Газета «Новости медицины и фармации» 2 (526) 2015

Статья опубликована на с. 3-4 (Мир)

1. Торасемід поряд із потужною діуретичною та натрійуретичною дією має калійзберігаючі властивості, що пояснюються його здатністю блокувати альдостеронові рецептори.

2. Торасемід знижує активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що принципово відрізняє його від всіх інших діуретиків, які, навпаки, активують її. Зниження активності РААС — унікальна властивість торасеміду — пояснюється його антагонізмом до рецепторів ангіотензину II [3].

3. Торасемід має набагато вищий показник біодоступності, значно меншу варіабельність абсорбції, ніж фуросемід, і значно більшу тривалість дії. Тривалість діуретичного ефекту в середньому становить 6–8 годин, антигіпертензивного ефекту — близько 18 годин, що пов’язано з комплексним механізмом антигіпертензивної дії.

4. Торасемід не викликає суттєвих порушень вуглеводного й ліпідного обміну, мінімально впливає на метаболізм сечової кислоти.

5. Для торасеміду нехарактерний феномен рикошету.

У повсякденній клінічній практиці особливе значення надають додатковим антиальдостероновим властивостям препарату, що загалом не притаманні петльовим діуретикам. Саме цим ефектом пояснюють здатність торасеміду значно знижувати смертність у пацієнтів із застійною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно з іншими діуретичними препаратами [2], а також уповільнювати процеси ремоделювання міокарда. З точки зору лікування серцевої недостатності торасемід можна розглядати як класичний препарат, що впливає на симптоми, і одночасно як препарат, який покращує прогноз. Тобто певною мірою торасемід поєднує якості петльового діуретика й антагоніста альдостерону. Для пацієнта з ХСН надзвичайно важлива здатність торасеміду саме негайної форми вивільнення (IR) гальмувати розвиток міокардіального фіброзу. Фіброз міокарда є наслідком підвищеного накопичення колагену типу I в інтерстиції, а також навколо інтраміокардіальних артерій та артеріол. Торасемід IR (за даними ендоміокардіальної біопсії) блокує фермент, що бере участь у синтезі молекул цього виду колагену [6], і тим самим через 8 місяців лікування зменшує на 43 % обсяг колагенової фракції в міокарді в пацієнтів із ХСН II–IV функціональних класів (ФК) [5]. Це може мати певне значення для профілактики нових випадків миготливої аритмії або повторних її пароксизмів (up-stream терапія фібриляції передсердь інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, сартанами або спіронолактоном та еплереноном саме й базується на антиальдостеронових властивостях цих препаратів). Подібних властивостей не має фуросемід, що є винятково симптоматичним препаратом у лікуванні серцевої недостатності. Цікаво, що здатність зменшувати міокардіальний фіброз не продемонстрував торасемід сповільненої форми вивільнення (SR). У дослідженні TORAFIC між торасемідом SR та фуросемідом не було вірогідної різниці за концентрацією сироваткового пропептиду проколагену I типу. Відсутність помітної антифібротичної дії в торасеміду SR [8] можна пояснити саме формою вивільнення і, відповідно, нижчою максимальною концентрацією в плазмі діючої речовини, що, скоріше за все, виявилася недостатньою для блокування карбокситермінальної протеїнази проколагену I — ферменту, що сприяє накопиченню колагену в міокарді на тлі активації синтезу альдостерону (рис. 1).

Імовірно, саме з відсутністю здатності торасеміду SR гальмувати розвиток міокардіального фіброзу пов’язано те, що в інструкції для використання оригінальної форми даного препарату, що виробляється в Іспанії, немає такого показання, як лікування ХСН (сайт агентства з контролю над медикаментами при Міністерстві охорони здоров’я Іспанії — http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/p/67987/P_67987.pdf). Слід також зазначити, що дані, які стосуються зниження загальної та серцево-судинної смертності в дослідженні TORIC, були отримані для торасеміду звичайної, а не пролонгованої форми.

Вищенаведені дані повністю підтверджуються результатами нового дослідження [9], у якому вивчено вплив торасеміду звичайної форми вивільнення й фуросеміду на зниження середнього функціонального класу ХСН за NYHA, зменшення клінічної симптоматики, підвищення якості життя в 108 компенсованих хворих із ХСН II–IV ФК. Обидва препарати статистично вірогідно покращували симптоматику через 6 місяців спостереження. При цьому лише прийом торасеміду супроводжувався вірогідним збільшенням дистанції під час 6-хвилинного тесту ходьби, зростанням скоротливості лівого шлуночка (ЛШ), поліпшенням допплерівських показників, що пов’язані з тиском наповнення ЛШ, у поєднанні зі значним зниженням рівня N-терміналу промозкового натрій-уретичного пептиду та альдостерону (всі р < 0,05). Терапія ж фуросемідом асоціювалася з вірогідним зростанням рівня маркера синтезу колагену I типу. Таким чином, у черговий раз було доведено клінічну ефективність терапії як торасемідом, так і фуросемідом щодо зниження ФК та підвищення якості життя хворих із компенсованою ХСН. Однак клініко-гемодинамічна ефективність торасеміду IR перевершує таку фуросеміду, що, ймовірно, пов’язано з наявністю у цієї форми торасеміду додаткових антиальдостеронових механізмів впливу на функцію серця, у тому числі на процеси синтезу колагену I типу.

