплексному, многогранному действию ноотропы обладают чрезвычайно широким спектром клинического использования, включая большинство форм заболеваний ЦНС — от самых ранних их проявлений на этапе «предболезни» до стадии выраженной патологии.

Поэтому именно ноотропные средства могут рассматриваться сегодня в качестве оптимальных инструментов лечения синдрома УКР и профилактики развития деменции.

При этом следует подчеркнуть, что при данном синдроме весьма популярные в настоящее время ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) могут рассматриваться только как препараты второй линии — при достаточно выраженных когнитивных нарушениях и недостаточной эффективности ноотропной фармакотерапии. Кроме того, препараты ИАХЭ мало влияют на сосудистый компонент развития когнитивных расстройств.

В связи с наличием ряда побочных эффектов в отношении ЦНС и сердечно–сосудистой системы у многих классических ноотропных и вазотропных средств (пирацетам, ницерголин, винпоцетин и др.) особое внимание уделяется безопасности стратегии фармакопрофилактики когнитивных нарушений в рамках синдрома УКР. В связи с этим заслуживает особого внимания анализ возможностей фитопрепаратов, и в частности наиболее известных и популярных средств нейротропного типа действия на основе экстракта гинкго билобы.

Препараты гинкго давно завоевали популярность в клинической медицине, и в частности в неврологии, благодаря наличию разнообразных фармакологических эффектов, а именно:

а) антиоксидантного;

б) мембраностабилизирующего;

в) нейромедиаторного;

г) нейротрофического;

д) вазотропного (вазорегулирующего и антиагрегантного).

При этом важно подчеркнуть, что механизмы реализации упомянутых эффектов существенно отличаются от большинства других ноотропных и вазотропных средств (пирацетама, ницерголина, винпоцетина, циннаризина и др.) прежде всего: 1) комплексностью; 2) сбалансированностью; 3) физиологичностью [6, 9, 17, 25].

Особенно важными при синдроме УКР представляются нейромедиаторные, а именно холинергические механизмы действия препаратов гинкго, связанные с их активирующим влиянием на процессы холинергической медиации, и в частности со стимуляцией обратного захвата холина в синаптосомах и повышением плотности М–холинорецепторов в коре и гиппокампе [1, 28] — регионах мозга, прямо связанных с реализацией когнитивных и психоэмоциональных функций.

Важным аспектом действия экстракта гинкго представляется возможность направленной антиоксидантной защиты митохондрий — клеточной структуры, определяющей энергетический потенциал клетки и реализацию процессов биосинтеза [33]. Также в результате нормализующего влияния данного экстракта на функции митохондрий происходит накопление макроэргических фосфатов — фундамента биоэнергетики мозга.

Упомянутые защитные эффекты экстракта гинкго наиболее выражены в коре, гиппокампе, стриатуме и черной субстанции, то есть в регионах ЦНС, в наибольшей степени подверженных возрастным изменениям. Также важно отметить, что эти эффекты носят дозозависимый характер, то есть усиливаются при повышении дозы препарата [33].

Учитывая роль гиппокампа в реализации когнитивных функций, важно подчеркнуть наличие прямого нейропластического действия экстракта гинкго билобы в отношении нейронов гиппокампа и увеличения числа межнейронных связей, что позволяет говорить о нем как о своеобразном «активаторе» познавательной сферы [1].

Наконец, экстракт гинкго обладает еще одним исключительно своеобразным свойством — прямым тормозным эффектом в отношении геномных механизмов, связанных с биосинтезом бета-амилоида — основного морфологического субстрата болезни Альцгеймера [16, 29]. И хотя молекулярно–генетические механизмы данного эффекта остаются еще не вполне ясными, их дальнейшее изучение позволит глубже обосновать эффективность экстракта гинкго как при сенильных деменциях, так и при синдроме УКР.

Наряду с этим для препаратов гинкго характерно и уникальное вазотропное действие, играющее важнейшую роль в фармакопрофилактике когнитивных нарушений сосудистой природы. Оно включает в себя: а) вазорегулирующий и б) реологический эффекты.

Важнейшей особенностью регуляции сосудистого тонуса под влиянием препаратов гинкго является нормализация процессов микроциркуляции, то есть звена мозговой гемодинамики, наиболее тесно сопряженного с нейрометаболическими процессами и одновременно наиболее подверженного процессам старения. Данный экстракт активирует кровообращение в мозге, прежде всего на уровне артериол и капилляров, снижая капиллярную проницаемость, уменьшая проявления циркуляторной гипоксии, улучшая питание нервных клеток.

