Журнал «Медицина неотложных состояний» 7 (62) 2014

Статья опубликована на с. 186-191

История клинического применения терапевтической гипотермии (ТГ) в современной медицине составляет чуть более 200 лет. Так, в 1812 г. Baron de Larrey, военный хирург наполеоновской армии, использовал гипотермию с целью обезболивания при ампутациях конечностей на поле боя. Особое значение имеют фундаментальные работы П.И. Бахметьева (1860–1913). Первый случай клинического применения ТГ относится к 1937 г., когда T. Fay провел охлаждение тела (путем обкладывания пакетами со льдом) до 32 °С на протяжении 24 часов пациентке с онкозаболеванием для предотвращения метастазирования. В 1941 г. Smith и Fay сообщили о более быстром восстановлении сознания при использовании ТГ при тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ). W.G. Begelow и соавт. (1950) начали использовать ТГ с целью нейропротекции при кардиохирургических вмешательствах. H.L. Rosomoff и R. Gilbert (1955) продемонстрировали прямую зависимость между температурой тела и внутричерепным давлением. D.W. Benson и соавт. (1959) применили ТГ в раннем периоде постреанимационной болезни и показали лучший уровень выживаемости таких больных [1]. Большие экспериментальные исследования были проведены академиком В.А. Неговским и его школой, результатом чего стал выход в 1960 г. монографии «Оживление организма и искусственная гипотермия» [2]. В Украине большой опыт клинического применения гипотермии был накоплен Л.П. Чепким и А.И. Трещинским, что обобщено в монографии «Лечебная гипотермия» (1969) [3].

Необходимо отметить, что к 1959 г. существовал целый ряд показаний для использования ТГ вне оперативных вмешательств. Однако в последующие 30 лет количество работ, посвященных клиническому применению ТГ, резко снизилось в сравнении с большим числом экспериментальных работ [4]. Повторное рождение терапевтической гипотермии связано с открытием в 1987 г. П. Сафаром и соавт. нейропротекторного эффекта мягкой гипотермии, которая оказалась более безопасной, нежели ранее применявшаяся умеренная гипотермия, использование которой лимитировалось развитием ряда побочных эффектов, таких как аритмии, коагулопатия, инфекционные осложнения и пр. [5, 6]. В настоящее время ТГ рассматривается как наиболее многообещающий физический метод нейропротекторной защиты головного мозга, поскольку с позиций доказательной медицины не существует ни одного эффективного метода фармакологической нейропротекции в нейрореанимационной практике.

Точками приложения терапевтической гипотермии в современной реаниматологии являются как ишемически-реперфузионное повреждение головного мозга (постреанимационная болезнь, ишемический и геморрагический инсульт, асфиксия новорожденных, черепно-мозговая травма), так и спинальная травма, печеночная энцефалопатия, острый респираторный дистресс-синдром, острый инфаркт миокарда и пр.

Наиболее изученным в клинике является использование ТГ для лечения постреанимационной болезни. Было выделено три варианта ТГ: 1) protective (протективная) — индуцируется до момента клинической смерти; 2) preservative (предохранительная) — проводимая в момент клинической смерти на фоне реанимационных мероприятий; 3) resuscitative (реанимационная) — после восстановления самостоятельного кровообращения в постреанимационном периоде. В клинической практике согласно международным рекомендациям используется реанимационная ТГ [7].

Другой важной проблемой является разработка методов борьбы с лихорадками центрального генеза при травматических и нетравматических повреждениях головного мозга, рефрактерных к фармакологическим вмешательствам, путем обеспечения терапевтической нормотермии, подразумевающей контроль температуры ядра тела (Тсо) у лихорадящих пациентов с поддержанием ее в пределах нормальных значений.

Объединение указанных двух проблем привело к формированию в 2011 г. нового термина — «целевой температурный менеджмент» (Target temperature management), который, согласно принятому решению международной консенсусной конференции, пришел на смену термину «терапевтическая гипотермия». Профиль целевого температурного менеджмента включает в себя три различные фазы: 1) индукция; 2) поддержание; 3) реверсия — возврат к температурному статусу, поддерживаемому внутренним физиологическим контролем [8].

