Журнал «Актуальная инфектология» 3 (4) 2014

Статья опубликована на с. 45-46

Віруси грипу — важливі інфекційні агенти, які є причиною гострого респіраторного захворювання, що уражує мільйони людей в усьому світі. Грип характеризується не тільки великою кількістю спричинених ним ускладнень, але й значними економічними збитками, яких він завдає. Крім того, висока мінливість цих вірусів призводить до появи все більш небезпечних для життя людини різновидів. Грипозна інфекція піддається досить ефективному контролю шляхом вакцинації і застосування противірусних препаратів. На даний час для лікування грипу затверджено лише один клас вірусспецифічних препаратів — інгібітори нейрамінідази. На жаль, подібної монотерапії в сучасних умовах явно недостатньо. Ось чому існує необхідність розробки противірусних лікарських засобів із новими механізмами дії. Дійсно, у всьому світі тривають пошуки нових класів противірусних засобів, дія яких спрямована на пригнічення механізмів вірусної реплікації або ж безпосередньо на білки інфікованих вірусом клітин. Одним з оригінальних противірусних препаратів, що добре зарекомендували себе в лікуванні грипу та гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), є Амізон (енісаміуму йодид), який у даний час широко застосовується в клінічній практиці України  та країн СНД.

На Третьому противірусному конгресі, що відбувся 12–14  жовтня 2014  р. в Амстердамі, були вперше презентовані нові багатообіцяючі результати міжнародних досліджень Амізону. З огляду на велику актуальність теми противірусної терапії ми звернулися до авторитетних вчених, які брали участь у цьому заході, з проханням прокоментувати нові дані, отримані під час досліджень ефективності та профілю безпеки Амізону. Нашими співрозмовниками стали Елена Говоркова та Дейвід Больц.

Елена Говоркова (MD, PhD) — директор лабораторії у відділі інфекційних захворювань Дитячого дослідницького госпіталю ім. Св. Юди (Мемфіс, штат Теннессі, США) і один із провідних фахівців Американського національного центру з вивчення і контролю грипу. Її наукові інтереси спрямовані на дослідження ефективності препаратів проти вірусів грипу (включаючи високопатогенні штами), а також на вивчення молекулярно-біологічних і генетичних властивостей резистентних вірусів. Елена Говоркова є автором понад 110 оригінальних наукових публікацій у провідних міжнародних журналах і володарем декількох російських і американських патентів. Є членом ряду наукових товариств, а також редакційних рад журналів «Antiviral Research», «Antimicrobial Agents and Chemotherapy», «Vaccine, Journal of Infectious Diseases».

Дейвід Больц (PhD) — науковий співробітник відділу мікробіології і молекулярної біології Іллінойського науково-дослідного інституту технології (Чикаго, штат Іллінойс, США). Ось уже понад 10 років він займається питаннями патогенезу вірусних захворювань, доклінічними дослідженнями антивірусної активності вакцин і хіміотерапевтичних препаратів. Є членом Американського товариства вірусологів (American Society for Virology).

Елена Говоркова: «Проблема лікування та профілактики грипу та ГРВІ ніколи не втрачала своєї актуальності, а після спалахів так званого пташиного грипу, пандемії свинячого грипу в 2009  р. стала ще більш нагальною. Це обумовлено як необхідністю пошуку ефективної терапії при тяжких випадках захворювання, так і можливістю виникнення резистентності вірусів до існуючих лікарських засобів. Наприклад, епідемічні штами вірусу грипу А підтипів Н1N1  і H3N2  стали нечутливими до препарату ремантадин.

Розробка противірусних препаратів ведеться за кількома перспективними напрямками. Це пошук препаратів із прямою дією на білки вірусу грипу (інгібітори нейрамінідази, гемаглютиніну, полімеразного комплексу). Це і препарати, що захищають клітини людини від вірусу грипу шляхом видалення рецепторів, до яких прикріплюється вірус. І, нарешті, це лікарські засоби, здатні активувати неспецифічні механізми противірусного захисту (наприклад, різні імуномодулятори).

При цьому бажано, щоб препарати мали додаткові властивості, що можуть вплинути на процес патогенезу вірусної інфекції. Зокрема, важлива їх протизапальна активність, оскільки запалення відіграє значну роль у розвитку інфекційного процесу при грипі та ГРВІ. Надлишкові запальні реакції можуть стати пусковим механізмом для розвитку ускладнень і тяжких форм цих захворювань.

Безумовно, вакцинація довела свою протиепідемічну ефективність. Але й грипозні вакцини мають ряд недоліків: можливу невідповідність штамового складу вакцини й актуального різновиду вірусу, а також значний період, необхідний для розробки клінічно доступної вакцини проти нового вірусного штаму. Тому поряд із вакцинацією необхідно мати можливість застосування ефективних противірусних засобів для негайного лікування інфекції.

На даний час тільки один клас вірусспецифічних препаратів (інгібітори нейрамінідази оселтамівір і занамівір) рекомендований для профілактики та лікування грипу у дорослих і дітей в усьому світі. Поява вірусів грипу, резистентних до інгібіторів нейрамінідази, стала значною проблемою системи охорони здоров’я. Висока поширеність вірусів H1N1  з мутацією H275Y, що обумовлює резистентність до інгібіторів нейрамінідази, була зафіксована в усьому світі під час сезонних епідемій грипу у 2007–2009  рр.

