Газета «Новости медицины и фармации» 10 (543) 2015
Вернуться к номеру
Метаболическая цитопротекция мельдонием (Метамакс):сегодняшний день и новые перспективы
Авторы: Татьяна Чистик
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 3-4
Понятие «метаболическая терапия» объединяет значительное количество препаратов с различным механизмом действия, конечной целью применения которых является обеспечение цитопротекторного эффекта — улучшение энергетического метаболизма клетки путем фармакологического управления процессами образования и переноса энергии, реализуемого на уровне самой клетки. Действие метаболических препаратов направлено на коррекцию и профилактику дистрофических процессов в различных органах и тканях, защиту клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления, оптимизацию нейроэндокринной регуляции, повышение неспецифической иммунорезистентности [1].
Механизмы нарушения энергетического метаболизма клетки и пути коррекции
Как известно, одним из ведущих компонентов повреждающего воздействия на клетку при гипоксии, в условиях недостатка кислорода, считается повышение транспорта жирных кислот через клеточные мембраны, увеличение содержания свободного карнитина и активация карнитинзависимого окисления жирных кислот. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления, приводящего к повреждению прежде всего мембран мито–хондрий, их деструкции и дегенерации. Поэтому важная цель фармакологического воздействия — ограничение процессов окисления жирных кислот (ЖК) и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы, так как этот процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии [2].
В последние десятилетия в арсенале средств, позволяющих влиять на метаболизм миокарда в условиях ишемии, появились препараты — парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (partial fatty acid oxidation inhibitors — pFOX) [1]. Представители этой группы препаратов тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий (триметазидин) либо ограничивают транспорт жирных кислот через мембраны — к последним принадлежит препарат мельдоний, представленный на отечественном фармацевтическом рынке препаратом Метамакс (Дарница).
В чем заключается механизм действия мельдония?
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметил-гидразиния пропионат) — синтетический структурный аналог γ-бутиробетаина, представляющий собой физиологически активное вещество — предшественник карнитина в цепи метаболизма жирных кислот. В условиях ишемии и гипоксии он ингибирует γ-бутиробетаингидроксилазу, снижает синтез карнитина и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через клеточные мембраны, препятствует накоплению в клетках активированных форм неокисленных ЖК — производных ацилкарнитина и ацетилкоэнзима А.
Преимущества мельдония заключаются в том, что он опосредованно тормозит β-окисление свободных ЖК в митохондриях, частично препятствуя их транспорту к месту окисления. При этом в клетке не возрастает концентрация недоокисленных, промежуточных продуктов метаболизма ЖК. Наряду с активацией митохондриального аэробного окисления глюкозы мельдоний подавляет синтез карнитина и способствует накоплению γ-бутиробетаина, концентрация которого возрастает в десятки раз. Повышение концентрации γ-бутиробетаина в плазме крови влечет за собой активацию ацетилхолиновых рецепторов на эндо–телии кровеносных сосудов, что стимулирует синтез NO сосудистой стенкой, не вызывая эффекта обкрадывания, снижает выраженность окислительного стресса и окисление липидов, уменьшает тем самым проявления эндотелиальной дисфункции.
Мельдоний на многочисленных экспериментальных моделях показал свою способность защищать мембраны кардиомиоцитов; сохранять энергетический потенциал ишемизированного миокарда; улучшать дыхательную функцию митохондрий; улучшать систолическую и диастолическую функцию миокарда; индуцировать синтез NO и снимать спазм кровеносных сосудов; задерживать развитие нарушений ритма сердца; стимулировать секрецию инсулина и окисление глюкозы [3].
Антиишемические эффекты
Мельдоний является средством с уникальным комплексным механизмом действия на метаболические процессы в клетках, в первую очередь нарушающиеся в рамках ишемического каскада. В результате происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала клеток (кардиомиоцитов при ишемии миокарда, нейронов и ЦНС в целом при ишемическом повреждении мозга и др.) [4].
