Статтю опубліковано на с. 111-119
Цінова політика
У Європі цінова стратегія при оцінці ефективності лікування виявляється різною. Зокрема, у Польщі користь від ліків визначають як оптимальне відношення ефективності до вартості препарату [43]. У більш заможних країнах, Норвегії [41] та Нідерландах [46], ураховують вартість лікування, але основний акцент роблять на позитивному ефекті медикаменту. Для України, особливо в умовах кризи, вартість препарату виявляється одним із найважливіших показників.
Вартість бренда та генерика
Вартість брендового препарату завжди виявляється більшою за рахунок витрат на розробку. Тому генерики у ряді випадків становлять неабиякий інтерес для бідніших верств населення. Тут постає питання про еквівалентність генериків.
Біоеквівалентність
Біоеквівалентність — це термін у фармакокінетиці, який вживають для визначення біологічної однаковості двох окремих препаратів із данною діючою речовиною in vivo. Якщо два препарати визначають як біоеквівалентні, значить, вони мають бути однаковими для будь-якого наміру та мети.
Більше того, стверджують, що біоеквівалентність — це «коли два фармацевтичних продукти виявляються фармацевтично еквівалентними та їх біокінетика (швидкість та характер поширення в тканинах, шляхи та терміни виведення) після введення в однакових молярних дозах подібні настільки, що їх профілі як ефективності, так і безпеки будуть значною мірою ідентичними. Фармацевтична еквівалентність вимагає однакової кількості ідентичної діючої речовини (речовин), такої самої форми дозування, однакового шляху введення та єдині або подібні стандарти оцінки» [4]. Подібний термін використовує Американська адміністрація з контролю харчових продуктів та медикаментозних засобів, United States Food and Drug Administration (FDA) [8]. При визначенні біоеквівалентности двох продуктів, таких як наявний на ринку брендовий продукт та можливий для виведення на ринок генеричний (похідний) продукт, необхідне проведення аналізу складових обох продуктів та фармакокінетичне дослідження, у якому препарати вводять у перехресному варіанті добровольцям, часто здоровим, але нерідко хворим особам. Зразки сироватки чи плазми крові аналізують із необхідною регулярністю, оцінюючи як концентрацію основної речовини, так і її метаболіти. У випадках, коли рівні концентрації не визначені та їх неможливо зіставити (наприклад, інгаляційні кортикостероїди), основну увагу звертають на кінцеві точки фармакодинаміки, а не фармакокінетики. Для порівняння фармакокінетики використовують такі фармакокінетичні показники, як динаміка абсорбції, поширення по органах і тканинах та виведення, зокрема час досягнення пікової концентрації (Tmax), латентний час абсорбції (tlag), пікова концентрація (Cmax), час напіввиведення. Дослідження потрібно проводити з кількома різними дозами, особливо якщо препарат демонструє нелінійну фармакокінетику. Обов’язковим також є аналіз кореляції in vitro — in vivo (IVIVC). На ринках Австралії, Європи та США нормативні акти вимагають, щоб біоеквівалентність знаходилась у межах 90% довірчого інтервалу (90% CI), а пікова концентрація Cmax, крива наростання концентрації AUC0-t та крива спаду концентрації AUC(0-∞) були в діапазоні 0,80–1,25. Tmax має також бути однаковим для двох продуктів [11]. У США додатково вивчають фармакокінетику натще та після специфічної для дії даного препарату їжі [8].
Комбіновані препарати
У сучасній терапії частим є вживання комбінацій препаратів із метою досягнення максимального ефекту та зменшення побічної дії окремих лікарських засобів. Наприклад, в онкології типовим є використання хіміотерапії разом з інгібіторами зворотного захвату серотоніну для пригнічення нудоти та нестримної блювоти, викликаної токсичними хіміотерапевтичними онкостатиками. У цілому при взаємодії лікарських засобів можливі декілька їх ефектів, а саме: адитивний (ефект комбінації дорівнює сумі ефектів препаратів при вживанні окремо), інгібіторний (пригнічення, ефективність комбінації менша від суми ефектів препаратів, уживаних окремо) та потенціюючий (ефект комбінації більший, ніж від суми ефектів препаратів, уживаних окремо) [40].
