Газета "Новини медицини та фармації" Кардиология и ревматология (546) 2015 (тематический номер)
Повернутися до номеру
Блокаторы рецепторов ангиотензина II в лечении больных с цереброваскулярной патологией: фокус на олмесартан
Автори: Дубенко О.Е. — Харьковская медицинская академия последипломного образования
Рубрики: Ревматологія, Кардіологія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Статья опубликована на с. 5-9
Артериальная гипертония (АГ) является основным модифицируемым фактором риска повторного инсульта, а инсульт — главным осложнением АГ [1]. Конт-роль артериального давления (АД) является важнейшим аспектом ведения больных острым инсультом, а также эффективной стратегией вторичной профилактики у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, даже если исходное АД ниже 140/90 мм рт.ст. Ранние метаанализы рандомизированных контролируемых исследований демонстрируют значительное (на 30–40 %) снижение риска инсульта, которое тем больше, чем больше снижение АД без четкой связи с определенными классами препаратов [2, 3]. На сегодняшний день оптимальные лекарственные режимы четко не определены, и в рекомендациях Американской ассоциации инсульта отмечается, что выбор конкретных препаратов должен быть индивидуализирован и основан на специфических фармакологических особенностях и механизмах действия препаратов, а также на индивидуальных особенностях пациента (окклюзирующие поражения экстракраниальных артерий, почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания сердца и др.) [4]. Индивидуальный выбор препарата зависит от многих факторов, в частности от способности предотвращать поражения органов-мишеней, и головной мозг является одной из главных мишеней АГ.
Роль ренин-ангиотензиновой системы в формировании сердечно-сосудистого риска и механизмы действия блокаторов рецепторов ангиотензина II
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одним из центральных звеньев в патогенезе АГ, имеющим значение в поддержании водно-солевого баланса и сосудистого тонуса. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — ключевой фермент РАС, который способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II (АТ II). Последний обладает широким спектром биологической активности и обусловливает развитие патологических изменений в органах-мишенях, в том числе влияет на миграцию, гиперплазию и гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов, увеличивает продукцию внеклеточного матрикса атеросклеротической бляшки, активирует медиаторы воспаления, способствует агрегации тромбоцитов и др. АТ II может играть центральную роль в процессах ремоделирования артерий, формировании и прогрессировании АГ и атеросклеротического поражения сосудов [5]. АТ II реализует свои влияния посредством стимуляции специфических рецепторов — рецепторов АТ II нескольких типов, расположенных в гладкомышечных клетках артерий, кардиомиоцитах, фибробластах, нейробластах, глиальных клетках, стимуляция каждого из которых может приводить к различным эффектам. Так, стимуляция АТ1-рецепторов обусловливает вазоконстрикцию, стимулирует высвобождение альдостерона, норадреналина, эндотелина. Стимуляция АТ2-рецепторов способствует вазодилатации, снижению АД, стимуляции продукции оксида азота, снижению продукции провоспалительных цитокинов, росту эндотелиальных клеток, ограничению апоптоза [6]. Физиологическая роль АТ3 и АТ4 до конца не установлена.
Мозговой АТ II является важным нейромодулятором кардиоваскулярных эффектов и индуцируется стрессом в некоторых отделах мозга. Так, вентролатеральные каудальные отделы продолговатого мозга, которые являются важным автономным регуляторным центром, богаты рецепторами АТ1А, экспрессия которых у экспериментальных мышей ингибировала кардиальный барорефлекс [7].
В течение последних десятилетий благодаря ряду рандомизированных исследований сформировалось представление о реальной возможности снижения кардио- и цереброваскулярного риска с помощью блокады РАС при назначении класса препаратов — блокаторов рецепторов АТ II (БРА) или сартанов. В отличие от ингибиторов АПФ БРА более полно блокируют РАС, непосредственно реализуя свое действие на уровне АТ1-рецепторов, ответственных практически за все отрицательные эффекты АТ II [8, 9].
Механизмы действия сартанов включают [10, 11]:
— блокирование эффектов АТ II вследствие предотвращения стимуляции АТ1-рецепторов;
— стимуляцию АТ2-рецепторов (натрийурез, вазодилатация, антипролиферативные эффекты);
— органопротекторные эффекты в отношении почек, сердца, сосудов;
— способность проникать через гематоэнцефалический барьер, тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, ослаблять прессорное действие АТ II, т.е. оказывать церебропротекторные эффекты.