Физиологические аспекты терморегуляции. Продукция энергии в организме является результатом метаболизма глюкозы, белков и липидов. В последующем, в процессе транспорта электронов и окислительного фосфорилирования, энергия превращается в тепло, которое распределяется в организме и обеспечивает поддержание температуры тела на уровне 37 °С. Продукция тепла зависит от активности метаболизма. Интегративным центром регуляции температуры ядра тела является гипоталамус. При этом в контроль температуры организма вовлечены также нейромедиаторы, такие как норадреналин, дофамин, ацетилхолин, нейропептиды и простагландины, в частности простагландин Е₂. Для температуры ядра тела характерны циркадные колебания, контролируемые секрецией мелатонина в супрахиазматических ядрах. Энергия в процессе нейронального метаболизма преимущественно используется для восстановления мембранного потенциала после клеточной деполяризации. В конечном итоге большая часть энергии, используемой в процессе нейронального метаболизма, трансформируется в тепло, и таким образом продукция тепла головным мозгом является важной характеристикой церебральной метаболической активности. У животных выявлены достоверные колебания температуры головного мозга в диапазоне 2–3 °С в ответ на поведенческий стимул [9–11].

Необходимо подчеркнуть, что, имея не более 2–3 % массы тела, головной мозг использует 20 и 25 % от общего потребления организмом кислорода и глюкозы соответственно. При столь высокой метаболической активности 95 % всей потребленной головным мозгом глюкозы утилизируется в процессе аэробного дыхания и только 5 % — в анаэробных условиях. Температура головного мозга первично зависит от 3 факторов: локальной продукции тепла, температуры крови в сосудах и церебральной скорости кровотока.

Примечательно, что имеется закономерность снижения интенсивности потребления кислорода по мере перехода от эволюционно более молодых передних отделов мозга к более старым задним отделам. Максимальная интенсивность дыхания установлена в коре больших полушарий, в то время как в остальных отделах головного мозга снижение скорости потребления кислорода происходит в следующей последовательности: мозжечок и промежуточный мозг — средний и продолговатый мозг — спинной мозг, причем последний имеет наименьшую интенсивность дыхания [9–11].

Механизмы нейропротекторного действия гипотермии. Глубина, а соответственно и тяжесть ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга увеличивается при повышении температуры тела на 0,5 °С или более 37 °С. Скорость образования свободных радикалов и реакция глутаматного каскада прямо пропорционально зависят от уровня внутриишемической температуры. Гипертермия активирует NMDA-рецепторы, что, в свою очередь, увеличивает уровень внутриклеточного кальция и свободнорадикального повреждения за счет индуцирования активации арахидоновой кислоты. Причем начальное нейрональное повреждение после ишемии-реперфузии является триггером последующей хронической воспалительной реакции, реализуемой клетками микроглии, которая вызывает развитие прогрессирующей нейродегенерации [9, 11].

В целом в настоящее время выделяют следующие механизмы нейропротекторного действия ТГ:

— ингибирование деструктивных энзиматических реакций (на 1,5 % при снижении Тсо на 1 °С);

— супрессия свободнорадикальных реакций;

— протекция пластичности липопротеинов цитоплазматических мембран;

— снижение потребления кислорода в регионах головного мозга с низким кровотоком;

— улучшение доставки кислорода в ишемические зоны головного мозга и снижение внутричерепного давления;

— снижение внутриклеточного лактатацидоза;

— ингибирование биосинтеза и продукции эксайтотоксичных нейротрансмиттеров [9–11].

Снижение Тсо на 1 °С в среднем снижает скорость церебрального метаболизма на 6–7 %. Необходимо отметить, что в здоровом головном мозге применение анестетиков, вызывающих молчание электроэнцефалограммы, снижает скорость церебрального потребления кислорода (CMRO₂) только на 50 % за счет блокирования активного метаболизма. В то же время гипотермия понижает CMRO₂ практически до нуля, то есть снижает базальный метаболизм головного мозга. Так, снижение CMRO₂ происходит на 7 % при понижении Тсо на каждый градус в диапазоне температур 38–28 °С за счет ингибирования активного метаболизма, а при 28 °С и 18 °С CMRO₂ снижается до 50 и 100 % соответственно за счет подавление базального метаболизма [5].

Церебральный метаболизм изменяется линейно с температурой головного мозга, в среднем на 6–8 % при изменении температуры ядра тела на 1 °С. Так, у анестезированных собак при Тсо 28 °С церебральный метаболизм составляет только 50 % по сравнению с уровнем метаболизма при Тсо 37 °С.

