Газета «Новости медицины и фармации» 18 (514) 2014

Статья опубликована на с. 3-4 (Мир)

Термин «АСК-индуцируемая» или «НПВП-гастропатия» — гастропатия, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами, применяется для описания патологии слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта с развитием эрозий и язв у больных вследствие приема данных препаратов. Этот термин был впервые предложен S. Roth и R.E. Bennet в 1987 г. Механизм развития АСК-индуцированной гастропатии связан с угнетением активности циклооксигеназы-1, так как ацетилсалициловая кислота (АСК) является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, кроме того, средние терапевтические дозы подавляют синтез как проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А2 (ТХА₂), так и (что является крайне нежелательным) антиагреганта и вазодилататора простациклина (ПГІ₂) сосудистой стенкой. Однако низкие дозы АСК необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу (ЦОГ) [1].

Факторами риска АСК-индуцируемой гастропатии являются пожилой возраст, женский пол, язвенный анамнез, совместный прием нескольких НПВП или антикоагулянтных препаратов. Частота встречаемости АСК-индуцируемых гастропатий — до 10–15 %; они возникают в первые месяцы лечения, кроме того, отсутствует субъективная симптоматика, то есть наблюдается большое количество «немых» язв. Чаще всего эрозивный гастрит локализуется в антральном отделе желудка. Следует отметить, что при проведении фиброгастродуоденоскопии диагностируются единичные, относительно небольшого размера или множественные неглубокие эрозии. Поэтому при необходимости длительного назначения АСК перед врачом всегда встает вопрос о безопасности применения данного препарата [2].

Являются ли низкие дозы АСК профилактикой гастропатий?

Вопрос об оптимальной дозе, длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца, а также при лечении острых коронарных синдромов (ОКС) до сих пор является дискутабельным.

Известно, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы АСК способны подавлять синтез как ТХА₂, так и ПГI₂ в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдается сдвиг соотношения ТХА₂/ПГI₂ влево, что приводит к еще большему преобладанию ТХА₂.

При проведении 6-летнего исследования с дозой 500 мг/сутки было выявлено снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10 %, однако влияние препарата на частоту развития ОКС было невыраженным. При назначении АСК в дозе 325 мг через день, которую получали 11 037 врачей в течение 5 лет, риск развития ОКС снижался по сравнению с контрольной группой на 44 %, однако не наблюдалось влияния АСК на частоту возникновения стенокардии.

Следует отметить, что именно низкие дозы АСК показали преимущество в большом числе рандомизированных исследований. Согласно данным метаанализа Antiplatelet Trials Collaboration, в который были включены 212 тыс. пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском сосудистых осложнений из 287 исследований, длительный прием антитромбоцитарных препаратов снижает риск нефатального инфаркта миокарда на 30 %, нефатального инсульта — на 25 %, сосудистую смерть — на 15 %, а суммарную частоту серьезных сосудистых событий — на 25 %. В каждой из групп абсолютная польза от применения АСК значительно превышала потенциальный риск геморрагических осложнений [3].

Оценивая все проведенные клинические исследования доказательной медицины, нужно отметить, что АСК имеет класс и уровень доказательств ІА при стабильной стенокардии, ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), постинфарктном кардиосклерозе, после реваскуляризации миокарда методом аортокоронарного шунтирования и плановых чрескожных коронарных вмешательств, при остром ишемическом инсульте, транзиторной ишемической атаке, после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий [4].

Каков механизм антитромбоцитарного эффекта АСК?

Важным эффективным свойством АСК является ее быстрый антитромбоцитарный эффект: уже через 5 минут после внутривенного введения препарата ингибируется агрегация большинства тромбоцитов и синтез ТХА₂. Таким образом предотвращается цитотоксическое действие АСК на клетки эндотелия, характеризующееся возрастанием внутриклеточного Са²⁺ и снижением продукции эндотелийзависимого фактора релаксации.

АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов in vivo в концентрациях 3–5 мкМ/л, тогда как in vitro — в концентрациях 40–50 мкМ/л, однако при увеличении времени инкубации кровяных пластинок препарат проявляет свои антиагрегационные свойства in vitro в концентрации 3 мкМ/л, что объясняет, каким образом даже очень низкие дозы АСК (1 мг/сутки) могут оказывать антитромбоцитарное действие. У больных, получающих АСК в суточной дозе 75–100 мг, препарат обнаруживается во всех коронарных артериях. Именно такая доза АСК обеспечивает необратимое подавление циклооксигеназы тромбоцитов на протяжении всего времени их жизни (около 8–10 дней), а синтезировать циклооксигеназу способны только новые тромбоциты, обладающие энзиматической активностью [5].

Каковы побочные эффекты и противопоказания к применению АСК?

Применение АСК нежелательно у больных с повышенной чувствительностью к препарату, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. АСК может вызвать аллергию, геморрагический диатез, пептическую язву, местное кровотечение. Доказана возможность индуцирования АСК (в больших дозах) спазма коронарных артерий (так называемый синдром Kounis, или синдром аллергической стенокардии). АСК в высоких дозах обладает противовоспалительным действием вследствие ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), однако действие препарата в отношении циклооксигеназы-1 превышает аналогичный эффект в отношении ЦОГ-2 в 170 раз [5].

Синдром Кounis — это группа симптомов, которые проявляются в виде нестабильной вазоспастической стенокардии и даже как ОКС и инициируются выходом медиаторов воспаления вследствие аллергии [6].

Название было дано группой ученых из США [7] и Греции [8] вследствие того, что профессор Николай Коунис, кардиолог из Греции, был первым, кто обнаружил, что одни и те же медиаторы воспаления во время остро возникшей аллергии определяются и при ОКС. Таким образом был выявлен общий патофизиологический путь, который существует между гиперчувствительностью к АСК и ОКС. Этот патофизиологический эффект Коунис описал в 1991 году и назвал синдромом аллергической стенокардии [9]. Аллергическая стенокардия может прогрессировать до ОКС, который был назван «аллергический инфаркт миокарда» [10–12]. В 1995 году Kovanen et al. при анализе патоанатомических образцов коронарных артерий у 20 пациентов, которые умерли от ОКС, было выявлено, что степень дегрануляции тучных клеток была значительно выше (200 : 1) в местах эрозии или разрыва атером, чем в соседних областях или в более отдаленных неповрежденных участках [13]. Авторы пришли к выводу, что коллаген, разрушающий протеазы из тучных клеток, может вызвать эрозии и/или разрыв атеромы. После этого клинического описания доктор П. Константинидес [14] в 1995 году поднял вопрос о возможности того, что «даже обычные аллергические реакции могут способствовать нарушению атеромы». Это было основано на наблюдении П. Константинидес (1990), что циркулирующие предшественники тучных клеток могут проникать в открытые переходы между эндотелиальными клетками, выстилающими атерому, в отличие от закрытых переходов при нормальной интиме артерии [15]. Е. Браунвальд [16] в 1998 году так писал об аллергической стенокардии при окклюзии коронарных артерий: «…аллергические реакции, развивающиеся через гистамин или лейкотриены, действуют на коронарные сосуды гладких мышц», что может вызвать вазоспастическую стенокардию.

Каков механизм развития желудочно-кишечных кровотечений при АСК-индуцируемой гастропатии?

Возникновение желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при приеме АСК связано с ингибированием ЦОГ-зависимой цитопротекции вследствие снижения синтеза ПГE2 слизистой оболочкой желудка. Существует дозозависимое увеличение риска ЖКК, то есть риск возрастает с увеличением дозы АСК. Так, риск кровотечений при приеме АСК в суточной дозе 75–100 мг повышается в 2 раза, а при комбинации с анальгетиками или антикоагулянтами — в 4–6 раз. Следует заметить, что для предотвращения одного летального исхода при ОКС и инсульте требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали препарат. Следовательно, АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ОКС и инсульта. Данный постулат выдвигается в Консенсусе по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004), в котором показано, что польза терапии АСК значительно превышает риск ЖКК [17].