Група ноотропних препаратів
Серед лікарських засобів, які мають особливий вплив на якість життя людей, особливої уваги заслуговують ноотропні препарати. Виділяють сім груп таких препаратів: 1) синтетичні похідні вітамінів B і D; 2) природні ноотропи; 3) пептидні ноотропи; 4) ліки-стимулятори; 5) рацетами; 6) глутаматергічні препарати; 7) холін та проміжні продукти утворення ацетилхоліну (АХ).
Похідні вітамінів В та D включають похідний від вітаміну B1 сульбутамін та від B6 — піринітрол (піритинол). Показано, що надлишок гомоцистеїну асоціюється з когнітивним ураженням, а вітаміни групи В знижують рівні гомоцистеїну [50]. Кокранівські системні звіти показали, що вони підвищують загальну енергію організму, настрій та пам’ять [21]. Вітамін D бере участь у розвитку мозку та діяльності дорослого мозку. Максимум активності вітаміну D відзначають у гіпокампі та мозочку [7]. Препарати використовують як окремо, так і в комбінації.
Пептидні ноотропи досить різняться між собою, їх унікальною рисою є висока афінність до пептидів. Вони також відрізняються шляхами введення. Ноопепт вводять перорально, семакс (гептапептид, виділений із гормона стресу кортикотропіну) вводять інтраназально, церебролізин — внутрішньовенно [20].
Ліки-стимулятори (smart drugs), або тонізатори, підвищують життєві сили організму, працездатність та інтелект, але викликають залежність, тому їх не рекомендують для щоденного чи тривалого використання. Більше того, за фазою збудження настає фаза пригнічення. Рецептор, пов’язаний зі слідовими амінами (trace amine-associated receptor 1 (TAAR1)), називають так за його властивість зв’язувати ендогенні аміни в низьких концентраціях. Серед його агоністів найбільш популярні похідні амфетаміну, які викликають ефекти, подібні до дії ендогенного фенетиламіну, адерал, декстроамфетамін, метилфенідат та лісдекстроамфетамін [35]. Євгероїки (армодафініл, модафініл) забезпечують робочу активність, особливо в осіб, що тривалий час не мали змоги виспатись [34]. Метааналіз 41 плацебо-контрольованого дослідження з подвійним сліпим контролем показав, що паління має значний позитивний ефект на тонку моторну вичікувальну точність та час відповіді, орієнтувальну реакцію, короткочасну епізодичну та робочу пам’ять [19]. Показано, що ксантини (кофеїн, теофілін, теобромін) підвищують активність, виконання та пам’ять [47].
Глутаматергічні препарати: ампакіни (агоністи AMPAR чи квісквалата) та антагоністи NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецепторів. Ампакіни — це клас речовин, які підвищують увагу та полегшують навчання та пам’ять, вони не викликають безсоння. На сьогодні розроблено п’ять класів ампакінових препаратів [42]:
1. Похідні піролідину, рацетами (пірацетам та анірацетам).
2. Група препаратів АХ з бензоїлпіперидиновими структурами.
3. Похідні бензотіазиду (циклотіазид, IDRA-21).
4. Біарилпропілсульфонаміди (LY-392098, LY-404187, LY-451646, LY-503430 та уніфірам).
5. Похідні бензилпіперазину (суніфірам).
Глутамінергічну активність вважають важливою складовою когнітивної функції. Рацетами мають невисоку глутамінергічну активність. Найвищу глутамінергічну активність мають суніфірам та уніфірам. На сьогодні ампакіни розглядають з погляду ряду розладів, що включають зниження розумових здатностей, таких як хвороба Альцгеймера та Паркінсона, шизофренія, резистентна до терапії депресія.