Данные препараты также способствуют нормализации реологических свойств крови за счет стабилизирующего влияния на мембраны эритроцитов и угнетения фактора агрегации тромбоцитов, что выражается в наличии антитромботического эффекта [19, 27].

Результатом реализации перечисленных механизмов действия препаратов гинкго является наличие у них ряда ценных с практической точки зрения клинических эффектов.

Так, при различных формах деменции и синдроме УКР препараты гинкго при курсовом применении в течение 6–12 месяцев существенно уменьшали когнитивный дефицит (по данным шкал ADAS-cog, CGI, SCAG и др.), улучшали общее состояние и социальную активность, а также нормализовали параметры электроэнцефалограммы (альфа-ритм) [23, 24, 32]. Очень важным обстоятельством представляется выявленная способность данных средств при долговременной терапии (до 1 года) реально замедлять развитие когнитивного дефицита [23], то есть наличие реального фармакопрофилактического эффекта. В клинической практике при сосудистых когнитивных нарушениях и СД была также подтверждена способность экстракта гинкго существенно улучшать церебральную макро- и микроциркуляцию, венозный отток, нормализовать параметры свертывающей системы крови [3, 8, 9].

Кроме того, даже относительно недлительный курс лечения экстрактом гинкго (3 месяца) при различных типах деменций улучшал контактность пациентов, устранял депрессивную и тревожную симптоматику, повышал социальную активность и т.д. [20, 32].

В рамках обширного метаанализа последних рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований при лечении всех типов деменции были выявлены достоверные преимущества экстракта гинкго, а также равная эффективность с препаратами ИАХЭ в обеспечении улучшения проявлений когнитивного дефицита при значительно лучших параметрах безопасности экстракта гинкго [26].

Последняя характеристика заслуживает особого внимания. Важнейшим результатом всех вышеизложенных исследований явилось установление исключительно высокой безопасности экстракта гинкго, сопоставимой с плацебо. Данное средство существенно превосходит по данному критерию практически все препараты нейропротекторного типа действия. Побочные эффекты отмечались крайне редко (менее 1 на 30 млн доз) и выражались только в виде незначительных диспептических расстройств, головной боли и кожных аллергических реакций. Кроме того, экстракт гинкго практически лишен риска передозировки и потенциала межлекарственного взаимодействия, что позволяет безопасно применять его в рамках полипрагмазии, практически неизбежной при наличии сопутствующей соматической патологии и у пациентов преклонного возраста [30].

Как известно, действие препаратов гинкго характеризуется четко выраженной дозозависимостью [17]. В то же время особого внимания заслуживает факт, что безопасность фармакотерапии препаратами гинкго не связана с дозой, а определяется исключительно степенью очистки лекарственного сырья. Было показано, что многочисленные препараты гинкго и гинкгосодержащие биологически активные добавки с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья способны (особенно при сопутствующих инвазивных диагностических либо хирургических вмешательствах) приводить к развитию серьезных геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот. В то же время специально проведенные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования высоких терапевтических доз стандартизированного высокоочищенного экстракта гинкго (до 240 мг/сутки) не выявили повышения риска развития каких-либо осложнений в процессе лечения [27, 35].

Одним из наиболее известных и популярных препаратов гинкго в Украине является Билобил производства компании КРКА (Словения), содержащий стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго билобы. С целью расширения применения препаратов гинкго в неврологической практике, повышения эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии компанией КРКА был разработан и внедрен в практику уникальный препарат гинкго — Билобил Интенс, содержащий в 1 капсуле 120 мг экстракта гинкго. Одним из основных направлений применения препарата Билобил Интенс, помимо широко известного спектра ангионеврологической патологии, являются и когнитивные расстройства различной степени тяжести как сосудистой, так и нейродегенеративной природы, и в том числе реализация стратегии фармакопрофилактики развития деменции у пациентов с синдромом УКР.

В итоге использование препарата Билобил Интенс позволяет:

1) расширить сферу применения лекарственных средств растительного происхождения, в частности препаратов гинкго, в неврологической практике;

2) обеспечить реальное повышение эффективности нейрофармакотерапии при сохранении высоких стандартов безопасности;

3) проводить эффективное и безопасное лечение и профилактику когнитивных расстройств как в амбулаторных, так и в госпитальных условиях;

4) обеспечить достижение комплайенса за счет простоты и удобства дозового режима (1 капсула 2 раза в сутки), особенно при длительном применении и у пожилых больных.

В заключение следует отметить, что дальнейшее накопление опыта применения препарата Билобил Интенс при синдроме УКР позволит сделать еще один шаг в решении одной из ведущих медико-социальных проблем — борьбе с деменциями.