Останнім часом велика увага в дослідженнях приділяється питанням можливого позитивного впливу торасеміду на перебіг ХСН при дилатаційній кардіоміопатії (ДКМП).

Сьогодні підтверджено, що торасемід знижує частоту таких ускладнень дилатаційної кардіоміопатії, як аритмії та прогресування серцевої недостатності [4]. У цій роботі було проаналізовано частоту та види аритмій, їх зв’язок із тяжкістю і прогнозом хронічної серцевої недостатності у хворих із ДКМП, а також вивчено вплив торасеміду порівняно з фуросемідом на прояви ХСН та частоту аритмій. Пацієнти із ДКМП із II–IV функціональним класом ХСН за NYHA перебували під постійним 24-годинним контролем ЕКГ (холтерівське моніторування). Виникнення аритмій аналізували за допомогою комп’ютерного автоматичного аналізу в поєднанні з «ручною» оцінкою. У дослідженні брали участь 125 хворих, які були рівномірно розподілені на дві групи: група торасеміду отримувала 10 мг препарату перорально один раз на день на фоні регулярної терапії ХСН (n = 65), група фуросеміду отримувала 20 мг препарату перорально один раз на день на фоні регулярного лікування ХСН (n = 60). Ще 60 здорових осіб обстежені як контрольна група.

Показано, що частота й вираженість аритмій зростали при збільшенні функціонального класу ХСН. Розмір лівого передсердя був пов’язаний із наявністю фібриляції передсердь, розмір лівого шлуночка — із наявністю злоякісних аритмій. Через 3 місяці терапії функція міокарда в обох групах покращилася, а також знизилася частота й тяжкість аритмій в обох групах. При цьому фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) була вищою в групі торасеміду, ніж у групі фуросеміду, у той час як частота аритмій була нижчою в групі торасеміду.

Через 12 місяців терапії в обох групах спостерігалось зниження рівнів N-термінального мозкового натрійуретичного пептиду (в групі фуросеміду рівень був на 38 % вищий, ніж у групі торасеміду), С-реактивного протеїну (рівень якого був більшим у групі фуросеміду на 87 %), кінцевого діастолічного розміру лівого шлуночка паралельно з підвищенням ФВ ЛШ і збільшенням дистанції ходьби протягом 6 хвилин (більше в групі торасеміду). Треба зазначити, що всі відмінності досліджуваних показників через 12 місяців терапії були статистично вірогідними між групами фуросеміду та торасеміду на користь останнього. Більше того, частота повторних госпіталізацій у групі фуросеміду також була вищою на третину порівняно з торасемідом (р < 0,01).

Як відомо, ДКМП притаманні аритмії і прогресування серцевої недостатності з високим рівнем летальності. Виникнення аритмій тісно пов’язано з порушенням функції міокарда. Тому профілактика артимій при цьому захворюванні є певною мірою і запобіганням швидкому прогресуванню СН. Торасемід у зв’язку з наявністю антиальдостеронової активності більш ефективний при ДКМП щодо зниження частоти аритмій і зменшення симптоматики ХСН порівняно з фуросемідом.

Аналізуючи можливості торасеміду в лікуванні ДКМП, слід пригадати результати експериментального дослідження [7], у якому була продемонстрована здатність препарату зменшувати частоту прогресування автоімунного міокардиту при ДКМП. Отримані результати автори пояснили тим, що торасемід є петльовим діуретиком тривалої дії, що поєднує клінічні властивості фуросеміду та спіронолактону. Більше того, торасемід може блокувати ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, що позитивно впливає на зменшення процесів ремоделювання ЛШ, насліком чого є гальмування виникнення дисфункції ЛШ.

Цікавими також видаються результати іншого експериментального дослідження, проведеного на тваринній моделі цукрового діабету, викликаного стрептазозином, у якому було продемонстровано, що лікування торасемідом може поліпшити перебіг діабетичної нефропатії шляхом зменшення фіброзного ремоделювання нирок порівняно з фуросемідом [1].

Висновки

1. Торасемід — петльовий діуретик тривалої дії з антиальдостероновими, вазодилатуючими та антифібротичними властивостями.

2. Торасемід у лікуванні застійних форм ХСН зменшує загальну та серцево-судинну смертність порівняно з фуросемідом та покращує клініко-функціональні показники перебігу захворювання.

3. У лікуванні ХСН перевагу слід надавати торасеміду негайної форми вивільнення, оскільки препарат повільного вивільнення не має впливу на процеси міокардіального фіброзу та доведеного позитивного впливу на перебіг ХСН. Торасемід повільного вивільнення слід застосовувати в лікуванні артеріальної гіпертензії.