NMDA-рецептор є ще одним глутаматним рецептором, який контролює когнітивну функцію [27]. До них належать D-серин, ACPL, аміноциклопропанкарбоксилова кислота, D-циклосерин, цис-2,3-піперидиндикарбоксилова кислота, L-аспартат, квінолінат, гомоцистерат, L-аланін. Вони мають антигалюциногенний ефект і також запропоновані для лікування бокового аміотрофічного склерозу. Навпаки, антагоністи NMDA-рецепторів покращують когнітивну функцію. Окрім того, це анестетики, які мають небезпечну побічну дію — галюциногенний вплив. Тому їх відносять до рекреаційних ліків. До них належать амантадин, кетамін, мемантин, метоксетамін, фенциклідин, закис азоту (веселящий газ), декстрометорфан та декстрорфан, рилузол, ксенон, канабіоїди, конантокіни, гуперзин А, етанол, свинець (Pb2+), атомоксетин.
Холіноміметики мають особливе значення в підтримці функцій старіючого організму [39]. У природі фосфатидилхолін, який у подальшому перетворюється на ацетилхолін, живі організми отримують із продуктів харчування, зокрема з лецитину соєвих. Фосфатидилхолін являє собою фосфоліпід, який разом з омега-3 жирними кислотами покращує функції мозку та інтелектуальний розвиток дітей [32]. Бітартрат та цитрат холіну мають найвищі рівні абсорбції в системі травлення. Ацетил-L-карнітин (аcetyl-L-сarnitine, ALCAR) при дисоціації формує ацетил-коензим А, який при агрегації з холіном утворює АХ. Для більшої ефективності ALCAR слід комбінувати з солями холіну. Центрофеноксин є попередником АХ, частково він є похідним диметиламіноетанолу (DMAE). На відміну від фосфатидилхоліну та солей холіну центрофеноксин має виражений ноотропний ефект при монотерапії. DMAE вважають біохімічним попередником АХ, він з’єднується з фосфоліпідами мембран нейронів та, будучи антиоксидантом, підвищує їх текучість та проникність [57]. Дослідження показали, що DMAE, особливо в комбінації з вітамінами та мінералами [14], позитивно впливає на стан та настрій у хворих із тяжким емоційним дисбалансом та покращує увагу у дітей з гіперкінезами [25]. Альфа-GPC (Alpha GPC) є найактивнішим продуктом серед усіх ресурсів холіну, відрізняється значним ноотропним ефектом та відсутністю головного болю серед побічних реакцій. Серед найбільш ефективних лікарських засобів, що підвищують рівень АХ, є цитиколін. Він добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр та виділяє в мозку вільний холін, що дає змогу підвищити концентрацію АХ. Він має виражений ноотропний ефект, навіть при монотерапії, та менше побічних ефектів, ніж інші джерела холіну. Цитиколін уживають при когнітивних порушеннях, після інсульту та при травмі голови, хворобі Альцгеймера, віковій втраті пам’яті. Він відновлює структуру клітинних ліпідів та функції багатьох нейротрансмітерів [15]. Інгібітори холінестерази зменшують розпад АХ, що позитивно впливає на хворих із недостатністю цього медіатора. Найбільш популярними є ремініл (галантамін), арисепт (донепезил), неостигмін, местинон (піридостигмін) та елексон (ривастигмін). Вони виявились ефективними при синдромі постуральної тахікардії, апатії, хворобі Альцгеймера, деменції з тільцями Леві, паркінсонізмі та хворобі Паркінсона, порушеннях пам’яті та засвоєння [10].
Рацетами належать до найбільш популярних ноотропів, які покращують когнітивні функції [30]. До цього класу належать пірацетам, анірацетам, оксирацетам, прамірацетам, фенілпірацетам, леветирацетам, нефірацетам, небрацетам і колурацетам. Серед них прамірацетам вважають найбільш потужним [45]. Він покращує настрій [33], у плацебо-контрольованому дослідженні з подвійним сліпим контролем було виявлено полегшення засвоєння та запам’ятовування слів, фраз, описів, поліпшення уваги та орієнтації в просторі [38], а також його здатність захищати нейрони від токсичних продуктів, уповільнювати старіння, підвищуючи рівні синтетази закису азоту в корі мозку [12] та гальмуючи пропілендопептидазу [52]. Препарат знижує амнезію, викликану скополаміном [6], та прискорює усунення сторонніх ефектів фізостигміну та оксотреморину [17].
