Газета «Новости медицины и фармации» 16 (559) 2015
Вернуться к номеру
Костный метаболизм и остеопороз в онкологической практике
Авторы: Думанский Ю.В. - Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, г. Красный Лиман; Столярова О.Ю. - Национальный институт рака, г. Киев; Синяченко О.В. - Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького, г. Красный Лиман; Егудина Е.Д. - Государственная медицинская академия, г. Днепропетровск
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 10-11 (Мир)
/10_m.jpg)
Злокачественные опухоли во всем мире наносят огромный медико-социальный и экономический урон государствам, являются одной из главных причин смерти людей во всех странах [9, 24]. Отмечается увеличение численности больных раком не только в городах, но и в сельских регионах, чего не наблюдалось ранее. По прогнозам, к 2030 году на планете от рака будет регистрироваться 11–12 млн смертей за год [26].
У каждого второго больного раком в виде остеопороза и метастазов вовлекаются в патологический процесс кости [29]. Механизмы, лежащие в основе поражения костной ткани при раке разных локализаций, весьма сложные и являются результатом тонких взаимодействий опухоли и кости. Остеопороз у больных со злокачественными опухолями нередко формируется вследствие возникающих в организме нарушений половых и кальцийрегулирующих гормонов, чаще в случаях рака простаты, матки, яичников и молочной железы [8]. При раке легкого происходят изменения минеральной плотности кости, а распространенность остеопоротических переломов позвонков, по данным клинико-секционных исследований, составляет 30–40 % от числа таких пациентов [5].
При онкологических процессах наблюдаются нарушения кальциевого обмена с гиперпродукцией остеокальцина [37]. Необходимо отметить, что у больных раком гипокальциемия считается прогностическим фактором наличия костных метастазов [3]. Пониженное содержание в крови магния при опухолях может усиливать всасывание кальция, а высокий уровень фосфора активирует этот процесс. В норме всасывание фосфора угнетает фермент щелочная фосфатаза, а магний является естественным антагонистом кальция и играет существенную роль в метаболизме костной ткани. Избыток магния влечет за собой стимуляцию остеокластов и нарушения структурно-функционального состояния кости, может проявляться гиперкальциемией, что наблюдается при метастазах в кость, уменьшением количества остеокластов, а выявленная гипокальциемия сопровождается развитием остеодефицита в виде остеопении/остеопороза. W. Wulaningsih et al. [38] было показано, что высокий уровень фосфатемии является фактором риска развития рака легкого.
У онкологических больных имеет место дисбаланс показателей остеоассоциированных микроэлементов (железа, кобальта, марганца, меди, хрома, цинка) в крови [10, 13]. В свою очередь, характер течения рака во многом зависит от уровня в организме этих веществ [14]. Необходимо отметить, что к онкопротекторным микроэлементам относятся медь [11] и цинк [17, 18], а к раковоиндуцирующим — кобальт и хром [27, 35]. В эксперименте на мышах показано, что токсические концентрации марганца значительно уменьшают ядерный синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в клетках, а антагонистом в этом процессе выступает цинк, которому присуща роль кофактора в каталитических механизмах полимеризации этой кислоты [12].
У больных раком легкого C. Ostheimer et al. [25] придают особое значение остеопонтину (сиалопротеину) — гликопротеину, богатому аспарагиновой и глутаминовой кислотами, провоспалительному цитокину, относящемуся к классу матриксно-клеточных белков, который участвует в процессах реконструкции костной ткани [40] и определяет развитие остеопороза [16]. Остеопонтин, как один из основных продуктов синтетической функции активных остеобластов, вовлечен в связывание остеокластов на поверхности кости, стимулируя синтез интерлейкина-17, который обладает прогностической значимостью в отношении стадии опухоли и темпов метастазирования [20]. N.B. Bauer et al. [2] в эксперименте на крысах с моделью опухоли показали, что на первых этапах формирования остеопороза в крови возрастает содержание остеокальцина, тогда как более поздние стадии патологического процесса в кости сопровождаются увеличением концентрации остеопонтина. Следует подчеркнуть, что рак легкого закономерно протекает с повышенным уровнем в крови остеопонтина [28]. Как считают C.G. Kang et al. [15] и Y. Li et al. [19], содержание в крови этого гликопротеина прямо ассоциируется с наличием у таких больных метастазов. Вместе с тем, как полагают X.L. Zou et al. [42], роль остеопонтина в развитии немелкоклеточного рака легкого и остеопороза при нем остается спорной.
Наши данные по изучению уровней остеопонтина и других маркеров костного метаболизма у больных раком легкого нашли свое отражение в табл. 1.