Они не влияют на систему брадикинина, блокируют эффекты АТ II на рецепторном уровне, блокируя АТ1-рецепторы, они активируют АТ2-рецепторы. Таким образом, БРА не приводят к полной блокаде РАС, а модулируют ее активность и приводят к более полной метаболической защите клеток от действия АТ II [12, 13].
Влияние БРА на снижение сердечно-сосудистого риска и риска инсульта
Исследования последних лет показывают, что в предотвращении цереброваскулярных событий наибольший эффект оказывают препараты, воздействующие на РАС, — ингибиторы АПФ и БРА ІІ [14]. В эксперименте показано, что активация РАС может быть одним из факторов, способствующих ишемическому повреждению головного мозга при остром инсульте [15, 16].
Первым БРА был лосартан, синтезированный в 1988 году. В 90-е годы XX века были разработаны другие БРА: эпросартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан. Из всех исследований, посвященных первичной профилактике инсульта, наиболее показательным является Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE), в котором более 9 тыс. больных с АГ и гипертрофией левого желудочка принимали лосартан или атенолол. Риск инсульта был на 25 % ниже в группе лосартана по сравнению с атенололом при одинаковом снижении АД [17].
При этом большое значение имеет не только сохранение физиологического профиля АД, но и влияние на пораженные органы-мишени. Так, post hoc анализ исследования LIFE выявил терапевтическую регрессию гипертрофии левого желудочка сердца и, независимо от снижения АД, редукцию частоты вновь возникшей фибрилляции предсердий [18]. Таким образом, эффекты БРА на снижение риска инсульта не ограничиваются только достижением целевых уровней АД. Есть достаточно много доказательств того, что БРА снижают частоту развития таких важнейших факторов риска инсульта, как фибрилляция предсердий [19] и сахарный диабет [20].
В крупном рандомизированном исследовании SCOPE, в которое было включено 4937 пожилых больных (старше 70 лет) с АГ, кандесартан сравнивался с другими группами антигипертензивных препаратов. Отмечено не только снижение риска нефатального инсульта на 27,8 % (р = 0,04) и всех инсультов на 23,6 %, а также снижение частоты развития деменции и когнитивных нарушений, но у больных с исходно высоким когнитивным статусом [21]. В исследовании MOSES проведены оценка заболеваемости и смертности после инсульта и его вторичная профилактика — сравнение эпросартана и антагониста кальция нитрендипина и было доказано, что эпросартан снижает риск инсульта и цереброваскулярных осложнений на 25 % эффективнее, чем антагонист кальция нитрендипин [22].
Однако влияние АГ на церебральные функции связано не только с риском инсульта, но и сосудистой деменции, в первую очередь в связи с поражением мелких глубоких перфорирующих артерий мозга, которые являются одной из главных мишеней АГ. Кроме того, в развитие болезни Альцгеймера, которая представляет собой одну из наибольших угроз для здоровья человека по мере старения, также вносят вклад сердечно-сосудистые факторы риска, такие как АГ и сахарный диабет [23, 24]. В экспериментальных исследованиях было показано нейропротективное действие БРА независимо от антигипертензивного эффекта [25], а также способность улучшать когнитивные функции, в том числе за счет уменьшения накопления β-амилоида, что является основой патоморфологических изменений в мозге при болезни Альцгеймера [26, 27]. Влияние на сосудистые факторы риска, в том числе на АГ, может снизить частоту развития деменции [28].
Nien-Chen Li и соавт. провели проспективный когортный анализ, чтобы выяснить, защищают ли БРА от развития болезни Альцгеймера и деменции и снижают ли скорость их прогрессирования. В анализ были включены 819 491 пациент — мужчины старше 65 лет с болезнью Альцгеймера и деменцией. Группа, получавшая БРА (кандесартан, лосартан, ирбесартан и валсартан), сравнивалась с группой, получавшей другие антигипертензивные препараты, в первую очередь ингибитор АПФ лизиноприл [29]. Было показано, что:
— БРА оказывают более выраженное защитное действие при инсульте, чем другие антигипертензивные средства;
— прием БРА приводит к снижению частоты развития и замедлению прогрессирования деменции и болезни Альцгеймера;
— влияние БРА на развитие деменции носит дозозависимый эффект — при увеличении дозы риск деменции снижается.
Ряд экспериментальных и клинических исследований позволил установить, что БРА не только позволяют достигать целевых уровней АД, но и оказывают церебропротективное действие при инсульте [30, 31]. В исследовании ACCESS по оценке безопасности умеренного снижения АД БРА кандесартаном в раннем периоде ишемического инсульта (ИИ) убедительно показана его безопасность и преимущество в уменьшении частоты повторных событий в сравнении с плацебо [32].