Проведені дослідження американського ринку [58] показали, що найчастіше застосовують поєднання прамірацетаму з альфа-GPC (донатор холіну) або цитиколіном. Важливо відзначити, що є дешевші ресурси холіну, типу бітартратів, які також потенціюють дію рацетамів, але самі по собі не мають ноотропного ефекту. Поєднання донаторів холіну з рацетамами посилює дію рацетамів та зменшує побічні реакції. Інший популярний комплекс PAOC забезпечує цілу низку ефектів: ноотропний (пірацетам), покращання настрою (анірацетам) та загальну стимуляцію (оксирацетам).
Природні ноотропи
Вінпоцетин являє собою напівсинтетичний алкалоїд, виділений із барвінка хрещатого. У деяких країнах його призначають для лікування деменції, хвороби Альцгеймера та Паркінсона. Дослідження його дії на пам’ять показали добрі результати, але в Кокранівських звітах їх не визнали достатніми, через що вінпоцетин не використовують у західній медицині.
Гуперзин А виділяють із певних видів моху, що росте в Південно-Східній Азії. Його використовують як харчову добавку з ноотропними властивостями завдяки його здатності пригнічувати ацетилхолін–естеразу.
Бакопа моньєра — квітуча трав’яниста рослина, яка росте у вологих місцях Південної Азії та Північної Америки. Покращує пам’ять та є потужним антиоксидантом. У клінічних дослідженнях із подвійним сліпим контролем показано, що її складові бакопасапоніни мають властивості природного тонізатора та покращують пам’ять [44].
Корінь женьшеню: у чисельних клінічних дослідженнях на здорових добровольцях показані покращання точності памяті, швидкості виконання завдань на уважність, виконання арифметичних завдань, а також зменшення втоми та підвищення настрою [24].
Гриб герицій гребінчастий (левова грива) покращував когнітивні властивості у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у паралельних групах [36].
Ізофлавони сої в подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях показали позитивний вплив на просторову пам’ять [53]. Ще в одних схожих дослідженнях показано покращання виконання когнітивних завдань, у тому числі поліпшення зорово-просторової пам’яті та конструктуювання, швидкості мовлення, але погіршення функції виконання тестів [16].
Інші ліки з ноотропними ефектами: меліса аптечна, шавлія лікарська, валеріана, куркума, галат епігалокатехіну та звіробій — мають у складі протизапальні, антибіотичні, нейропротекторні та антидепресивні речовини з надзвичайно низькою чутливістю [24].
Унікальним з погляду описаних вище проблем є екстракт гінкго дволопатевого (EGb 761). Згідно з результатами метааналізу 29 клінічних досліджень, «чітко доведено, що його вживання покращує селективну увагу, деякі виконавчі процеси та довготривалу пам’ять на вербальні та невербальні завдання» [23]. Відповідно до огляду літератури Барретта [2], EGb виявився ефективним у таких випадках: кохлеовестибулярний синдром (запаморочення), порушення координації [18], при ендогенному вушному шумі, раптовій втраті слуху (sudden hearing loss, SHL), макулодистрофії. Він покращує здатність обробляти інформацію, справляє позитивний вплив при когнітивних (включно з віковими) розладах та переміжній кульгавості [3, 5, 48] та навіть при спричиненій прийомом антидепресантів статевій дисфункції [9].