Молекулярно-клеточные механизмы действия охлаждения организма при повреждении головного мозга также связаны с ослаблением проапоптических сигналов, таких как цитохром С, реализующих активацию каспаз (каспазозависимый апоптоз). Происходит активация антиапоптических механизмов (Erk-путь, Akt-путь), повышение экспрессии р53, что способствует репарации после фокальной ишемии. Отмечается снижение маркеров оксидативного и NO-зависимого стресса. Низкие температуры также предотвращают повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет ингибирования матрикса металлопротеиназами и предохранения протеинов базального слоя [8, 10, 11].

Клиническое применение гипотермии при критических и терминальных состояниях. По современной классификации, под индуцированной гипотермией понимают снижение температуры ядра тела < 36 °С. Используют следующую классификацию уровней терапевтической гипотермии: мягкая (mild) — 35,9–34 °С, умеренная (moderate) — 33,9–32 °С, умеренно-глубокая (moderate-deep) — 31,9–30 °С, глубокая (deep) — менее 30 °С, сверхглубокая (profound) — 16–4 °С. Было показано, что применение мягкой или умеренной гипотермии улучшает функциональный и морфологический исход со стороны головного мозга. Напротив, использование сверхглубокой гипотермии (15 °С) не улучшает неврологические функции и приводит к ухудшению гистологической картины мозга [10, 12].

Постреанимационная болезнь. Проведенное в 2002 г. в Европе мультицентровое клиническое испытание мягкой терапевтической гипотермии при внегоспитальной остановке кровообращения (Hypothermia After Cardiac Arrest — HACA) у 136 пациентов (целевая Тсо 33 °С в течение 24 часов наружным охлаждением при помощи пакетов со льдом со скоростью охлаждения 0,3–0,9 °С/час) в сравнении с группой нормотермии (n = 137) показало хороший неврологический исход через 6 месяцев у 55 % пациентов, которым применялась ТГ, по сравнению с 39 % в контрольной группе. В связи с чем, согласно рекомендациям как Европейского совета по реанимации (ERC, 2010), так и Американской ассоциации сердца (AHA, 2010), в постреанимационном периоде необходимо обеспечить гипотермию тела до 32–34 °С в течение 12–24 часов как единственный эффективный метод нейропротекции у данной категории больных, реально влияющий на уровень выживаемости и качество неврологического восстановления [4].

Терапевтическая гипотермия должна быть индуцирована как можно раньше после восстановления самостоятельного кровообращения. Результаты рандомизированных исследований показали, что использование ТГ увеличило выживание с отношением разницы 2,5 (95% доверительный интервал 1,8–3,3) и обеспечило улучшение неврологического исхода с отношением разницы 2,5 (95% доверительный интервал 1,9–3,4) в постреанимационном периоде [8, 11].

В исследовании было показано, что уровень осложнений при проведении ТГ в группе пациентов с остановкой кровообращения с клиникой кардиогенного шока не отличался от контрольной группы [11].

Авторы показали на примере 873 пациентов с проведением ТГ развитие следующих осложнений: пневмонии — 38 % случаев, кровотечений, требовавших проведения гемотрансфузии, — 5 %, серьезных нарушений ритма — 29 % случаев [13]. Влияние ТГ на биоэлектрическую активность сердца в постреанимационном периоде до конца не исследовано. Было показано кардиопротекторное действие ТГ на миокард за счет снижения потребления кислорода и улучшения миокардиального энергетического метаболизма [14].

В очень небольшой группе пациентов (n = 5) с остановкой кровообращения по механизму фибрилляции желудочков в процессе проведения ТГ в постреанимационном периоде скорость мозгового кровотока снижалась в средней мозговой артерии либо соответствовала развитию церебральной вазоконстрикции. Изменение показателя SjO₂ достоверно коррелировало с изменением уровня РаСО₂: так, снижение РаСО₂ на 1 кПа приводило к снижению SjO₂ на 9,5 %. При этом снижение уровня РаСО₂ приводило к снижению скорости кровотока в средней мозговой артерии [15].

Черепно-мозговая травма. В исследовании, проведенном у 43 пациентов, изучалась эффективность и безопасность пролонгированной ТГ (> 48 часов) с тяжелой ЧМТ. Целевая Тсо — 32–33 °С, средняя длительность ТГ — 8 суток (от 2 до 19 суток). В результате хороший неврологический исход был отмечен у 20 пациентов. Среди осложнений регистрировалось развитие пневмонии в 45 % случаев, из них смерть от сепсиса — в 5 %, снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов на 10-й день, развитие гипокалиемии в момент проведения индукции ТГ [16]. Проводится целый ряд исследований ТГ при ЧМТ, однако в настоящий момент для рутинного использования данный метод не рекомендуется.