Антиоксидантные эффекты
Спектр антиоксидантных эффектов мельдония существенно отличается от действия других подобных средств и включает активацию естественной антиоксидантной системы организма, ингибирование свободнорадикального окисления липидов, стимулирование образования оксида азота. Однако нельзя исключить и иной механизм повышения биодоступности NO на фоне применения мельдония, а именно: этот уникальный препарат действует и как блокатор, и как «ловушка» свободных радикалов, что обеспечивает максимальную полноту реализации его антиоксидантного действия [4].
Вазотропные и реологические эффекты
Известно, что благодаря своему активирующему воздействию на ацетилхолиновые рецепторы мельдоний стимулирует индукцию биосинтеза NO, являющегося ацетилхолинзависимым процессом. NO, в свою очередь, обладает мощным вазодилатирующим действием, способствуя нормализации функционального состояния эндотелия, ослаблению проявлений сосудистого спазма и увеличению эндотелийзависимой вазодилатации. Эти же механизмы также имеют значение в подавлении агрегационной активности тромбоцитов. В результате мельдоний оказывает селективное воздействие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на интактные участки, что является важнейшей характеристикой препарата с точки зрения препятствования развитию феномена обкрадывания.
Кроме того, мельдоний уменьшает периферическое сосудистое сопротивление; улучшает капиллярное кровообращение и микроциркуляцию; повышает эластичность мембраны эритроцитов, т.е. проявляет сочетанные вазотропные и реологические эффекты, весьма важные в плане воздействия на основные звенья патогенеза сосудистой патологии [5].
Антиатерогенный эффект
Получены данные о влиянии цитопротектора мельдония на окислительные процессы и эндотелиальную функцию при ИБС. Были выявлены благоприятные изменения в виде снижения уровня продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида) в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), повышения устойчивости ЛПНП к окислению и повышения в крови метаболитов NO. По данным некоторых исследований, на фоне применения мельдония отмечается уменьшение количества холестерина (ХС) ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и ХС ЛПОНП (очень низкой плотности), повышение связывания ЛПНП с рецепторами апопротеина (апо) В100 [5].
Клинический опыт применения мельдония
ИБС и мельдоний
В исследовании В.А. Визира [6] участвовало 40 больных с диагнозом «ИБС, нестабильная стенокардия». Всем больным была назначена базисная терапия (аспирин, нитраты, бета-адреноблокаторы). Половина (n = 20) больных в двухнедельном курсе получали мельдоний внутривенно (10% 5 мл). В группе мельдония достоверно снизилась суточная частота ангинозных приступов, больше, чем в контрольной группе, улучшились ФВ и конечный систолический объем, показатели ЭКГ (при электрокардиотопографическом исследовании в 35 отведениях). Добавление мельдония к базисной терапии способствовало более быстрому и глубокому регрессу как активности креатинкиназы МВ плазмы крови, так и концентрации Т-тропонина. В клинике В.А. Визира было обследовано также 60 пациентов с ИБС и стенокардией напряжения II–III ФК. Все больные получили базисную терапию (аспирин, нитраты, бета-адреноблокаторы). 30 больным к лечению был добавлен мельдоний в суточной дозе 0,5 г в течение 3 недель. В этой группе было отмечено снижение суточной потребности в нитратах, достоверно больше по сравнению с контрольной группой повысилась толерантность к ФН по данным ВЭМ.
В 2010 г. опубликованы результаты проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы MILSS II [7]. Целью проведения исследования была оценка эффективности и безопасности терапии мельдонием в дозе 1000 мг/сут в сочетании со стандартной терапией при лечении пациентов со стабильной стенокардией (n = 278). В рамках исследования определялось, можно ли с помощью мельдония достичь статистически значимого повышения толерантности к ФН. Исследование проводилось в 37 исследовательских центрах 4 стран — Латвии, Литвы, России и Украины. В качестве первичного критерия эффективности было принято изменение продолжительности выполнения ФН при проведении ВЭМ после 12-месячного периода лечения по сравнению с исходными показателями. Результаты исследования продемонстрировали, что после лечения продолжительность выполнения ФН пациентами, принимающими мельдоний, увеличилась на 10 %, тогда как в группе плацебо — лишь на 2,4 %.
