Статтю опубліковано на с. 131-136
Цереброваскулярная патология (ЦВП) в настоящее время является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения, составляя от 30 до 50 % всей патологии сердечно-сосудистой системы. Поэтому проблема направленной комплексной коррекции патологических изменений в ЦНС, вызванных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, остается среди наиболее актуальных в ангионеврологии. И дело здесь не только в стремительном росте распространенности цереброваскулярной патологии (за последние 10 лет количество пациентов с ЦВП в Украине выросло вдвое и превысило 8200 человек на 100 тыс. населения) [12]. Не менее интенсивный рост числа реальных и потенциальных инструментов фармакотерапии ишемических расстройств в ЦНС, внедрение в практику препаратов, не обладающих на сегодняшний день серьезной доказательной базой, сложность в обеспечении комплексной нейрометаболической и вазотропной фармакотерапии в условиях ограниченной доступности многих лекарственных средств нейропротекторного типа действия (особенно представителей их нового поколения) для населения Украины — все это крайне затрудняет как разработку оптимальной стратегии фармакотерапии нарушений функций головного мозга в результате ишемии, так и выбор соответствующего лекарственного средства.
Одной из наиболее сложных и недостаточно разработанных остается проблема фармакотерапии такой формы ЦВП, как сосудистая деменция (СД). Актуальность проблемы СД определяется как ее распространенностью, так и социально-экономическими последствиями для общества, поскольку данное заболевание без соответствующего лечения достаточно быстро приводит к инвалидизации больных. Кроме того, продолжительность жизни при СД существенно ниже, чем даже при болезни Альцгеймера (БА), — 2/3 больных СД умирает в течение 3 лет после установления диагноза [31].
Необходимо подчеркнуть, что в Украине именно СД является наиболее распространенной формой деменции — на ее долю приходится 42 % [13], что связано с высокой частотой цереброваскулярной патологии и меньшей продолжительностью жизни по сравнению с развитыми странами, т.е. значительная часть населения Украины просто не доживает до возраста манифестации БА. При этом темпы роста заболеваемости СД также весьма впечатляют — в среднем на 40 % за 5 лет [6]. Вместе с тем в большинстве случаев при СД выявляется в той или иной степени и нейродегенеративный компонент, поэтому в клинической практике чаще встречаются не изолированные сосудистые, а смешанные формы деменций, что определяет терапевтическую стратегию у таких больных [7].
Важно также отметить, что СД является типичным возраст-зависимым заболеванием, при котором возрастные изменения сосудистой стенки, реологических свойств крови, нейрометаболических и нейромедиаторных процессов создают фундамент для последующего развития клинической симптоматики, а потому среди задач фармакотерапии данной формы патологии обеспечение нейропротекторного эффекта служит важнейшим критерием выбора того или иного лекарственного средства, о чем речь подробнее будет идти ниже.
Основными этиологическими факторами развития данной формы патологии являются инсульты и дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), а ведущими факторами риска при этом выступают артериальная гипертензия и атеросклероз сосудов мозга [11, 13, 36]. Постинсультная деменция является наиболее распространенной клинической формой СД. Перенесенный мозговой инсульт повышает вероятность развития когнитивного дефицита в 4–12 раз, а выраженная деменция выявляется у 25–30 % постинсультных пациентов и служит важным фактором значительного снижения качества их жизни, повышения смертности и расходов на уход за больными. При этом вероятность развития постинсультной деменции в большей степени зависит от количества очагов поражения мозговой ткани при инсульте (мультиинфарктная деменция) и в меньшей — от их объема, наличия диффузной церебральной атрофии и лейкоареоза [14]. Возникает мультиинфарктная деменция преимущественно при формировании очагов инфаркта на корковом уровне, а субкортикальная деменция — при поражении белого вещества более глубоких отделов полушарий мозга и подкорковых ядер. Важным патогенетическим механизмом развития всех форм дементных проявлений служит разобщение корковых и подкорковых структур в результате поражения соответствующих проводящих путей [7].
