Журнал «Здоровье ребенка» 6 (57) 2014

Статья опубликована на с. 33-37

Введение

Ветряная оспа (varicella) — острое инфекционное заболевание, передающееся воздушно-капельным путем, вызываемое вирусом семейства герпесвирусов (varicella-zoster virus) и характеризующееся наличием пятнисто-папулезно-везикулезной сыпи. Ветряная оспа относится к числу наиболее распространенных заболеваний детского возраста и является убиквитарной инфекцией, то есть имеет повсеместное распространение, особенности климата и образа жизни влияют на возрастное распределение заболевания. В зоне умеренного климата заболевание встречается в 90 % случаев у детей до 12 лет, преимущественно в холодное время года. В зоне тропического климата заболевание не имеет сезонности и развивается чаще среди подростков и взрослых, у которых протекает тяжело [1–3].

Частота ветряной оспы в структуре общей инфекционной заболеваемости за последние 5 лет, по данным разных авторов, составляет 1,5–3 %, из них 95 % приходится на долю детей [4]. Экономический ущерб, нанесенный этой инфекцией, составляет около 1 млрд грн в год, что превышает потери, связанные с гриппом и острыми респираторными заболеваниями [1]. По данным академика Ю.В. Лобзина (2009–2011 г.), в структуре возрастной заболеваемости ветряной оспой отмечается преобладание среди заболевших детей от 3 до 6 лет (54–58 %), на долю детей от 7 до 14 лет приходится 20–24 %, от 1 до 2 лет — 9–12 %, от 15 до 18 лет — 3–5 % [2]. Взрослые и дети первых месяцев жизни болеют редко. В основном болеет городское население.

Ежегодно в мире регистрируется 80–90 миллионов случаев ветряной оспы. Чаще всего заболевание протекает доброкачественно, а в 1 на 50 случаев наблюдаются осложнения, среди которых наиболее тяжелыми являются пневмония и энцефалит. Частота энцефалита, который преимущественно проявляется церебральной атаксией, составляет около 1 на 4000 случаев ветряной оспы. Пневмония может быть как первичной вирусной, так и бактериальной природы, и у детей, по данным CDC (США), наблюдается редко. Риск развития осложнений среди детей, по данным многих исследователей, составляет 2–4 на 10 тыс. заболевших или 20–40 на 1 тыс. госпитализированных. Летальность при ветряной оспе среди детей в возрасте 1–14 лет в мире составляет около 2 на 100 тыс. случаев. Летальные исходы при ветряной оспе, по данным литературы, в основном имели место у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном — тяжелое поражение ЦНС, онкогематологические заболевания, иммунодефицитные состояния и др. [1].

В Украине ежегодно болеет ветряной оспой около 150 тыс. детей и в последнее десятилетие отмечается повышение заболеваемости [1]. Средний показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в крупных городах Украины составляет от 500 до 1100, в сельской местности заболеваемость в 3–4 раза ниже [1, 3].

Цель работы: выявить особенности интерферонового и цитокинового статуса у детей с ветряной оспой и провести их коррекцию путем назначения препарата рекомбинантного интерферона (ИФН) ИФН-a-2b — Лаферобиона в виде ректальних суппозиториев. Препарат Лаферобион производства ЧАО «Биофарма» является комбинированным препаратом, в состав которого входят человеческий рекомбинантный ИФН-a-2b, мембраностабилизирующие компоненты (токоферола ацетат, аскорбиновая кислота) и основа (твердый жир).

Материалы и методы исследования

Обследовано 96 пациентов в возрасте от 2 недель до 17 лет, находившихся на стационарном лечении в Киевской городской детской клинической инфекционной больнице — клинике кафедры детских инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца с диагнозом «ветряная оспа» в 2013–2014 годах. Для верификации диагноза применялись клинические, эпидемиологические, серологические и молекулярные методы диагностики.

Уровень ИФН-a и ИФН-y, интерлейкина (IL)-2, -4, -6, -8, -10, фактора некроза опухоли a (ФНО-a) в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных систем производства ООО «Цитокин» (СПб) в лаборатории патофизиологии и иммунологии Института отоларингологии имени А.С. Коломийченко НАМН Украины (зав. лабораторией д.м.н., проф. О.Ф. Мельников). Группу сравнения для определения уровней ИФН и IL в сыворотке крови составили 25 практически здоровых детей в возрасте от 1 до 18 лет.

Лабораторные исследования проводились при поступлении и на 5–7-е сутки от начала лечения в стационаре. Статистическая обработка результатов выполнялась на компьютерах Pentium с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exсel for Windows 4.0 [5].