Церебропротективные эффекты БРА связывают с увеличением уровня АТ II в крови под их влиянием, которые в условиях блокады АТ1-рецепторов стимулируют рецепторы АТ2, что способствует образованию коллатералей, повышают устойчивость нейронов к ишемии, а также рецепторов АТ4, расположенных в головном мозге [33].
Олмесартан и его влияние на сердечно-сосудистую и нервную систему
Одним из новых представителей класса БРА является олмесартан медоксомил. Недавние исследования показали, что олмесартан обладает способностью полной блокады РАС в течение 24 часов [34]. Преимущества олмесартана в достижении целевых уровней артериального давления показаны в 7 клинических исследованиях в сравнении как с другими классами антигипертензивных средств (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ), так и с другими сартанами. Так, в сравнении с лосартаном, валсартаном и ирбесартаном олмесартан более эффективно снижает АД, как систолическое, так и диастолическое [35, 36]. При суточном мониторировании отмечалась также ярко выраженная способность олмесартана к сохранению физиологического суточного профиля АД, более эффективному контролю за уровнем АД в ночное время [37–39]. –Олмесартан также продемонстрировал преимущества для предотвращения сердечно-сосудистых событий при терапии в течение 5 лет [40].
Известны доказательства наличия у олмесартана вазопротекторной и противовоспалительной активности, не связанной непосредственно с антигипертензивным действием. В исследовании EUTOPIA было проведено сопоставление олмесартана и правастатина у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска. Оказалось, что применение олмесартана не только благоприятно сказывается на редукции АД, но и способствует достоверному снижению маркеров воспаления — С-реактивного протеина, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6 [41]. В исследовании MORE показана способность олмесартана уменьшать объем больших атеросклеротических бляшек в сонных артериях в течение 2 лет [42].
Имеются данные о том, что в дополнение к блокированию рецепторов АТ II олмесартан способен ингибировать действие АПФ [43]. Мы также проводили собственное исследование, в котором 64 больных острым ИИ были разделены на 2 группы по 32 человека методом простой случайной рандомизации для получения антигипертензивной терапии после 3 суток инсульта. Больным 1-й группы назначали олмесартан медоксомил (препарат Кардосал, производитель Berlin Chemie Menarini) в монотерапии в дозе 20 мг 1 раз в сутки утром. Больные 2-й группы, которые составили группу сравнения, получали антигипертензивные препараты других классов (не БРА): ингибиторы АПФ — эналаприл (10–20 мг) или лизиноприл (10 мг) в монотерапии или в комбинации с амлодипином (5 мг), индапамином (1,5–2,5 мг) или гидрохлортиазидом (12,5 мг). Всем больным проводили суточное мониторирование АД в динамике на 3-и — 5-е сутки инсульта (после стабилизации состояния больных и АД) и через 90 дней. Определяли также активность АПФ в сыворотке крови калориметрическим методом. Результаты показали, что у больных, перенесших ИИ на фоне АГ, олмесартан в монотерапии позволяет успешно контролировать АД. Олмесартан достоверно снижал систолическое дневное и ночное АД и диастолическое ночное АД. Целевых уровней АД достигли 86,2 % больных в группе олмесартана. Кроме того, в группе больных, получавших олмесартан, наблюдалось статистически значимое (р < 0,0005) снижение активности АПФ, тогда как в группе сравнения достоверного снижения не наблюдалось, несмотря на то, что большинство больных принимали ингибиторы АПФ. Эти результаты свидетельствуют о том, что в дополнение к блокированию рецепторов АТ II олмесартан способен ингибировать действие АПФ. Это свойство олмесартана может способствовать более полному блокированию РАС. Включение олмесартана в терапию больных ИИ позволит успешно контролировать АД и влиять на ночную гипертензию, что будет оказывать защитное действие на мозг и способствовать вторичной профилактике цереброваскулярных событий [44].
