Международный неврологический журнал 5 (67) 2014

Статья опубликована на с. 133-138

Цереброваскулярная патология уже давно перешла из разряда отдельно взятой медицинской проблемы в проблему социальную. Прогрессирование сосудистого поражения головного мозга приводит к значительному ограничению трудоспособности, а на поздних стадиях нарушает способность к самообслуживанию и значительно снижает качество жизни пациента. Ключевым звеном повреждения мозга является ишемический, или глутаматный, каскад, который многие исследователи считают триггером эксайтотоксического повреждения и главной причиной гибели нейронов. Одним из важных компонентов эффективной коррекции последствий ишемических нарушений является комплексная нейроцитопротекторная терапия. Для коррекции последствий как острой, так и хронической ишемии мозга необходимо эффективно воздействовать одновременно в нескольких направлениях, нормализуя метаболические изменения, устраняя цитокиновый дисбаланс, транскрипционные нарушения, снижая выраженность оксидативного стресса и эксайтотоксичности. К сожалению, идеальный нейроцитопротектор, способный одновременно влиять на все вышеуказанные процессы, на сегодня не найден, поэтому в клинической практике используется комплексная нейроцитопротекция. Из большого количества доступных на рынке нейроцитопротекторов необходимо выделить оригинальный препарат Милдронат®, который уже давно эффективно используется в кардиологии, тогда как в неврологической практике он стал применяться относительно недавно, продемонстрировав свою эффективность как при острой, так и при хронической ишемии головного мозга [4]. Эффективность Милдроната® в практике лечения пациентов с острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями была подтверждена в исследованиях, проводившихся на базе крупнейших неврологических центров России. В настоящее время считается целесообразным применение комбинированной нейропротекторной схемы лечения с использованием Милдроната®.

Милдронат® — препарат, корректирующий метаболизм и энергообеспечение тканей, относится к группе цитопротекторов/антигипоксантов, обеспечивает защиту и энергоснабжение различных клеток организма в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Поскольку основным показанием для применения Милдроната® была и остается кардиальная патология, рассмотрим механизмы его действия на примере патофизиологических расстройств, возникающих в сердце при ишемии и гипоксии. Процесс старения организма, как и старения отдельных органов, в том числе миокарда, сопровождается определенными изменениями в структуре и функции, которые способствуют распространению сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста и обусловливают возрастание роли диастолической дисфункции в ее патогенезе. Кроме того, необходимо учитывать наличие синдрома взаимного отягощения факторов возраста и сердечно-сосудистой патологии.

Среди первичных механизмов прогрессирования сердечной недостаточности и ее основных этиологических факторов — гипертонической болезни и ишемической болезни сердца — в настоящее время ведущими признаны нарушения состояния нейрогуморальной и эндотелиальной регуляции, которые приобретают наибольшее значение у лиц старших возрастных групп вследствие развивающегося дисбаланса регуляторных систем в процессе старения.

Макроэргические фосфаты (аденозинтрифосфат (АТФ) и креатинфосфат) наряду с другими конвертируемыми формами энергии представляют собой основные энергетические запасы в клетках. Сердечная мышца, как и многие другие ткани организма, использует для синтеза АТФ два основных вида субстратов: глюкозу и свободные жирные кислоты (ЖК). Кроме того, сердце также может использовать недоокисленные продукты, выделяемые клетками других органов, — молочную кислоту, кетоновые тела, что повышает устойчивость работы сердца по сравнению с другими органами.

Выбор субстрата зависит от его концентрации в крови, а также от интенсивности деятельности сердца. В обычном режиме деятельности сердца кардиомиоциты предпочтительно используют жирные кислоты, а при увеличенной функциональной нагрузке, когда требуется ускорить процесс синтеза АТФ, используется глюкоза, при окислении которой на 1 моль кислорода образуется на 14 % больше АТФ, чем при окислении жирных кислот.

Когда же клетки испытывают дефицит кислорода, что бывает в условиях гипоксии, метаболизм миокарда меняется. Короткоцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии, но для их окисления кислорода в клетке не хватает. В результате недоокисления в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные активные формы жирных кислот в виде ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Именно эти метаболиты способны разрушать клеточные мембраны и блокировать доставку уже синтезированной АТФ органеллам клетки. В результате может наступать гибель клеток. Недоокисленные продукты длинноцепочечных жирных кислот — ацилкарнитин и ацилкоэнзим А — блокируют Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос), N⁺-,К⁺-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), адениннуклеотидтранслоказу (АТФ-насос). Накопление недоокисленных жирных кислот в условиях недостатка кислорода блокирует и окисление глюкозы, как это бывает в случае реперфузии ишемизированного миокарда. Длинноцепочечный ацилкарнитин способен вызвать контрактуру ишемизированного миокарда. Интенсивное окисление жирных кислот в миокарде в постишемический период резко снижает функциональные возможности сердца [2].