Клинически проявления СД характеризуются двумя основными группами симптомов: когнитивными и очаговыми неврологическими нарушениями [10, 14]. Выраженность когнитивных нарушений зависит от типа инсульта (преимущественно при атеротромботических и кардиоэмболических инсультах, а также при лакунарных поражениях), а при ДЭ — от степени уже имеющегося когнитивного дефицита [14, 36].
Типичные когнитивные расстройства проявляются в виде ослабления памяти, дефектов внимания, психомоторной заторможенности, иногда в сочетании с различными формами афазии. Неврологические симптомы определяются пирамидным, псевдобульбарным, мозжечковым синдромами. Часто наблюдаются сопутствующие аффективные расстройства в виде депрессий различной степени выраженности, а на более поздних стадиях — психотические нарушения [6, 30, 37].
Для клинического течения СД характерно чередование периодов прогрессирования и стабилизации состояния. Именно последнее обстоятельство в сочетании с наличием неврологической симптоматики является основным дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим отделить сосудистые формы деменции от болезни Альцгеймера. Для последней, как известно, типично неуклонно прогрессирующее, прогредиентное течение заболевания с доминированием когнитивных, аффективных, а позднее — и психотических проявлений.
Своевременная комплексная фармакотерапия служит залогом успеха лечебной стратегии при СД, так как именно на начальных стадиях заболевания шансы на эффективную коррекцию клинической симптоматики и существенное торможение развития тяжелых нарушений функций мозга значительно выше.
В фармакотерапии СД можно выделить четыре принципиальных составляющих:
1) антигипертензивная терапия;
2) антикоагулянтная и антитромботическая терапия;
3) нейропротекторная терапия;
4) психотропная терапия.
Первые две из упомянутых составляющих направлены на борьбу с факторами риска развития ишемии мозга и формирования очаговых инфарктов — повышенными артериальным давлением и тромбообразованием. Схемы применения соответствующих средств достаточно хорошо разработаны [6, 36], так же как и соответствующих психотропных средств — инструментов коррекции аффективных и поведенческих расстройств — антидепрессантов (преимущественно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и малых нейролептиков (сульпирид, тиоридазин) [29, 36]. Наиболее проблемным направлением фармакотерапии СД остается нейропротекция, что связано с целым рядом факторов — сложностью выбора соответствующего средства, отсутствием серьезной доказательной базы для многих препаратов данного типа действия, наконец, с недооценкой роли возрастных изменений в ЦНС как фундамента развития СД и, соответственно, необходимости реализации сочетанного эффекта. Кроме того, у пациентов пожилого и старческого возраста особенно возрастают требования к безопасности проводимого лечения, которая не может быть обеспечена в должной мере при применении многих нейропротекторных средств.
Здесь особенно уместно подчеркнуть, что традиционные средства фармакотерапии БА — ингибиторы ацетилхолин–эстеразы (ИАХЭ) именно при СД во многих случаях оказываются недостаточно эффективными [9, 17, 28]. Кроме того, ИАХЭ обладают рядом побочных эффектов (диспептические расстройства, нередко весьма выраженные, анорексия, возбуждение, инсомния, тревожность, нарушения проводимости миокарда и т.д. [3, 17]), что является причиной их отмены у ряда пациентов с деменциями и затрудняет их применение при сопутствующей соматической патологии, весьма частой у пациентов преклонного возраста с СД.
Классические ноотропные (пирацетам) или вазотропные (ницерголин, винпоцетин) средства сегодня могут рассматриваться только как один из инструментов симптоматической комплексной терапии СД как в силу противоречивости данных об их эффективности, особенно у пациентов с выраженным когнитивным дефицитом в рамках СД, так и вследствие их недостаточной безопасности. Выявленные клинически значимые побочные эффекты таких популярных средств, как пирацетам (возбудимость, агрессивность, аггравация приступов стенокардии, снижение порога судорожной готовности), циннаризин (лекарственный паркинсонизм, депрессия), периферические вазодилататоры — винпоцетин, ницерголин, нимодипин (выраженные колебания ЧСС и АД, ортостатическая гипотензия, аритмии), в сочетании с их достаточно выраженным потенциалом межлекарственного взаимодействия во многих случаях не обеспечивают реальной безопасности проводимой фармакотерапии у пациентов с СД. Поэтому не случайно среди стратегий, направленных на реализацию нейропротекторного эффекта при СД, особенно на ранних стадиях ее развития, видное место заняли фитофармакопрепараты, и в частности препараты гинкго билобы.