Результаты исследования и их обсуждение

Среди больных ветряной оспой детей первого года жизни было 14,6 %, 1–3 лет — 15,7 %, 3–7 лет — 27,0 %, 7–15 лет — 27,0 %, 15–17 лет — 15,7 %. Средний возраст заболевших составил 7,47 ± 0,68 года. Мальчиков было 51,1 %, девочек — 48,9 %. Среди обследованных заболевших среднетяжелая форма заболевания регистрировалась у 96,8 % детей. Лишь у 3,2 % обследованных детей отмечали тяжелую форму ветряной оспы. Легкой формы ветряной оспы среди обследуемых детей зарегистрировано не было. В первые два дня от начала заболевания было госпитализировано лишь 33,3 % детей, с 3-го по 5-й день — 46,9 % пациентов и с 6-го по 11-й день — 19,8 % больных. В среднем больные были госпитализированы на 4-й день от начала заболевания. Среди всех госпитализированных в стационар преобладало неосложненное течение заболевания, которое регистрировалось в 90,6 % случаев. Лишь у 9,4 % пациентов встречались осложнения. Среди всех зарегистрированных осложнений ветряной оспы в 44,5 % случаев преобладали вторичные бактериальные осложнения, такие как стоматит, бронхит, абсцесс кожи. У 33,3 % детей отмечали поражение нервной системы в виде фебрильных судорог, острой мозжечковой атаксии. У 22,2 % пациентов была зарегистрирована тромбоцитопения. В 44,4 % случаев осложнения регистрировали у детей в возрасте 1–7 лет, в 33,4 % — у детей 7–17 лет и в 22,2 % — первого года жизни. У всех заболевших ветряная оспа протекала в типичной форме. Атипичных форм заболевания среди обследованных пациентов зарегистрировано не было.

При первом обследовании, соответствующем первому дню госпитализации в стационар, выявлены тенденция к увеличению концентрации ИФН-a (p > 0,05), достоверное увеличение в 7,8 раза концентрации ИФН-y в сыворотке крови, увеличение в 2 раза концентрации IL-4, в 3 раза — IL-6, снижение в 1,8 раза концентрации IL-2 (р < 0,05), в 1,5 раза — IL-10 (p > 0,05), в 1,8 раза — ФНО-a по сравнению с показателями в группе сравнения (р < 0,05), тенденция к снижению концентрации IL-8 по сравнению с референтным значением (р > 0,05) (рис. 1). Таким образом, в остром периоде ветряной оспы у детей выявлены нарушения интерферонового и цитокинового статуса, требующие коррекции.

С целью коррекции выявленных нарушений пациентам со среднетяжелой формой ветряной оспы (n = 93) был назначен препарат рекомбинантного ИНФ-a-2b (Лаферобион) в виде ректальных суппозиториев. Вышеуказанный препарат оказывает противовирусное, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие [6–8]. Терапевтическое действие препарата обеспечивается не только эффектами рекомбинантного ИФН, но и всем комплексом компонентов препарата, которые активно дополняют друг друга. Комплексный состав обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой антивирусная активность человеческого рекомбинантного ИФН-a-2b увеличивается в 10–14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е [9]. Избранная лекарственная форма — суппозитории — обеспечивает простой, безболезненный, безопасный способ введения, что является особенно актуальным в педиатрической практике и при амбулаторном лечении, а у детей старшего возраста — для самостоятельного приема препарата. Под действием ИФН в организме усиливаются активность NK-клеток, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II типа [10]. Перечисленные свойства ИФН позволяют ему эффективно участвовать в процессах элиминации возбудителя путем непосредственного ингибирования ИФН, репликации и транскрипции, а также активации иммунной системы и мобилизации внутренних резервов организма. С помощью иммуномодулирующей активности ИФН осуществляется нормализация иммунного статуса [11, 12]. Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса, независимо от вида возбудителя, значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран [13]. Это является причиной снижения антивирусной активности ИФН, что связано с нарушением мембранных взаимодействий, процессов рецепции молекул ИФН и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме этого, следствием инфицирования и усиления ПОЛ является повышение проницаемости мембран лизосом, в результате чего усиливается выход из клеток лизосомальных протеаз. Повышение протеолитической активности плазмы крови обусловливает высокую скорость инактивации и катаболизма циркулирующих молекул ИФН [12]. Для нормализации соотношения ПОЛ и АОА в плазме крови в состав препарата были включены мембраностабилизирующие компоненты: антиоксиданты (токоферола ацетат — витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С) [9].