Инсульты. Проводятся активные исследования ТГ при инсультах, при этом было показано, что даже незначительное снижение Тсо до 35,5 °С на протяжении 6 часов обеспечивает 5% снижение абсолютного риска смерти. Показана высокая эффективность мягкой ТГ при ЧМТ как при стандартном времени экспозиции (12–24 ч), так и пролонгированной — от 2 до 19 суток, без существенных осложнений [8, 10].

Неонатальная постаноксическая энцефалопатия. В рандомизированном контролируемом клиническом испытании, включавшем 239 новорожденных, было продемонстрировано снижение летальности и улучшение неврологических исходов при проведении ТГ (33,5 °С) на протяжении 72 часов [8].

Фульминантная печеночная недостаточность, характеризующаяся выраженной печеночной энцефалопатией. В эксперименте мягкая гипотермия снижает уровень аммиака в ликворе и внутриклеточном пространстве, а также внутричерепное давление, предотвращает аммиак-индуцированный отек головного мозга. ТГ сохраняет ауторегуляцию мозгового кровотока за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a. В последних рекомендациях по интенсивной терапии фульминантной печеночной недостаточности (US Acute Liver Failure Study Group) в случае развития внутричерепной гипертензии, рефрактерной к стандартным методам терапии, рекомендуется проведение мягкой ТГ (33–35 °С). Проводилось исследование ТГ у пациентов с острой печеночной недостаточностью, вызванной отравлением ацетоминофеном (то есть с исходно здоровой печенью), с целью купирования внутричерепной гипертензии. Целевая Тсо составила 32–35 °С [10].

Острый респираторный дистресс-синдром — показано снижение летальности на 34 % в сравнении с группой нормотермических больных [10].

Клинические аспекты проведения гипотермии в реаниматологии. В настоящее время рекомендуется выполнение следующих требований в технологии проведения ТГ:

— мониторинг: температура ядра (внутрипищеводная, тимпанитная, ректальная), контроль показателей системы гемостаза, содержания газов крови и электролитов, уровня гликемии и лактата, показателей гемодинамики;

— длительность — 12–24 часа;

— целевая температура ядра 33–34 °С;

— проведение искусственной вентиляции легких;

— для купирования холодовой дрожи — аналгоседация, миорелаксанты, применение клонидина, нефопама, дексмедетомидина. Наиболее оптимальным, использующимся за рубежом препаратом для купирования дрожи считается агонист k-опиоидных рецепторов — меперидин;

— медленное согревание — 0,25–0,5 °С/час [11].

Побочными эффектами ТГ являются повышение вязкости крови, холодовой диурез, однако без нарушения функции почек, повышенный риск развития пневмонии. При этом развитие серьезных аритмий редко встречается при Тсо 33 °С, даже у больных с ишемией миокарда [11]. Противопоказаниями к проведению ТГ являются: беременность, кардиогенный шок (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст. при инфузии симпатомиметиков), передозировка лекарственными препаратами и наркотиками, тяжелая системная инфекция, наличие синдрома полиорганной недостаточности, предшествующая коагулопатия (при этом проведение фибринолитической терапии не является противопоказанием) [7, 10].

В настоящее время используют следующие технологии индуцирования гипотермии:

1) путем внутривенной инфузии 4 °С 0,9% NaCl или раствора Рингера лактата в дозе 30 мл/кг, со скоростью введения 100 мл/мин (рис. 1А);

2) использование самоклеющихся гидрогельсодержащих замороженных пакетов (рис. 1Б);

3) неинвазивного индуцирования гипотермии интраназальной системой охлаждения RhinoChill (BeneChill, Inc.), обеспечивающей доставку испаряющегося перфторуглеродного соединения в полость носа (рис. 1В, 1Г);

4) наружного охлаждения циркуляцией холодной воды гипотермами Blanketrol (CSZ) (рис. 1Д), ThermoSuit Systems (LRS) (рис. 1Е), использование самоклеющихся гидрогельсодержащих пакетов гипотермом Arctic Sun 2000 (рис. 1Ж);

5) эндоваскулярного охлаждения гипотермами Innercool System (рис. 1З) и CoolGard 3000.