При остром стрессе, в том числе болевом, при ишемии миокарда наблюдаются существенные изменения в содержании биомолекул в крови. Так, в крови на 36–72 ч повышается уровень норадреналина и адреналина, свободных жирных кислот, на 3 ч и более — стероидных гормонов и глюкозы. Одновременно увеличивается захват клетками и интенсивность окисления свободных жирных кислот, что влечет за собой увеличение потребления кислорода. В то же время захват кардиомиоцитами глюкозы, лактата и пирувата уменьшается. Снижается скорость конверсии пирувата в ацетилкоэнзим А и его последующего окисления в цикле Кребса. Все это приводит к уменьшению выработки макроэргов. Итак, для сохранения жизнеспособности ткани при ишемии следует всеми доступными методами ограничить выброс жирных кислот в кровь и их проникновение в митохондрии, тем самым снизить скорость окисления свободных жирных кислот. Но для выживания кардиомиоцитов необходимо одновременно обеспечить поставку внутрь клетки повышенного количества глюкозы, активизировать ее окисление и обеспечить вовлечение пирувата в цикл Кребса.

Таким образом, в условиях ишемии и гипоксии организм постоянно испытывает энергетический голод, который может усугубляться при его собственных попытках нормализовать энергетический гомеостаз, используя для получения энергии помимо глюкозы и другие энергоемкие субстраты, прежде всего свободные жирные кислоты. Еще чаще такие попытки обусловлены нашими нерациональными фармакологическими воздействиями, например применением стимуляторов бета-окисления, к каковым относится карнитин.

Окисление же свободных жирных кислот хотя и дает большой объем энергии, но требует на 30 % больше кислорода, что в условиях гипоксии обрекает клетку на еще большую кислородную задолженность и травмирует ее. Карнитин, являясь своеобразным транспортером, способствует проникновению жирных кислот в клетку, где происходит процесс их окисления. Таким образом, в условиях ишемии необходимо ограничить поступление жирных кислот (ЖК) к месту их окисления. Это можно осуществить, блокируя синтез переносчика ЖК — карнитина [2, 4].

Милдронат®, являющийся блокатором бета–окисления (окисления ЖК), обладает многокомпонентным действием, стабилизирующим энергогомеостаз по следующим механизмам. Милдронат® по своей химической структуре является аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ) — вещества, обладающего вазодилатирующими свойствами, которое находится в каждой клетке организма человека. Милдронат®, угнетая активность гамма-бутиробетаингидроксилазы, блокирует биосинтез карнитина (превращение гамма-бутиробетаина в карнитин), транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток и карнитинзависимое окисление жирных кислот. Вторичный эффект Милдроната® состоит в снижении уровня транспорта свободных жирных кислот и образования в митохондриях ацилкоэнзима А, что предотвращает неблагоприятное воздействие на клетки.

В клетке вместо жирных кислот начинает использоваться глюкоза, а для этого процесса тратится гораздо меньше кислорода, чем для использования ЖК. Следовательно, Милдронат® помогает клетке экономить кислород, что важно в условиях ишемии.

За счет комплексного механизма действия в условиях ишемии и гипоксии Милдронат® восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления в клетках, предупреждает нарушение транспорта АТФ; устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения; оказывает также тонизирующее влияние. Одновременно он активизирует гликолиз, который протекает без дополнительного потребления кислорода. Основным отличием Милдроната® от других лекарственных средств, применяемых для коррекции метаболизма, является наличие дополнительных лечебных эффектов, которые открывают широкие возможности для применения препарата. Конкурируя за рецепторы гамма-бутиробетаингидроксилазы, Милдронат® на 40 % снижает концентрацию карнитина, а уровень ГББ при этом возрастает в десятки раз. В результате из-за сходства геометрии ГББ и ацетилхолина происходит активизация эндотелиальных ацетилхолиновых рецепторов, что в итоге приводит к индукции синтеза окиси азота (NО).

Молекула NО по гуанилатциклазному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению неисчерченной мышечной ткани клеток сосудов и, следовательно, к снижению периферического сосудистого сопротивления (и в сосудах конечностей, и в головном мозге), при этом не возникает синдром обкрадывания, так как Милдронат® не оказывает влияния на сосуды с неизмененным тонусом. Также происходит улучшение микроциркуляции и эндотелиальной функции. Все эти процессы весьма важны при патологии сердечно–сосудистой системы, особенно на ранних стадиях заболеваний. Кроме того, доказано, что Милдронат® способен активизировать гены, отвечающие за защиту организма от стресса. Активизация же антистрессорных генов, способность произвести дополнительное количество макроэргических соединений увеличивают работоспособность, позволяют организму легче справляться с повышенными нагрузками. Благодаря подобному механизму действия Милдронат® незаменим при повышенном умственном напряжении, работе в экстремальных ситуациях. Для увеличения работоспособности Милдронат® принимают спортсмены высокого класса, студенты в период подготовки к экзаменам. За счет улучшения мозгового кровотока Милдронат® устраняет функциональные нарушения нервной системы у больных хроническим алкоголизмом, уменьшает проявления синдрома абстиненции и интоксикации.