Препараты гинкго билобы давно завоевали популярность в клинической медицине, и прежде всего в неврологии, благодаря наличию разнообразных фармакологических эффектов, а именно:
а) антиоксидантного;
б) мембраностабилизирующего;
в) нейромедиаторного;
г) нейротрофического;
д) вазотропного (вазорегулирующего и антиагрегантного).
При этом важно подчеркнуть, что механизмы реализации упомянутых эффектов существенно отличаются от большинства других ноотропных и вазотропных средств (пирацетама, ницерголина, винпоцетина, циннаризина и др.) прежде всего: 1) комплексностью; 2) сбалансированностью; 3) физиологичностью [4, 9, 18, 23].
Касаясь механизмов реализации упомянутых эффектов в рамках СД, следует особо подчеркнуть наличие исключительно важного и достаточно редкого для препаратов данной группы сочетанного нейро- и геропротекторного действия.
В соответствии со свободнорадикальной теорией старения применение веществ антиоксидантного типа действия является одним из наиболее эффективных и перспективных направлений нейро- и геропротекции [15], причем наличие комплексного, поликомпонентного антиоксидантного эффекта существенно повышает клинический потенциал такого рода средств. Флавоноиды, входящие в состав экстракта гинкго, обладают способностью нейтрализовать гидроксильные и пероксидные радикалы, супероксидные анионы и оксид азота, а также предупреждать развитие процессов перекисного окисления в мембранах нейронов за счет проникновения в липидный бислой мембраны. Непрямое антиоксидантное действие экстракта гинкго определяется его свойствами угнетать образование свободных радикалов в митохондриях, повышать активность физиологической антиоксидантной защитной системы — супероксиддисмутазы и каталазы, стимулировать синтез глутатиона [19, 27]. Упомянутые защитные эффекты экстракта гинкго наиболее выражены в коре, гиппокампе, стриатуме и черной субстанции, т.е. в структурах ЦНС, в наибольшей степени подверженных возрастным изменениям. Также важно отметить, что эти эффекты носят дозозависимый характер, т.е. усиливаются при повышении дозы препарата [34].
Учитывая роль гиппокампа в реализации когнитивных функций, важно подчеркнуть наличие прямого нейропластического действия экстракта гинкго билобы в отношении нейронов гиппокампа и увеличения числа межнейронных связей, что позволяет говорить о нем как о своеобразном «активаторе» познавательной сферы [1].
Как известно, важнейшим патогенетическим механизмом развития деменций всех типов (и СД, в частности), а также одним из наиболее характерных феноменов старения мозга является нарушение проницаемости нейронных мембран за счет повышения микровязкости липидного бислоя [35]. Способность стандартизированного экстракта гинкго билобы нормализовать параметры микровязкости мембран нейронов позволяет обеспечивать реальную защиту от прогрессирующей нейродегенерации, присущей СД [32].
Кроме того, применение стандартизированного экстракта гинкго билобы характеризуется увеличением пролиферации клеток в гиппокампе с ростом числа клеток-предшественников, носящим дозозависимый характер [34].
Наконец, экстракт гинкго билобы обладает уникальным для нейропротекторов свойством — трофическим влиянием на сосудистую стенку, реализуемым путем стимуляции экспрессии эндотелиального фактора и концентрации соответствующей мРНК [33], что может непосредственно определять благоприятное влияние данного средства на процессы микроциркуляции.