Представляют большой интерес исследования, направленные на изучение церебральной гемодинамики под влиянием терапии олмесартаном, так как ауторегуляция мозгового кровотока повреждается при гипертензии и ИИ [45]. Так, в группе пожилых пациентов с АГ был назначен 24-недельный курс олмесартаном в дозе 20–40 мг/сут. Скорость мозгового кровотока у них была снижена в сравнении с нормотензивными лицами того же возраста на 15 %. По окончании лечения олмесартаном наряду со снижением АД отмечено полное восстановление общей скорости мозгового кровотока, что свидетельствует о безопасности олмесартана для мозговой гемодинамики [46]. В другом японском исследовании было показано, что олмесартан улучшает церебральную гемодинамику у больных с АГ, перенесших супратенториальный ИИ. Исследование мозгового кровотока при помощи КТ с радиоактивным ксеноном показало, что в группе больных, получавших олмесартан, отмечалось увеличение мозгового кровотока на 15,5 % в пораженном полушарии и на 9,2 % — в непораженном, тогда как в группе, получавшей амлодипин, изменений мозгового кровотока не отмечено. Улучшение церебральной гемодинамики у этих больных коррелировало с улучшением реабилитационного исхода после инсульта в отношении восстановления движений в руке и ноге [47]. Показана также безопас-ность олмесартана для церебральной гемодинамики у пожилых больных [48].
Возможности комбинированной терапии с олмесартаном
Несмотря на современные возможности эффективной терапии АГ, она остается плохо контролируемой. Так, исследование, проведенное в 12 европейских странах, показало, что только 38,8 % из 7060 больных старше 50 лет, лечившихся по поводу АГ, достигали целевых цифр АД [49]. Менее одной трети пациентов достигают контроля АД в монотерапии, и большинство гипертензивных больных, которые достигают целевых цифр АД, принимают комбинацию как минимум двух антигипертензивных препаратов. Международные рекомендации говорят о том, что больным с высоким кардиоваскулярным риском предпочтительно начинать терапию с комбинации двух препаратов и, если этого недостаточно, добавлять третий препарат [1]. Рационально использовать комбинацию 2–3 препаратов в фиксированной дозе в одной таблетке. АГ является мультифакториальным заболеванием, и комбинированные влияния на разные патофизиологические механизмы могут иметь дополнительный синергичный эффект на блокирование механизмов повышения АД. Одной из таких эффективных комбинаций является комбинация БРА с антагонистом кальция и диуретиком, а именно олмесартана, амлодипина и гидрохлортиазида, которая изучена в целом ряде исследований и рекомендуется для рутинной клинической практики как для более эффективного контроля АД у гипертоников, так и для снижения бремени кардио- и цереброваскулярных болезней [50, 51]. Так, в исследовании TRINITY при анализе субпопуляции больных с диабетом использование тройной комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлортиазида позволило быстро и эффективно достигать целевых цифр АД < 130/80 мм рт.ст., при этом отмечена хорошая переносимость [52]. В другом сравнительном исследовании по влиянию на АД у больных с диабетом 2-го типа комбинация «олмесартан 20–40 мг + амлодипин 5–10 мг» показала преимущества перед комбинацией «периндоприл 4–8 мг + амлодипин 5–10 мг» [53].
Доказательная база совокупности имеющихся на сегодняшний день исследований позволяет назначать олмесартан не только для эффективного снижения АД, но и для профилактики развития инсульта и деменции. В Украине олмесартан медоксомил представлен препаратом Кардосал (производитель Berlin Chemie Menarini) в виде лекарственных форм в дозе 10, 20 и 40 мг, а также в виде комбинации с гидрохлортиазидом — Кардосал плюс (олмесартан 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг, олмесартан 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).
Список літератури
1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J. et al. 2013 EHS/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2013. — Vol. 31, № 7. — Р. 1281-1357.
2. Lawes C.M., Bennett D.A., Feigin V.L., Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 776-785.
3. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 1527-1535.
4. Furie K.L., Kasner S.E., Adams R.J. et al. AHA/ASA Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack // Stroke. — 2011. — Vol. 42. — P. 227-276.
5. Березин А.Е. Клиническая эффективность и безопасность применения олмесартана — нового антагониста рецепторов к ангиотензину II — у пациентов с артериальной гипертонией // Український медичний часопис. — 2009. — № 4(72). — С. 25-30.
6. Inagami T., Kambayashi Y., Ichiki T. et al. Angiotensin receptors: molecular biology and signaling // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1999. — Vol. 26. — P. 544-549.
7. Head G., Palma-Rigo K., Nguyen-Huu T., Chen D. Allen A. АТ1А receptors transfected into the caudal medulla of АТ1А-/-mice inhibit the cardiovascular response to stress // J. of Hypertension. — 2011. — Vol. 29 (e-suppl. A). — e23.
8. Brunner H.R., Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1-receptor antagonist // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19 (suppl. 1). — P. S15-S20.