Результаты исследования MILSS II также показали, что стандартная терапия в сочетании с применением мельдония повышает толерантность пациентов к ФН, увеличивает уровень максимальной достигнутой ФН, продолжительность выполнения ФН до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшает качество жизни больных с ИБС. Длительный прием (до 12 мес.) показал, что мельдоний обладает благоприятным профилем безопасности, в том числе у пациентов пожилого возраста.
Хроническая сердечная недостаточность и мельдоний
A.O. Недошивин и соавторы [8] исследовали 60 мужчин с ИБС и ХСН II–III ФК с фракцией выброса менее 45 %. В дополнение к стандартной базисной терапии 30 больных получали мельдоний по 250 мг 4 раза в сутки перорально в течение 4 недель. Контрольную группу составили 30 больных, получающих только базисную терапию. Эффект лечения оценивался по данным ЭхоКГ, при помощи теста шестиминутной ходьбы и с использованием вопросника SF-36 для оценки качества жизни. Анализ результатов показал, что у больных, получавших мельдоний, к концу курса лечения наблюдалось выраженное увеличение ФВ и уменьшение значений конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ. Степень прироста толерантности к ФН в группе больных, получавших мельдоний, оказалась также выше, чем у больных, получавших только стандартную терапию. Авторами был сделан вывод о том, что включение мельдония в комплексную терапию ХСН позволяет обеспечить более выраженное позитивное влияние терапии на состояние гемодинамики, толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов.
Нарушение ритма сердца и мельдоний
А.А. Абдулаев и соавторы, В.А. Люсов и соавторы [9] исследовали влияние мельдония на нарушения ритма сердца. Клиническое изучение антиаритмической эффективности было проведено у 53 пациентов с ИБС с различными нарушениями ритма сердца. На фоне терапии мельдонием было отмечено достоверное снижение количества желудочковых экстрасистол, в том числе в ряде случаев непосредственно после внутривенного введения мельдония (10 мл 10% раствора).
Артериальная гипертензия и мельдоний
В работе Ф.Е. Хлебодарова и соавт. [10, 11] приведены данные исследования с участием 120 больных с эссенциальной гипертензией, которых рандомизировали в 6 групп в зависимости от полученной в течение 30 суток терапии: 1) эналаприл + мексикор; 2) эналаприл + мельдоний; 3) лизиноприл + мексикор; 4) лизиноприл + мельдоний; 5) лизиноприл и 6) эналаприл.
Aвторами сделаны выводы о целесо–образности применения мельдония в дозе 750 мг/сут в сочетании с ингибиторами АПФ, поскольку комбинированная терапия ускоряет нормализацию параметров суточного профиля АД. Улучшаются также показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, уменьшается содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов, диеновых конъюгатов и малонового диальдегида. Констатировано, что мельдоний в большей степени влияет на параметры суточного профиля АД при его сочетанном применении с гидрофильными (лизиноприл) ингибиторами АПФ.
Сахарный диабет и мельдоний
М.Е. Стаценко с соавторами [12] в 2010 г. опубликовали результаты исследований, проведенных среди 100 пациентов в возрасте 45–70 лет, страдающих ХСН II–III ФК и СД 2-го типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Больные были рандомизированы на две группы по 50 человек. В основной группе к базисной терапии ХСН был добавлен мельдоний в дозе 1,0 г/сут. Продолжительность исследования составила 12 недель. Было продемонстрировано, что включение мельдония в комплексную терапию ХСН у пациентов с СД 2-го типа оказывает положительное влияние на углеводный и липидный обмен, достоверно уменьшает степень выраженности оксидантного стресса. Показано, что кардиопротектор мельдоний в составе комбинированной терапии ХСН у больных с СД 2-го типа способствует снижению функционального класса сердечной недостаточности, увеличивает толерантность к физической нагрузке, обладает антиангинальным эффектом и улучшает качество жизни пациентов.