EGb 761 має комплексний механізм дії на молекулярному та клітинному рівнях: нейтралізація вільних радикалів, вплив на експресію генів, пригнічення агрегації β-амілоїду, захист від токсичності β-амілоїду, підвищення активності γ-секретаз, індукція аполіпопротеїну E, стимуляція цитохром-С-оксидази, захист мітохондрій, захист від апоптозу, вплив на рецептори нейромедіаторів. Його дія пов’язана з дезагрегацією еритроцитів, розширенням капілярів, артеріол та венул, покращанням метаболізму нервових клітин. Він має також антиоксидантну дію [13]. Бачимо, що ця речовина має майже всі властивості описаних вище препаратів. Це можна пояснити великою кількістю активних речовин у складі EGb 761, які потенціюють дію одна одної. «Ціле більше за суму його частин» (Аристотель, «Метафізика»).
Важливу роль у механізмі дії відіграють дитерпенові лактони, структуровані на гінкголідній або на білобалідній основі. Основа, скелет гінкголідів являє собою досить жорстку структуру, що складається з гексациклічного C20-трилактону. Гінкголід В полегшує екзоцитоз глутамату [55].
Конкретний склад стандартного EGb 761 має становити: 24 % (22–27 %) флавоноїдних глікозидів, представлених переважно флавонол-О-глікозидами, 6 % (5–7 %) терпенових лактонів, представлених гінкголідами A, B, C, M і J (3,1 %, 2,8–3,4 %) та білобалідами (2,9 %, 2,6–3,2 %). До флавоноїдних глікозидів належать також аглікони, кемферол, кверцетин та ізорамнетин. Якісну та кількісну оцінку складових екстракту гінкго проводять за допомогою рідкої хроматографії високої роздільної здатності [51].
Спроби визначити внесок кожного з компонентів показали таке. Окислений ліпопротеїн низької щільности (ox-LDL) являє собою важливий фактор ризику атеросклерозу. Він зв’язується з лецитиноподібним рецептором ендотеліальної стінки кровоносних судин (LOX-1) та бере участь у процесах формування стресу, цитокінових реакцій, некрозу клітин та атеросклерозу [31]. Причому гінкголід В має антиоксидантні та протизапальні властивості щодо ендотеліальних та нервових клітин за рахунок блокади рецептора до фактора активації тромбоцитів. Тобто гінкголід В являє собою цільовий засіб, що захищає ендотеліальні клітини [56], сприяє дезагрегації [28], блокує атерогенез та запалення судин [29].
Сесквітерпеновий білобалід досліджували in vitro та in vivo щодо пригнічення росту трофозойних (Pneumocystis carinii) в імунодефіцитних організмів. Для порівняння використовували комбінацію триметоприму з сульфаметоксазолом. Оптимістичні результати вказують на можливість використання цього білобаліду для лікування та профілактики трофозойних інфекцій [1].
Окисний стрес як наслідок надмірної продукції високореактивних перекисних сполук чи зниженої захисної здатності до нього вважають головним фактором патофізіологічного процесу ряду захворювань та старіння. Дуже висока антиоксидантна активність кверцетину в складі EGb 761 може пояснити його захисну активність проти тяжкого термального стресу та зменшення накопичення маркера старіння ліпофусцину [22]. А молекулярні дослідження показали, що кверцетин модулює експресію генів, пов’язану з оксидантним стресом та системою антиоксидантного захисту [37].
Вплив на когнітивні функції пов’язаний із присінком, який формує сприйняття простору, орієнтацію в просторі та взаємодію з ним. Показано, що EGb 761 має значний вплив як на рівні периферичного рецептора, так і на центральні структури всієї присінкової системи [54].
Приклади біоеквівалентності
Важливо, що препарати EGb 761 мають містити менше ніж 0,005 ‰ токсичної гінкголевої кислоти [49]. Проведений аналіз процентного складу флавоноїдних глікозидів, терпенових лактонів і гінкголевої кислоти в деяких екстрактах гінкго білоби, присутніх на ринку США, показав, що навіть у цій країні не всі екстракти були еквівалентні за складом (табл. 1).
Єдиним препаратом (виділений в табл. 1 жирним шрифтом), що повністю відповідає стандарту, є лікарський засіб Танакан, вироблений компанією «Іпсен Фарма» [26].