Нейромедиаторное действие стандартизированного экстракта гинкго билобы прежде всего связано с его активирующим влиянием на процессы холинергической медиации и, в частности, со стимуляцией обратного захвата холина в синаптосомах и повышением плотности М-холинорецепторов в коре и гиппокампе [1] — регионах мозга, прямо связанных с реализацией когнитивных и психоэмоциональных функций. Аналогичные эффекты характерны и для его воздействия на серотонинергические и адренергические процессы [1, 36], нарушения которых при СД тесно связаны с развитием депрессивных расстройств, психастенического синдрома и снижением адаптационно-компенсаторных реакций в ЦНС. Именно с этим воздействием связаны исключительно ценные в клиническом плане эффекты препаратов гинкго билобы — сочетанное антидепрессивное и анксиолитическое действие, в принципе не характерное для ноотропов и вазотропов как класса лекарственных средств и позволяющее в ряде случаев при СД отказаться от сопутствующего применения антидепрессантов или анксиолитиков или по крайней мере уменьшить дозировку последних.
В дополнение к упомянутым свойствам стандартизированный экстракт гинкго билобы оказывает и комплексное вазотропное действие, в основе которого лежит улучшение микроциркуляции, венозного оттока, а также сопутствующий антитромботический эффект, т.е. влияние на важнейшие механизмы патогенеза СД [16, 19].
В клинической практике, и в частности в терапии СД, препараты гинкго билобы завоевали широкую популярность благодаря сочетанию когнитивных, неврологических и психоэмоциональных эффектов.
Так, при СД и смешанных формах деменции упомянутые средства при курсовом применении в течение 6–12 месяцев существенно уменьшали когнитивный дефицит (по данным шкал ADAS-cog, CGI, SCAG и др.), улучшали общее состояние и социальную активность, а также нормализовали параметры ЭЭГ (альфа-ритм) [21, 22, 26]. Очень важным обстоятельством представляется выявленная способность данных средств при долговременной терапии (до 1 года) реально замедлять не только развитие когнитивного дефицита, но и прогрессирование инвалидизации больных, а также увеличивать длительность периода способности к самообслуживанию [21], т.е. непосредственно влиять на ведущие медико-социальные параметры степени тяжести деменции (зависимость, способность к самообслуживанию), прямо связанные с экономическими характеристиками патологического процесса (в том числе с величиной прямых и непрямых расходов).
В клинической практике при СД была также подтверждена способность стандартизированного экстракта гинкго билобы существенно улучшать церебральную макро- и микроциркуляцию, венозный отток, нормализовать параметры свертывающей системы крови [2, 8, 9].
Кроме того, даже относительно недлительный курс лечения экстрактом гинкго билобы (3 месяца) при различных типах деменций улучшал контактность пациентов, устранял депрессивную и тревожную симптоматику, повышал социальную активность и т.д. [20, 26].
В рамках обширного метаанализа последних рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований при лечении всех типов деменции было выявлено достоверное превосходство стандартизированного экстракта гинкго билобы над плацебо, а также равная эффективность с препаратами ИАХЭ в обеспечении уменьшения проявлений когнитивного дефицита при значительно лучших параметрах безопасности экстракта гинкго билобы [24].
Последняя характеристика заслуживает особого внимания.
Важнейшим результатом всех вышеизложенных исследований явилось установление исключительно высокой безопасности стандартизированного экстракта гинкго билобы, сопоставимой с плацебо. Данное средство существенно превосходит по данному критерию практически все препараты нейропротекторного типа действия. Побочные эффекты отмечались крайне редко (менее 1 на 30 млн доз) и выражались только в виде незначительных диспептических расстройств, головной боли и кожных аллергических реакций. Кроме того, экстракт гинкго билобы практически лишен риска передозировки и потенциала межлекарственного взаимодействия, что позволяет безопасно применять его в рамках полипрагмазии, практически неизбежной при СД и у пациентов преклонного возраста [25].