Патология периферических артерий и мельдоний
Получены результаты проспективного, рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности и безопасности терапии мельдонием в дозе 500 мг
2 р/сут в сочетании со стандартным лечением больных с БПА в течение 24 недель [13]. В исследование было включено 62 пациента со стабильными симптомами перемежающейся хромоты (ПХ). Исследование полностью завершили 57 пациентов. Исходно и через 4, 12 и 24 недели применения мельдония или плацебо всем больным проводили тредмил-тест по стандартному протоколу с постоянной скоростью ходьбы 3,2 км/час и ступенчатым приростом наклона на 2 % через каждые 2 минуты. Первичным критерием являлось изменение абсолютного расстояния ПХ при сравнении его до и после 24 недель лечения.
По мере продолжения лечения в обеих группах (мельдоний и плацебо) абсолютное расстояние до развития симптомов ПХ увеличивалось, однако приросты дистанции на этапах исследования были существенно больше у больных, получавших мельдоний.
Церебральная патология и мельдоний
Целью исследования 2013 г. была оценка эффективности и безопасности внутривенного применения мельдония при остром ишемическом инсульте. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании 113 пациентов основной группы получали внутривенные инъекции мельдония, 114 пациентов группы контроля — инъекции синепазида малеата (сосудорасширяющего препарата). Кроме того, в обеих группах применяли ацетилсалициловую кислоту в качестве базовой терапии. Оценку по модифицированной шкале Рэнкина проводили через 2 нед. и 3 мес. после проведенного лечения. Оценку по шкале NIHSS и индексу Бартел проводили через 2 нед. после лечения с последующим анализом витальных симптомов и побочных реакций. Общее количество рандомизированных пациентов составило 227 человек. После 3 мес. в группах выявили существенные различия относительно первичной конечной точки, в частности в показателях модифицированной шкалы Рэнкина — 0–1 и 0–2 (р = 0,52 и р = 0,07 соответственно). В группах не выявлено статистически значимых различий по вторичной конечной точке, категоризированной по показателям шкалы NIHSS: > 5 и > 8 (р = 0,98 и р = 0,97 соответственно) или показателям BI: > 75 и > 95 (р = 0,49 и р = 0,47 соответственно) через 15 дней наблюдения. Частота развития тяжелых побочных реакций была сопоставимой в обеих группах. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение мельдония в терапии при остром церебральном инфаркте по клинической эффективности и безопасности не уступает терапии с применением универсального периферического вазодилататора синепазида малеата (Zhu Y. et al., 2013) [14].
Когнитивный дефицит и мельдоний
М.Е. Стаценко с соавторами [15] оценили влияние непрерывной и курсовой терапии мельдонием в дозе 500 мг в сутки на показатели когнитивной функции у пожилых пациентов с артериальной гипертензией и когнитивным дефицитом.
В открытое рандомизированное, контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах (непрерывный прием лекарств на протяжении 52 недель, курсовая терапия — два трехмесячных курса в течение года против традиционной терапии на протяжении 52 недель) было включено 180 пожилых больных с АГ и когнитивным дефицитом. В ходе исследования было выявлено, что непрерывная терапия мельдонием оказалась единственным режимом терапии, который способствовал достоверному улучшению всех показателей когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем и с группой контроля.
Эффективная доза мельдония
Следует отметить, что повышение эффективности мельдония наблюдается с увеличением дозы препарата. Этот вопрос был решен в результате многоцентрового проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования II фазы MILSS I с 5 параллельными группами пациентов [7]. Исследование завершили 512 пациентов, которые были рандомизированы в 5 групп: плацебо-группа и 4 группы, получавшие различные дозы мельдония: 50 мг два раза в день, 150 мг два раза в день, 500 мг два раза в день, 1500 мг два раза в день. Результаты исследования показали, что после лечения продолжительность выполнения ФН пациентами, принимающими мельдоний, статистически достоверно увеличилась только в группах 500 мг и 1500 мг два раза в день.
Курс терапии мельдонием составляет 4–6 недель, обеспечивая долгосрочное клиническое улучшение в течение 6 месяцев. Это делает терапию мельдонием экономически более доступной, что выгодно отличает данный препарат от триметазидина, показывающего эффективность только при постоянном применении.
Также важным положительным аспектом является возможность назначения мельдония в составе комплексной терапии с другими метаболическими агентами, что позволяет влиять на различные звенья патогенеза заболевания и значительно улучшать показатели терапевтической эфективности базисной гемодинамической терапии.