Іншим моментом, що обмежує застосування інгібіторів нейрамінідази, є широка циркуляція вірусної мікст-інфекції, оскільки в цьому разі необхідні препарати, що ефективно діють не тільки на віруси грипу, а й на інші віруси, які уражають респіраторний тракт. Крім того, зрозуміло, що слід розробляти і впроваджувати на фармацевтичному ринку лікарські засоби з різними механізмами протигрипозної дії, а не тільки інгібітори нейрамінідазної активності. Тоді з’явиться можливість застосування комбінованої терапії та потенційно значного зниження частоти ускладнень при грипозній інфекції.

Розробка та вивчення нового лікарського засобу — складний і багатоступінчастий процес. Тому, відповідаючи на дане питання, необхідно розділити доклінічну і клінічну стадії дослідження. Доклінічна стадія проводиться в культурі клітин і на лабораторних тваринах. При проведенні цих досліджень слід оцінити не тільки ефективність і профіль безпеки препарату, а й зрозуміти можливий механізм його дії. У культурі клітин визначають пригнічення специфічної вірусної активності та зниження вірусних титрів із встановленням дозозалежного ефекту. В експериментах на тваринах оцінюють ступінь наданого препаратом захисту від грипозної інфекції.

На клінічній стадії досліджень найбільш важливими залишаються критерії оцінки стану пацієнта: вираженість основних клінічних симптомів, тривалість захворювання, наявність ускладнень. Разом із тим необхідно використовувати і вірусологічні критерії, що дозволяють оцінювати рівень зниження реплікації вірусу у верхніх дихальних шляхах людини.

Ряд високотехнологічних сучасних підходів застосовується для встановлення механізму дії досліджуваних препаратів. До них належать різні молекулярно-генетичні методи, скринінг рецепторів, визначення рівня цитокінів та хемокінів, а також аналіз клітинних факторів.

Одним із багатообіцяючих противірусних препаратів для лікування грипу та ГРВІ є Амізон. Амізон являє собою оригінальну хімічну сполуку, що належить до похідних ізонікотинової кислоти. На Третьому противірусному конгресі, який відбувся 12–14  жовтня 2014  р. в Амстердамі (Нідерланди), Д. Больцем були наведені переконливі результати противірусної ефективності Амізону щодо вірусів грипу та деяких інших РНК-вмісних респіраторних вірусів.

Таким чином, Амізон — це оригінальний препарат,  дотепер ні на ринку США, ні на ринках інших економічно розвинених країн хіміко-фармацевтичних аналогів цього препарату немає.

Дейвід Больц: «Ми досліджували противірусну активність Амізону, точніше його активної речовини енісаміуму йодиду, проти грипу і респіраторно-синцитіального вірусу in vitro. Використовуючи диференційовані нормальні бронхоепітеліальні клітини людини (Normal Human Bronchial Epithelial Cells — NHBE), ми продемонстрували, що енісаміум (Амізон) ефективно пригнічує (більше ніж 100-кратно) реплікацію різних підтипів вірусів грипу А (H1N1, H1N1pdm09 і H3N2), а також грипу B. Крім того, енісаміум (Амізон) пригнічував реплікацію резистентного до оселтамівіру вірусу грипу А (H1N1) з мутацією H275Y. У додаткових експериментах, у яких енісаміум (Амізон) додавали до клітин NHBE через різні проміжки часу, впливаючи на різні стадії циклу реплікації вірусу грипу, відзначено суттєве зниження вірусних титрів (p < 0,05) протягом 8  год після інфікування клітин. При додаванні енісаміуму (Амізон) протягом перших 4  год після інфікування зафіксовано зниження титру вірусу більше ніж у 100  разів, що свідчить про вплив енісаміуму (Амізон) на початковій стадії реплікації вірусу грипу.

Також встановлено, що енісаміум (Амізон) ефективно пригнічує реплікацію респіраторно-синцитіального вірусу в клітинах NHBE (більше ніж 100-кратно), що корелює зі значним зниженням внутрішньоклітинного рівня вірусного РНК.

Таким чином, енісаміум (Амізон) має противірусну активність проти вірусів грипу А і В in vitro, а також проти респіраторно-синцитіального вірусу. На даний час отримані попередні результати, що свідчать про високу противірусну ефективність енісаміуму (Амізон) також щодо адено- і коронавірусів. Можна зробити висновок про те, що енісаміум (Амізон) може діяти як противірусний засіб широкого спектра дії, що може виявитися особливо цінним у лікуванні при грипі та ГРВІ».

Післямова

На Третьому противірусному конгресі, що відбувся 12–14  жовтня 2014  р. в Амстердамі, американськими вченими були вперше наведені докази того, що Амізон має противірусну активність не тільки щодо вірусів грипу А і В, але також і щодо респіраторно-синцитіального вірусу, який зумовлює тяжкі гострі респіраторні захворювання у дітей.

Вищенаведені факти дозволяють стверджувати, що Амізон є ефективним противірусним лікарським засобом зі сприятливим профілем безпеки, показаним для застосування при грипі та ГРВІ.