9. Серкова В.К. Сартаны в лечении артериальной гипертензии, роль олмесартана // Практична ангіологія. — 2010. — № 4(33). — С. 47-52.
10. Burnier M., Brunner H. Angiotensin II receptor antagonists // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 637-645.
11. Oparil S., Sylfani T. Role of angiotensin II receptor blocker as monotherapy in reaching blood pressure goals // Am. J. Hypertension. — 2005. — Vol. 18. — P. 287-294.
12. Chung O., Csicos T., Unger T. Angiotensin II type 1 receptor pharmacology and ATI-receptor blockers antagonists // J. Hum. Hypertens. — 1999. — Vol. 13 (suppl. 1). — Р. 11-20.
13. DeLeeuw P.W. How do angiotensin II receptor antagonists affect blood pressure? // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 84 (suppl. 2A). — 5K-6K.
14. Grassi G. Blood pressure and stroke // J. Hypertension. — 2009. — Vol. 27. — P. 2121-2168.
15. Chen S., Li G., Zhang W. et al. Ischemia-induced brain damage is enhanced in human renin and angiotensinogen double-transgenic mice // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2009. — Vol. 297, № 5. — P. 1526-1531.
16. Inaba S., Iwai M., Tomono Y. et al. Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human Renin and human angiotensinogen genes // Stroke. — 2009. — Vol. 40, S. 2. — P. 597-603.
17. Kjeldsen S.E., Dahlof B., Devereux R.B. et al. LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) Study Group. Effect of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy // JAMA. — 2002. — Vol. 288(12). — P. 1491-1498.
18. Wachell K., Lechto M., Gerdts E. et al. Angioten-sin II receptor blockade reduce new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — Vol. 45 (suppl. 5). — P. 712-719.
19. Schneider M.P., Hua T.A., Bohm M. et al. Prevention of atrial fibrillation by Renin-Angiotensin system inhibition a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55 (suppl. 21). — P. 2299-2307.
20. Tocci G., Paneni F., Palano F. et.al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers and diabetes: a meta-analysis of placebo controlled clinical trials // Am. J. Hypertens. — 2011. — Vol. 24(5). — P. 582-590.
21. Lithell H., Hansson L., Skoog I et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Eldery (SCOPE); outcomes in patients not reciving add-on therapy after randomization // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22, № 8. — Р. 1605-1612.
22. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., Hammer-sen F., Plate K., Berger J., Zidek W., Dominiak P., Diener H.C. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) // Stroke. — 2005. — Vol. 36(6). — P. 1218-1226.
23. Nash D.T., Fillit H. Cardiovascular disease risk factors and cognitive impairment // Am. J. Cardiol. — 2006. — Vol. 97. — P. 1262-1265.
24. Luchsinger J.A., Reitz C., Honig L.S., Tang M.X., Shea S., Mayeux R. Aggregation of vascular risk factors and risk incident Alzheimer disease // Neurology. — 2005. — Vol. 65. — P. 545-551.
25. Lucius R., Gallinat S., Rosenstiel P. et al. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor promotes axonal regeneration in optic nerve of adult rats // J. Exp. Med. — 1998. — Vol. 188. — P. 661-670.
26. Takeda S., Sato N., Takeuchi D., Kurinami H., Shinohara M. et al. Angiotensin receptor blocker prevented {beta}-amyloid induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 1345-1352.
27. Tsukuda K., Mogi M., Iwanami J. et al. Cognitive deficit in amyloid- beta-injected mice was improved by pretreatment with a low dose telmisartan partly becose of peroxisome proliferator-actived receptor-gamma activation // Hypertension. — 2009. — Vol. 54. — P. 782-787.
28. Poon I.O. Effect of antihypertensive drug treatment on the risk of dementia and cognitive impairment // Pharmacotherapy. — 2008. — Vol. 28. — P. 366-375.
29. Nien-Chen Li, Lewis E.K., Austin L.R. et al. Влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов на риск развития деменции преимущественно в мужской популяции: проспективный когортный анализ // Международный неврологический журнал. — 2010. — № 2(32). — С. 58-68.
30. Omura-Matsuoka E., Yagita Y., Sasaki T. et al. Postischemic administration of angiotensin II type 1 receptor blocker reduces cerebral infarction size in hypertensive rats // Hypertens. Res. — 2009. — Vol. 35. — P. 123-127.