/10_m2.jpg)
Было установлено, что рак легкого протекает с выраженными нарушениями костного метаболизма, которые сопровождаются увеличением в крови уровней фосфора, остеокальцина, остеопонтина, лития, свинца, стронция, щелочной фосфатазы и кобальта на фоне уменьшения кальция, магния и марганца, что соответственно наблюдается у 100, 78, 75, 66, 47, 44, 31, 3, 100, 100 и 6 % от числа больных, связано с морфологическим вариантом (кобальт) и стадией заболевания (кальций, магний, марганец, стронций), развитием остеопороза (остеопонтин, остеокальцин, щелочная фосфатаза, стронций, цинк), который чаще наблюдается у женщин и отмечается у каждого второго пациента, причем остеоденситометрический Т-показатель зависит от возраста больных, прямо коррелирует со значениями уровней остеопонтина и остеокальцина, а обратно — с концентрацией цинкемии. Обобщенные данные по взаимосвязям опухоли и остеопороза нашли свое отражение на рис. 1.
/11_m.jpg)
Химио- и лучевая терапия злокачественных опухолей нередко индуцирует развитие остеопороза [29] путем воздействия на функционирование остеобластов [6]. У 15–20 % от числа больных раком легкого, получавших радиационную терапию, в среднем спустя 1,5 года после начала лучевого воздействия на грудную клетку возникли остеопоротические переломы ребер [34]. Y.B. Cihan et al. [7] в эксперименте на крысах линии Sprague — Dawley показали, что радиационное облучение сопровождается дисбалансом уровней в организме остеоассоциированных макро- и микроэлементов. Как считают S. Siva et al. [31], требуется совершенствование индивидуальной медицинской технологии лучевой терапии рака легкого, направленной на уменьшение числа костных осложнений. Вместе с тем при раке надежных биомаркеров, позволяющих прогнозировать эффективность химиотерапии и на этом фоне развитие остеопороза, не существует [36, 41].
Для лечения первичного остеопороза более 40 лет в мировой практике используются бисфосфонаты — ингибиторы активности фарнезилпирофосфатсинтетазы, регулирующие деятельность остеокластов [39]. В эксперименте на культуре раковых клеточных линий HER1 (ΔE746-A750), MB231 и SW620 было показано, что совместно с активацией семейства тирозинкиназ бисфосфонаты in vitro угнетают рецепцию эпидермального фактора роста, тем самым уменьшая жизнеспособность опухолевых клеток [32].
Необходимо отметить, что применение бисфосфонатов является фактором риска развития у людей рака пищевода (реже — злокачественных опухолей легкого, молочной железы, печени, толстой кишки и простаты) [1], хотя некоторые онкологи эти сведения и ранее ставили под сомнение [33, 36], а крупномасштабные специальные исследования полностью опровергли данные по онкоиндуцированному действию бисфосфонатов в отношении рака пищевода [23, 30].
Существует мнение, что польза от применения бисфосфонатов для лечения остеопороза и профилактики жизнеопасных переломов костей у онкологических больных значительно превосходит риск костных осложнений такой терапии [4, 21]. Более того, бисфосфонаты широко применяют у пациентов с метастазами в кости и с плазмоцитомой [39]. Кстати, редкие случаи формирования рака пищевода касались использования у людей с остеопорозом бисфосфонатов первого (этидронат) и второго (алендронат, памидронат) поколений, тогда как препараты третьего поколения (золедронат, ризедронат), обладая определенным цитостатическим действием, начали применяться именно у пациентов с некоторыми формами эзофагеального рака [22].
Таким образом, существует тесная связь злокачественных опухолей с нарушениями костного метаболизма, что проявляется увеличением синтеза остео–понтина и остеокальцина, дисбалансом остеоассоциированных макро- (кальций, магний, фосфор) и микроэлементов (кобальт, марганец, медь, стронций, хром, цинк и др.), участвующих в патогенетических построениях рака и остеопороза, который даже может осложняться у таких больных переломами костей. Изменения костного метаболизма могут усугубляться проводимой химио- и лучевой терапией рака, а существовавшие сведения по онкоиндуцированному действию бисфосфонатов, широко применяемых в лечении остеопороза, в настоящее время поставлены под сомнение. Представленные данные диктуют необходимость разработки медицинской технологии противоопухолевой терапии, обладающей протекторным действием в отношении метаболизма кости, а также создания антиостеопоротического лечения, одновременно направленного на опухолевый процесс.
Список литературы
Список литературы находится в редакции