Как уже упоминалось, действие препаратов гинкго билобы характеризуется четко выраженной дозозависимостью [18]. В то же время особого внимания заслуживает факт, что безопасность фармакотерапии препаратами гинкго билобы не связана с дозой, а определяется исключительно степенью очистки лекарственного сырья. В итоге в клинической практике, особенно в рамках фармакотерапии деменций, сформировалась насущная необходимость в высокодозовых препаратах гинкго билобы, позволяющих сочетать мощную дозовую нагрузку, необходимую при данной патологии, и высокую степень комплайенса, труднодостижимую при СД в условиях применения стандартных доз экстракта гинкго билобы — 40 и 80 мг, традиционных для отечественной клинической практики.
Решение данной проблемы было получено только в последнее время — с появлением в Украине принципиально нового препарата гинкго билобы — Билобил Интенс.
Препарат Билобил содержит стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго билобы и является одним из наиболее известных и популярных препаратов гинкго билобы в Украине. До недавнего времени Билобил был знаком отечественным клиницистам в виде двух лекарственных форм: Билобил в виде капсул, содержащих 40 мг сухого экстракта гинкго билобы, и Билобил форте, в котором его доза составляет 80 мг. С целью расширения применения препаратов гинкго билобы в неврологической практике, повышения эффективности и безопасности лечения компанией КРКА был разработан и внедрен в практику высокодозовый препарат Билобил Интенс, содержащий в 1 капсуле 120 мг стандартизированного экстракта гинкго билобы и являющийся единственным на отечественном фармацевтическом рынке препаратом, содержащим упомянутую дозу экстракта гинкго билобы.
Именно Билобил Интенс позволяет за счет приема всего 2 капсул в сутки обеспечить эффективность фармакотерапии СД при сохранении высокой степени безопасности и максимального удобства для пациентов в условиях полипрагмазии и длительного многомесячного приема как в амбулаторных условиях, так и в рамках стационарной помощи. Разумеется, рассчитывать на реальную эффективность долгосрочной терапии Билобилом Интенс возможно лишь при I и II стадии СД, что определяет необходимость максимально раннего назначения данного препарата при диагностике когнитивных нарушений сосудистого генеза.
Также следует подчеркнуть, что Билобил, помимо всего прочего, является и одним из наиболее доступных в экономическом плане препаратов гинкго билобы в Украине, что с учетом необходимости длительного приема данных средств приобретает особое значение.
Таким образом, сегодня препараты гинкго билобы, и в частности Билобил Интенс, могут рассматриваться как реальная альтернатива нейропротекторам химической природы в рамках комплексной фармакотерапии СД, и поэтому они заслуживают дальнейшего накопления опыта их применения в отечественной неврологии.
Список литературы
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63.
2. Бугрова С.Г. Эффективность Билобила Форте у больных хронической ишемией мозга I степени // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 17, № 4. — С. 272-275.
3. Бурчинский С.Г. Ингибиторы холинэстеразы в фармакотерапии деменций // Рац. фармакотер. — 2011. — № 1. — С. 57-59.
4. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 360. — С. 5-10.
5. Віничук С.М. Судинні захворювання нервової системи. — К.: Наукова думка, 1999. — 250 с.
6. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Дмитрієва О.В. Судинна деменція // Мистецтво лікування. — 2004. — № 5. — С. 36-39.
7. Дамулин И.Б. Сосудистая деменция // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 15, № 28. — С. 2118-2123.
8. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.Б., Гришина Д.А. Роль препарата Билобил в лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 26. — С. 1736-1738.
9. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. психиатр. — 2010. — Т. 110, № 5. — С. 51-56.
10. Котова О.В. Хроническая ишемия головного мозга и деменция // Рус. мед. журн. — 2011. — Т. 19, № 15. — С. 933-937.
11. Левада О.А. Сосудистая деменция: этиопатогенез, диагностика, лечение // НейроNews. — 2008. — № 2. — С. 27-34.
12. Міщенко Т.С. Епідеміологія неврологічних захворювань в Україні // НейроNews. — 2008. — № 3. — С. 76-78.
13. Мищенко Т.С. Деменция — это не нозологическая форма, а синдром // НейроNews. — 2009. — № 2/1. — С. 6-9.
14. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. Сосудистая деменция // НейроNews. — 2011. — № 2/1. — С. 32-34.
15. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни. — К.: Наук. думка, 1992. — 335 с.
16. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте // Журн. невропатол. психиатр. — 2006. — № 2. — С. 58-62.
17. Amenta F., Di Tullio M.A., Tomassoni D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies // Clin. Exp. Hypertens. — 2002. — V. 24. — P. 697-713.
18. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — V. 2. — CD003120.
19. Bridi R., Crossetti F.P., Steffen V.M. et al. The antioxidant activity of standartized extract of Ginkgo biloba (Egb 761) in rats // Phytother. Res. — 2001. — V. 15. — P. 449-451.
20. De Feudis F.V., Drieu K. Stress-activating and vigilance-enhan-cing actions of Egb 761 // Drug Dev. Res. — 2004. — V. 62. — P. 1-25.
21. Haan J., Hoerr R. Delay in progression of dependency and need of care of dementia patients treated with Ginkgo special extract Egb 761 // Wien Med. Wochenschr. — 2004. — V. 154. — P. 21-22.
22. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract Egb 761 in dementia: intent-to-treat analyses of a 24-week, multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial // Pharmacopsychiatry. — 2003. — V. 36. — P. 297-303.
23. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects // Hum. Psychopharmacol. — 2009. — V. 24. — P. 343-370.
24. Kasper S., Schubert H. Ginkgo biloba extract Egb 761 in the treatment of dementia: evidence of efficacy and tolerability // Fortschr. Neurol. Psychiatr. — 2009. — V. 77. — P. 494-506.
25. Markowitz J.S., Donovan J.L., DeVane C.L. et al. Multiple-dose administration of Ginkgo biloba did not affect cytochrome P-450 2D6 or 3A4 activity in normal volunteers // J. Clin. Psychopharmacol. — 2003. — V. 23. — P. 576-581.
26. Napryeyenko O., Borzenko I. GINDEM-NP study Group. Ginkgo biloba special extract in dementia with neuropsychiatric features. A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial // Arzneimittelforschung. — 2007. — V. 57. — P. 4-11.
27. Noda Y., Anzai K., Mori A. еt al. Hydroxyl and superoxide anion radical scavenging activities of natural source antioxidants using the computerized JES-FR30 ESR spectrometer system // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1997. — V. 42. — P. 35-44.
28. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. еt al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approach or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. — 2007. — V. 257. — P. 264-269.
29. Psychopharmacotherapy in the Elderly / Ed. by M. Bergener & M. Tropper. — N.Y.: Springer, 1993. — 460 p.
30. Simpson S., Baldwin R.C., Jackson A. еt al. Is the clinical expression of late-life depression influenced by brain changes? MRI subcortical neuroanatomical correlates of depresssive symptoms // Int. Psychogeriatr. — 2000. — V. 12. — P. 425-434.
31. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia // Lancet. — 1996. — V. 347. — P. 9009-9012.
32. Stoll S., Scheuer K., Pohl O. et al. Ginkgo biloba extract (Egb 761) independently improves changes in passive avoidance learning and brain membrane fluidity in the aging mouse // Pharmacopsychiatry. — 1996. — V. 29. — P. 144-149.
33. Sun B., Hu Y., Yuan H. еt al. Extract of Ginkgo biloba promotes the expression of VEGF followed subarachnoid hemorrhage in rats // Int. J. Neurosci. — 2009. — V. 119. — P. 995-1005.
34. Tchantchou F., Xu Y., Wu Y. еt al. Egb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorilation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease // FASEB J. — 2007. — V. 21. — P. 2400-2408.
35. Timiras P.S. Physiological Basis of Aging and Geriatrics. — N.Y.: CRC Press, 2003. — 384 p.
36. Vascular Dementia: Current Concepts. — N.Y.: Jonh Villey & Sons, 1996. — 534 p.
37. Wetterling V.T. Therapeutic strategies in vascular dementia. From polypragmatic to targeted intervention and research // Fortschritte der Medizin. — 1996. — V. 114. — P. 445-450.