Сложные механизмы действия определяют многообразие фармакологических эффектов препарата: повышение работоспособности, уменьшение симптомов психического и физического перенапряжения, активизацию тканевого и гуморального иммунитета, кардиопротекторное действие [1, 3–5].

В случае острого ишемического повреждения миокарда Милдронат® замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период. При сердечной недостаточности — повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии. При острых и хронических ишемических нарушениях мозгового кровообращения — улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. Эффективен в случае васкулярной и дистрофической патологии глазного дна. Характерно также тонизирующее действие препарата на ЦНС, устранение функциональных нарушений соматической и вегетативной нервной системы у алкоголиков в период абстиненции. На рынке Украины существует как инъекционная форма, так и пероральные формы оригинального препарата Милдронат® (АО «Гриндекс», Латвия). Инъекционная форма Милдронатa® — 1 ампула содержит 5 мл (500 мг) мельдония. В упаковке — 10 ампул. Среди пероральных форм наиболее интересна новая форма для перорального приема — Милдронат® GX (мельдония фосфат), табл. по 500 мг № 60. Это инновационная формула, которая имеет такие особенности: быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 78 %, максимальная концентрация достигается уже через 1–2 часа после приема, суточную дозу 1000 мг можно применять однократно, метаболизируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. Основные показания для применения Милдроната® согласно инструкции по медицинскому применению препарата:

— в комплексной терапии: острые и хронические нарушения кровоснабжения мозга (ишемический инсульт, цереброваскулярная недостаточность);

— в комплексной терапии: острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии (в том числе диабетическая и гипертоническая) — только для парабульбарного введения;

— в составе комплексной терапии ишемической болезни сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, дисгормональная кардиомиопатия);

— заболевания периферических артерий;

— синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма);

— пониженная работоспособность, умственное и физическое перенапряжение (в том числе и спорт–сменам).

Способы применения и дозы препарата согласно инструкции по медицинскому применению:

1. Сердечно–сосудистые заболевания: в составе комплексной терапии — по 0,5–1 г (1–2 таблетки) в сутки, однократно или в 2 приема. Курс лечения — 4–6 нед.

2. Кардиалгия на фоне дисгормональной дистрофии миокарда — по 500 мг в сутки. Курс лечения — 12 дней.

3. Нарушение мозгового кровообращения: острая фаза цереброваскулярной патологии — внутривенно по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем препарат назначают внутрь по 500–1000 мг в сутки. Курс лечения — 4–6 нед.

4. Хроническое нарушение мозгового кровообращения: внутрь по 500 мг 1 раз в сутки, желательно в первой половине дня. Курс лечения — 4–6 нед. Повторные курсы (2–3 раза в год) возможны после консультации с врачом.

5. Заболевания периферических артерий — суточная доза 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки).

6. Умственные и физические перегрузки (в том числе у спортсменов) — внутрь 1000 мг в сутки. Курс лечения — 10–14 дней. При необходимости лечение повторяют через 2–3 нед. Спортсменам — внутрь по 0,5–1 г 2 раза в сутки перед тренировкой, желательно в первой половине дня. Продолжительность курса в подготовительный период — 14–21 день, в период соревнований — 10–14 дней.

7. Абстинентный алкогольный синдром (в комбинации со специфической терапией) — по 500 мг 4 раза в сутки. Курс лечения — 7–10 дней.

8. Хронический алкоголизм — внутрь по 500 мг 4 раза в сутки, внутривенно по 500 мг 2 раза в сутки. Курс лечения — 7–10 дней.

9. Офтальмопатология (гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей, ретинопатии различной этиологии (диабетическая, гипертоническая)) — парабульбарно по 0,5 мл раствора для инъекций (0,5 г/5 мл) в течение 10 дней. Можно применять в составе комбинированной терапии.