Обычно АСК очень быстро адсорбируется в желудке, и через 15–20 мин после приема в плазме крови отмечается пик ее концентрации. Однако всегда существует риск ЖКК при длительном применении АСК, что ограничивает комплайенс. Существуют кишечнорастворимые формы АСК, которые, не всасываясь в желудке, адсорбируются в верхних отделах тонкой кишки, но пиковая концентрация препарата в плазме достигается спустя 3–4 часа, что делает невозможным применение данной формы при остром состоянии или требует разрушить оболочку таблетки разжевыванием. Желудочная резистентность препарата предотвращает прямой контакт между активным веществом и слизистой желудка и, следовательно, предупреждает ее прямое раздражение. Однако необходимо учитывать, что гастродуоденопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием АСК на слизистую ЖКТ, а в основном обусловлена системным повреждающим действием препарата. Именно поэтому использование покрытых оболочкой форм АСК не может полностью решить эту проблему, что подтвердили результаты популяционных исследований типа «случай — контроль» о том, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечнорастворимых, буферных форм и обычной АСК [18].

Другим вариантом защиты слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки является применение антацидов в комбинации с АСК. Сегодня созданы лекарственные формы — соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах — 75 и 150 мг) с несистемным антацидом — гидроокисью магния.

Почему целесообразно комбинирование АСК с несистемными антацидами?

Известно, что несистемные антациды — это эффективные и широко применяющиеся в гастроэнтерологии препараты для лечения заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Основной позитивный эффект связан с адсорбцией соляной кислоты. Следует отметить, что несистемные антациды, в частности гидроокись магния, снижают протеолитическую активность желудочного сока (посредством адсорбции пепсина), обладают обволакивающими свойствами, связывают желчные кислоты и лизолецитин, оказывающие негативное воздействие на слизистую желудка.

Получены данные о цитопротективном действии несистемных антацидов, что является наиболее важным для профилактики АСК-индуцированных гастропатий. Как указывалось выше, снижение уровня простагландинов в стенке желудка является основным механизмом язвообразования при применении АСК. В эксперименте и в клинике установлено, что цитопротективный эффект антацидов связан с повышением уровня простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи.

Гидроокись магния как раз и является наиболее быстродействующим антацидом. Результаты ряда исследований доказали, что гидроокись магния не оказывает влияния на всасываемость АСК. Соединение АСК с гидроокисью магния позволяет резко снизить частоту АСК-индуцируемых гастропатий и повысить переносимость АСК у многих пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Какая доза гидроксида магния целесообразна для длительного применения?

Как представлено в «Компендиуме», гидроксид магния содержится в гастропротективных препаратах в дозе 200–300 мг. Однако данные дозы гидроксида магния больной принимает ограниченное время — 2 недели, месяц, но не годы, как необходимо принимать АСК в сочетании с гидроксидом магния при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Широко известен позитивный эффект магния на человеческий организм. Так, аденозинтрифосфат является источником химической энергии, но может вступать в процесс синтеза энергии только в форме магниевой соли. Также магний является кофактором фермента, катализирующего этот процесс, регулирует проницаемость клеточных мембран и органелл клетки (в том числе митохондриальных), что приводит к увеличению упругости стенок кровеносных сосудов, улучшает сократительную способность сердечной мышцы, снижает риск развития аритмий, обладает протективным действием для клетки в отношении перегрузки кальцием, является антагонистом кальция, косвенно повышает активность антиоксидантной системы. Уменьшает возможность формирования судорожных состояний (эклампсия, преэклампсия), которые наблюдаются в первую очередь при беременности, имеет самостоятельную антитромботическую активность.

Учитывая данные свойства магния, можно прийти к выводу, что дополнительное поступление гидроксида магния в организм имеет ряд позитивных эффектов, а не только антацидный.

Поэтому 15,2 и 30,39 мг гидроксида магния соответственно в составе препаратов Магникор и Магникор форте отечественного производителя ПАО «Киевский витаминный завод» является правильным выбором для длительной антитромбоцитарной терапии.