Выводы
Таким образом, Метамакс (мельдоний) обладает способностью оказывать оптимизирующее воздействие на энергетический обмен, тем самым уменьшая потребность ткани в кислороде независимо от ее вида и локализации. Именно этот факт определяет показания и возможности его использования при сердечно-сосудистой, неврологической патологии, а также у больных отделений общей и сосудистой хирургии с коморбидной отягощенностью.
Сегодня как никогда актуально применение метаболической терапии с целью повышения эффективности базисной гемодинамической терапии.
Многие факторы (экономические, низкий уровень сознательности пациентов в отношении профилактической медицины и др.) способствуют тому, что пациенты обращаются за медицинской помощью в тяжелом состоянии, и перед врачом стоит нелегкая задача — оказать помощь пациенту со сложным анамнезом и сопутствующей патологией. Именно поэтому многие специалисты обращаются к препарату Метамакс — универсальному цитоангиопротектору, эффективному при ишемических нарушениях любой локализации в составе комплексной терапии нозологий, связанных с ишемическими нарушениями.
Список литературы
1. Курята А.В., Караванская И.Л. Современная роль корректоров метаболизма на примере мельдония при лечении хронических форм сердечно-сосудистых заболеваний // Новости медицины и фармации. — 2012. — 19 (436).
2. Хомазюк Т.А. Метаболическая терапия в общей врачебной практике: кто победил? // Здоровье Украины. Тематический номер. — 2013.
3. Симхович Б.З., Витолиня Р.О., Стивриня М.И. и др. Предотвращение ишемических повреждений миокарда путем снижения внутри–клеточной концентрации свободного карнитина // Кардиология. — 1987. — 27 (7). — 85-88.
4. Калвиньш И.Я. Милдронат-механизм действия и перспективы его применения. — Рига: ПАО «Гриндекс», 2001. — 3-39.
5. Kuwajima M., Harashima H., Hayashi M. et al. Pharmacokinetic analysis of the cardioprotective effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate in mice: inhibition of carnitine transport in kidney // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1999. — 289. — 93-102.
6. Визир В.А. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии. Метаболическая терапия: rлинические аспекты при–менения // 3-й Международный симпозиум «Цереброкардиальная патология: новое в диагностике и лечении». — Судак, 2001. — С. 21-26.
7. Dzerve V.; MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I» // Medicina (Kaunas). — 2011. — 47 (10). — 544-51.
8. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение Mилдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности // Клиническая медицина. — 1999. — Т. 77, № 3. — С. 41.
9. Люсов В.А., Савчук В.И., Дудаев В.А. Влияние Mилдроната на электрическую стабильность миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. — 1991. — Вып. 19. — Рига: Зинатне. — С. 153-158.
10. Хлебодаров Ф.Е. Влияние Mилдро–ната и мексикора на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией: Автореф. дис. — Курск: Курский гос. медуниверситет, 2005. — 22 с.
11. Хлебодаров Ф.Е. и др. Эффективность комбинированной терапии Mилдронатом и ингибиторами ангиотензинпревращающего –фермента у больных с артериальной гипертензией // Мат-лы 8 Всерос. научно-образов. форума «Кардиология 2006». — С. 151-153. www.diapark.ru/ docs/cardiology-2006.pdf.
12. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Беленкова С.В., Полетаева Л.В., Дудченко Т.П. Влияние Mилдроната в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2-го типа на углеводный, липидный обмен и показатели оксидативного стресса // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 2. — С. 45-51
13. Дзерве В.Я., Поздняков Ю.М. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и периферической болезнью артерий на фоне длительной терапии Mилдронатом // Российский кардиологический журнал. — 2011. — Т. 87, № 1. — С. 49-55.
14. Федорова О.А. Метамакс — универсальный препарат метаболической терапии // Украiнський медичний часопис. — 2014. — № 4 (102). — С. 7-8.
15. Стаценко М. Е., Недогода С.В., Туркина С.В. и др. Возможности Mилдроната в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста // Российский кардиологический журнал. — 2011. — № 4 (90). — 124-128.