Меры предосторожности, о которых необходимо помнить и которые следует соблюдать, особенно при проведении длительной терапии Милдронатом®:

— при остром коронарном синдроме Милдронат® не является препаратом первого ряда;

— следует соблюдать осторожность при длительном применении Милдроната® у пациентов с хроническими заболеваниями печени и почек;

— из–за возможного развития стимулирующего эффекта препарат Милдронат® рекомендуется применять в первой половине дня;

— нет данных о неблагоприятном воздействии Милдроната® на скорость реакции, что делает возможным его применение у соответствующих категорий лиц в период работы;

— опыт применения у детей отсутствует;

— препарат усиливает действие коронародилатирующих и некоторых гипотензивных лекарственных средств, сердечных гликозидов;

— можно сочетать с антиангинальными препаратами, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими лекарственными средствами, диуретиками, бронхолитиками. Поскольку Милдронат® может вызвать развитие умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с гипотензивными лекарственными средствами, нитроглицерином, нифедипином, a- и b-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

Милдронат® идеально подходит для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярной и другой патологии, так как влияет на составляющие вышеназванных метаболических процессов. Реальная клиническая практика уже давно доказала правильность этих патофизиологических концепций. Так, сочетанное применение в терапии больных артериальной гипертензией Милдроната® и эналаприла способствует более быстрой нормализации процессов свободнорадикального окисления, коррекции эндотелиальной дисфункции и суточного профиля артериального давления, улучшает морфофункциональное состояние миокарда левого желудочка. Влияние сочетанной терапии Милдронатом® и эналаприлом на состояние миокарда и внутрисердечную гемодинамику сохраняется еще 2 мес. после отмены цитопротектора [4, 5].

В начале 2010 г. успешно завершилось международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование препарата Милдронат® (МИЛСС II), которое проводилось в 37 исследовательских центрах в Латвии, Литве, России и Украине.

Исследование было посвящено изучению влияния Милдроната® на толерантность к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией. Исследование выполнено в строгом соответствии со стандартами качественной клинической практики (GСР). Его результаты убедительно продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната® повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, увеличивает время до возникновения приступа стенокардии, улучшает качество жизни пациентов.

Проведенное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование со всей очевидностью подтвердило результаты ранее проведенных многочисленных исследований, по данным которых включение Милдроната® в комплексную терапию хронической сердечной недостаточности достоверно повышало эффективность базисной терапии у больных среднего возраста до 73 %, пожилого возраста — до 69 %, старческого возраста — до 63 % за счет ускорения снижения функционального класса пациентов кардиологического профиля на 3–4 дня, потенцирования гипотензивного и антиишемического эффекта базисной терапии.

Дополнительное назначение Милдроната® к средствам базисной терапии способствовало снижению внутримиокардиального напряжения, нормализации состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции. Было выявлено увеличение концентрации метаболита NО в сыворотке крови и достоверное снижение — в эритроцитах, что свидетельствует о нормализации обмена оксида азота. Отмечено также приближение показателей функции эндотелия сосудов к значениям практически здоровых людей.

Так как механизмы клеточного апоптоза, возникающего в результате энергетического голода и неминуемого усиления бета-окисления, одинаковы для любых тканей, Милдронат® применяется и при лечении больных с острой и хронической сосудистой неврологической патологией.

Исследования, подтвердившие эффективность Милдроната® в практике лечения больных с острыми и хроническими сосудистыми неврологическими расстройствами, проведены в крупнейших неврологических центрах и клиниках РФ.

Милдронат® в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора) внутривенно капельно в течение 20 дней оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических нарушений у больных с ишемическим инсультом в остром периоде его развития. В данном случае биохимической основой терапевтического действия Милдроната® является его выраженная антиоксидантная активность. Милдронат® существенно уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур нейрональных мембран, а также восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы. Учитывая механизмы действия препарата, целесообразно максимально раннее его применение у больных с ишемическим инсультом, т.е. применение в период терапевтического окна, в первые часы и сутки, что значимо повышает клиническую эффективность проводимой терапии.

В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта парентеральный прием Милдроната® способствует повышению общей активности и внимания. У больных увеличивается темп выполнения заданий, переключаемость, улучшается память. Проведенные нейропсихологические исследования дают основание предполагать, что терапия Милдронатом® оказывает определенное положительное влияние на психические процессы у больных дисциркуляторной энцефалопатией.

Отличные, хорошие и удовлетворительные результаты такого лечения наблюдались у 69,7 % больных дисциркуляторной энцефалопатией. Наибольший эффект отмечен у пациентов с неустойчивостью настроения, нарушением эмоционально-волевой сферы, памяти и способности к концентрации внимания. У большинства больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения Милдронатом® происходит улучшение со стороны как субъективной, так и объективной неврологической симптоматики, причем наиболее четкую динамику претерпевают кохлеовестибулярный, астеноневротический и цефалгический синдромы заболевания. Подтверждаются экспериментальные данные об антиоксидантном действии Милдроната®, которое реализуется путем повышения эндогенного антиоксидантного статуса организма. Клинический эффект Милдроната® проявляется к 4–5-му дню терапии, становится наиболее выраженным к 10-му дню и продолжает нарастать до 6-й недели лечения. После отмены препарата наблюдается эффект последействия, который сохраняется в течение нескольких недель.

Таким образом, Милдронат® является препаратом, эффективным практически при всех формах сосудистой патологии, сопровождающейся синдромами ишемии и гипоксии.