31. Mecca A.P., O’Connor T.E., Katovich M.J., Summers C. Candesartan pretreatment is cerebroprotective in a rat model of endotelin-1 induced middle cerebral artery occlusion // Exp. Psysiol. — 2009. — Vol. 23. — P. 234-239.
32. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group. The ACCESS study — Evaluation of candesartan cilexetil therapy in stroke survivors // Stroke. — 2003. — Vol. 34(7). — P. 1699-1703.
33. Fournier A., Messerli F.N., Achard J.M., Fernandez L. Cerebroprotection mediated by angiotensin II hypothesis supported by recent randomized trials // Coll. Cardiol. — 2004. — Vol. 43. — P. 1343-1347.
34. Barrios V., Boccanelli A., Edwald S. et al. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil in patients with mild to moderate essential hypertension: the OLMEBEST Study // Clin. Drug Invest. — 2007. — Vol. 27. — P. 545-558.
35. Giles T.D., Oparil S., Silfani T.N. et al. Comparison of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium and valsartan in patients with essential hypertension // J. Clin. Hypertens. — 2007. — Vol. 9. — P. 187-195.
36. Smith D.H. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension // Drugs. — 2008. — Vol. 68. — P. 1207-1225.
37. Brunner H.R., Arakawa K. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil achieving 24-hour blood pressure reduction and ambulatory blood pressure goals // Clin. Drug Investig. — 2006. — Vol. 26. — P. 185-193.
38. Мисніченко О.В., Коваль С.М. Контроль добового профілю артеріального тиску за допомогою нового блокатора рецепторів ангіотензину ІІ олмесартану у хворих на гіпертонічну хворобу, що перебігає в межах метаболічного синдрому // Артериальная гипертензия. — 2011. — № 6(20). — С. 28-34.
39. Smith D.H., Dubiel R., Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan, and irbesartan // Am. J. Cardiovasc. Drug. — 2005. — Vol. 5. — P. 41-50.
40. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension // Drugs. — 2008. — Vol. 68. — P. 1239-1272.
41. Fliser D., Buchholz K., Haller H. European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflamatory effect of angiotensin II subtype 1 receptor blocke in hypertensive patients with microinflammation // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1103-1107.
42. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2007. — Vol. 1. — P. 97-106.
43. Agata J., Ura N., Shinshi Y. et al. Olmesartan is an angiotensin II receptor blocker with an inhibitory effect on angiotesin-converting enzyme // Hypertens. Res. — 2006. — Vol. 29(11). — P. 865-874.
44. Дубенко О.Е., Кульгейко В.В., Ковтунов О.В. и др. Олмесартан в лечении больных ишемическим инсультом // Міжнародний неврологічний журнал. — 2012. — № 3(49). — С. 42-48.
45. Jordan J.D., Powers W.J. Cerebral autoregulation and acute ischemic stroke // Am. J. Hypertens. — 2010. — Vol. 25, № 9. — P. 946-950.
46. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II-receptor blocker, restore cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension // J. Cerebrovasc. Dis. — 2010. — Vol. 19, № 3. — P. 236-240.
47. Matsumoto S., Shimodozo M., Miyata R., Kawahira K. Benefit of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke // Hypertension Research. — 2009. — Vol. 32, № 11. — P. 1015-1021
48. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials // Drugs Aging. — 2009. — Vol. 26. — P. 61-76.
49. Banegas J.R., Lopez-Garcia E., Dallongeville J. et al. Achivement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study // Eur. Heart J. — 2011. — Vol. 32(17). — P. 2143-2152.
50. Volpe M., de la Sierra A., Kreutz R., Laurent S., Manolis A.J. ARB-Based Single-Pill Platform to Guide a practical therapeutic approach to hypertensive patients // High Blood Press Cardiovasc. Prev. — 2014. — Vol. 21. — P. 137-147.
51. Chrysant S.G., Melino M., Karki S., Lee J., Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study // Clin. Ther. — 2008. — Vol. 30. — P. 587-604.
52. Chrysant S.G., Izzo J.L., Kereiakes D.J. et al. Efficacy and safety of triple combination therapy with olmesartan, amlodipine, and hydrochlorrothiazide in study participants with hypertension and diabetes: a subpopulation analysis of the TRINITY study // J. Am. Soc. Hypertens. — 2012. — Vol. 6(2). — P. 132-141.
53. Redon J. Comparative study of the efficacy of olmesartan/amlodipine versus perindopril/amlodipine in peripheral and central BP parameters after missed dose in type 2 diabetes // J. of Hypertension. — 2015. — Vol. 33 (e-suppl. 1). — e20.