Контролируемая нормотермия. Лихорадка — стереотипная адаптивная реакция на разнообразные инфекционные или другие воспалительные стимулы. Включает в себя комплекс нейроэндокринных, вегетативных и поведенческих реакций, координируемых гипоталамусом. Температура мозга в значительной степени зависит от уровня метаболической активности ткани мозга. Церебральный клеточный метаболизм — главная детерминанта температуры мозга, и незначительные изменения температуры мозга приводят к значительным изменениям в метаболизме нейронов, а следовательно, и функционировании мозга. Поэтому контроль и поддержание оптимальной температуры мозга являются важными факторами для обеспечения его функционирования.

Лихорадка — характерный компонент вторичного повреждения при черепно-мозговой травме, субарахноидальном кровоизлиянии или инсультах. При этом необходимо подчеркнуть, что поддержание нормотермии у пациентов с травматическими и нетравматическими повреждениями головного мозга обеспечивает снижение степени тяжести вторичного повреждения.

Причиной гипертермии у больных в критическом состоянии выступают инфекции, синдром отмены алкоголя либо препаратов, травматические и нетравматические повреждения головного мозга, венозный тромбоэмболизм, инфаркт миокарда, желудочно-кишечные кровотечения, острый панкреатит, некалькулезный холецистит, адреналовая недостаточность, острая кишечная непроходимость и гипертиреоидизм. Целый ряд препаратов, используемых в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), такие как антибиотики, антиконвульсанты, препараты с антихолинергическим эффектом и симпатомиметики, может вызвать пирогенные реакции. Эпизоды фебрильного подъема температуры тела могут быть связаны с проведением гемотрансфузии.

Проведенный анализ у более чем 20 тыс. пациентов, которые находились на лечении в ОРИТ, показал развитие лихорадки у 44 %, а тяжелой лихорадки — у 8 % пациентов. При этом развитие гипертермии наблюдалось наиболее часто у пациентов с травматическими и нетравматическими повреждениями головного мозга, пациентов молодого возраста, у мужчин, а также имевших по шкале АРАСНЕ II ≥ 25 баллов. При этом пациенты с лихорадкой или тяжелой лихорадкой имели положительные результаты микробиологических посевов в 17 и 31 % соответственно. Лихорадка ассоциировалась с высоким риском смерти [8, 11].

Наиболее высокая частота развития лихорадки при критических состояниях у пациентов с повреждением головного мозга. Так, в ретроспективном анализе 6759 пациентов в ОРИТ неврологического профиля с длительностью пребывания в реанимационном отделении более 2 суток было показано, что развитие невысокой лихорадки (37,5–38,4 °С), умеренной лихорадки (38,5–39,0 °С) и тяжелой лихорадки (> 39,0 °С) было отмечено у 37, 18 и 17 % пациентов соответственно [8].

Тяжесть ишемически-реперфузионного повреждения головного мозга при черепно-мозговой травме, ишемическом и геморрагическом инсульте, постреанимационной болезни увеличивается при повышении температуры тела на 0,5 °С или более 37 °С [9]. Гипертермия наблюдается у 68 % пациентов с ЧМТ, а у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием — в 70 % случаев. Причем при ЧМТ раннее (в течение первых 48 часов) развитие гипертермии ассоциировано с очень плохими исходами. При инсультах в первые 7 дней у 43 % пациентов развивается гипертермия, которая также ассоциирована с ухудшением исходов заболевания и повышением летальности. В целом считается, что повышение температуры тела на 1 °С увеличивает риск плохого исхода у нейрореанимационных пациентов на 2,2 % [12]. Причем повышение температуры тела у пациентов в критических состояниях ассоциируется с высоким уровнем летальности, плохими исходами и увеличением длительности пребывания как в ОРИТ, так и в больнице.

Это обусловливает актуальность проблемы борьбы с лихорадками центрального генеза, рефрактерными к фармакологическим вмешательствам, у данной категории пациентов путем обеспечения контролируемой нормотермии, подразумевающей контроль температуры ядра тела у лихорадящих пациентов с поддержанием ее в пределах нормальных значений. Нами используется метод контролируемой нормотермии у пациентов в критическом состоянии (ЧМТ, инсульты) с лихорадками центрального генеза, рефрактерными к фармакологическим методам коррекции [17].

Таким образом, разработка методов обеспечения целевого температурного менеджмента и внедрение их в клиническую практику являются перспективным направлением интенсивной терапии, которое позволит улучшить исходы при критических состояниях.