Обследованные пациенты были разделены на 2 сопоставимые группы. В исследовании эффективности проводимой терапии приняли участие пациенты только со среднетяжелой формой заболевания. Детям 1-й группы (n = 45) в терапии ветряной оспы, кроме базисной терапии, назначался рекомбинантный ИФН-a-2b (Лаферобион) в виде ректальных суппозиториев в следующей суточной дозе: детям до 1 года — 150 тыс. МЕ, от 1 до 7 лет — 500 тыс. МЕ, от 7 до 15 лет — 1 млн МЕ, старше 15 лет — 3 млн МЕ 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. Препарат назначался с первого дня поступления в стационар в течение 7 дней без назначения других противовирусных препаратов. Дети 2-й группы (n = 48) получали лишь базисную терапию ветряной оспы согласно Протоколам диагностики и лечения инфекционных заболеваний у детей МЗ Украины № 354 от 09.07.2004 г.

У детей, больных ветряной оспой, получавших в комплексе лечения Лаферобион, отмечено снижение длительности лихорадки на 3,4 дня и длительности экзантемы на 2,4 дня (табл. 1). У всех больных с ветряной оспой при госпитализации отмечалась лихорадка. На фоне терапии в 1-й группе лихорадка сохранялась на 2-й день от начала лечения у 80 % пациентов, во 2-й группе — у 95 % детей (p > 0,05).

С 3-го дня от начала лечения выявлена достоверная разница в динамике симптома лихорадки у детей 1-й и 2-й групп. Так, на 3-й день от начала лечения лихорадка сохранялась у 55 % больных 1-й группы и 75 % пациентов 2-й группы, на 5-й день — у 15 и 56 % соответственно (p < 0,05). На 7-й день от начала лечения лихорадки не было ни у одного больного 1-й группы, но она сохранялась у 10 % больных 2-й группы (p < 0,05) (рис. 2). 

Со стороны основного симптома заболевания — экзантемы отмечалась следующая динамика: при поступлении и на 2-й день экзантема выявлена у всех детей, на 3-й день — у 85 и 97 % соответственно (p > 0,05). С 5-го дня зарегистрирована достоверная разница между динамикой обнаружения подсыпаний в зависимости от метода лечения. Так, в 1-й группе на 5-й день лечения подсыпания обнаружены у 55 % детей, во 2-й группе — у 86 % детей, на 7-й день — у 34 и 65 % соответственно (p < 0,05). На 9–10-й день от начала лечения у детей 1-й группы подсыпания не выявлены, у пациентов 2-й группы — определены у 20 % больных (p < 0,05) (рис. 3).

У пациентов обеих групп изучались интерфероновый и цитокиновый статус на фоне проведенной терапии. У детей определяли концентрацию ИФН-a, ИФН-y, IL-2, -4, -6, -8, -10, ФНО-a в сыворотке крови до начала терапии и на 7-й день от начала лечения. В 1-й группе больных, получавших базисную терапию + Лаферобион, после завершения терапии концентрация ИФН-a в сыворотке крови достоверно повысилась в 2,5 раза по сравнению с исходным значением, имевшим тенденцию к повышению, определяемым при госпитализации (р < 0,05). У детей 2-й группы, получивших лишь базисную терапию заболевания, концентрация ИФН-a в сыворотке крови снизилась в 2,2 раза по сравнению с исходным уровнем, определяемым до начала лечения (р < 0,05) (рис. 4). Уровень ИФН-y, изначально повышенный при первом исследовании, у всех пациентов 1-й группы достиг референтных значений (p < 0,05). У детей 2-й группы этот показатель оставался повышенным в 3 раза по сравнению с референтным значением (p < 0,05) (рис. 4).

У детей, больных ветряной оспой, на фоне лечения с использованием Лаферобиона (1-я группа) исходно измененные концентрации основных интерлейкинов — IL-2, -4, -6, ФНО-a в сыворотке крови достигли референтных значений (p > 0,05) (рис. 5).

У детей 2-й группы, получивших лишь симптоматическое лечение ветряной оспы, в динамике обследования изменения концентрации основных интерлейкинов в сыворотке крови — IL-2, -4, -6, ФНО-a — продолжали нарастать (p < 0,05), концентрации IL-8, -10, которые при первом исследовании имели только тенденцию к изменению, в динамике достоверно отличались от референтного значения и показателя, определяемого при первом исследовании (p < 0,05) (рис. 6).

Выводы

1. У детей, больных ветряной оспой, выявляются изменения в интерфероновом и цитокиновом статусе, которые требуют коррекции.

2. На фоне приема Лаферобиона вышеуказанные нарушения исчезают, что обеспечивает адекватный иммунный ответ и быструю элиминацию вируса из организма больных детей.

3. В результате отмечается ускорение исчезновения основных симптомов заболевания: лихорадки — в среднем на 3,4 дня, экзантемы — на 2,4 дня.