Ситуація в Україні
Аналіз ринку України щодо EGb 761 продемонстрував наявність оригінального брендового препарату Танакан та кількох генериків. Серед найдешевших генериків — препарат гінкго білоби компанії «Астрафарм». Були проведені дослідження з метою аналізу біоеквівалентності названих препаратів. Хроматографічні дані, наведені на рис. 1, отримані під час аналізу, проведеного компанією «Іпсен» у Франції у квітні 2015 року.
Абсолютно очевидним є факт, що Танакан візуально повністю відповідає стандарту, а препарат, випущений компанією «Астрафарм», ні. Більш детальний аналіз показав, що хроматографічний спектр для стандартного препарату має такий вигляд (рис. 2).
Хроматографічний спектр Танакану наведено на рис. 3.
Хроматографічний спектр для препарату гінкго білоби компанії «Астрафарм» наведено на рис. 4.
Очевидна різниця структури препаратів створює великі сумніви щодо їх біоеквівалентності.
Висновки
1. Основні вимоги до генеричних препаратів сьогодні — відповідність стандартам якості, ефективності та безпечності оригінальних лікарських засобів. Генерики повинні бути терапевтично еквівалентними та взаємозамінними. Ці вимоги, що висуваються до генериків, які виробляються різними фармацевтичними компаніями з використанням різного обладнання, різних технологічних процесів і субстанцій, об’єднуються в понятті біологічної еквівалентності (біоеквівалентність). Сьогодні біоеквівалентність як показник якості лікарських засобів і їх терапевтичної ефективності є основною вимогою при реєстрації генеричних лікарських препаратів. Разом із тим біоеквівалентність деяких генеричних препаратів, наявних на українському ринку, викликає обґрунтовані сумніви.
2. Як показали результати проведенного дослідження, у якому аналізувався склад лікарських засобів, структура препарату гінкго білоби компанії «Астрафарм» суттєво відрізняється від стандарту EGb 761.
3. Фармакологічна та клінічна дія препарату гінкго білоби компанії «Астрафарм» потребує вивчення. На разі за відсутності вірогідних даних про клінічні ефекти зазначеного препарату необхідно з обережністю підходити до використання даного засобу в широкій клінічній практиці.
Список литературы
1. Atzori C., Bruno A., Chichino G., Bombardelli E., Scaglia M., Ghione M. Activity of bilobalide, a sesquiterpene from Ginkgo biloba, on Pneumocystis carinii // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993 Jul. — 37 (7). — 1492-1496. PMCID: PMC188000.
2. Barrett M. The Handbook of Clinically Tested Herbal Re-medies 9780789027238.
3. Bauer U. Six month double-blind randomized clinical trial of Ginkgo biloba extract versus placebo in two parallel groups in patients suffering from peripheral arterial insufficiency // Arzneimittel-Forschung. — 1984. — 34. — 716-720,
4. Birkett D.J. Generics — equal or not? // Aust. Prescr. — 2003. — 26. — 85-7.
5. Blume J. et al. Placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Ginkgo biloba-Spezialextrakt EGb 761 bei austrainierten Patienten mit Claudicatio intermittens // VASA. — 1996. — 2. — 1-11.
6. Brust P. Reversal of scopolamine-induced alterations of choline transport across the blood-brain barrier by the nootropics piracetam and pramiracetam // Arzneim.-Forsch. Drug Rex. — 1989. — 39. — 1220-1222.
7. Buell J.S., Scott T.M., Dawson-Hughes B., Dallal G.E., Rosenberg I.H., Folstein M.F., Tucker K.L. Vitamin D is associated with cognitive function in elders receiving home health services // J. Gerontol. a Biol. Sci. Med. Sci. — Aug 2009. — 64, 8. — 888-95. doi: 10.1093/gerona/glp032. PMC 2981461. PMID 19377013.
8. Center for Drug Evaluation and Research (2003). Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations. United States Food and Drug Administration.
9. Cohen A.J., Bartlik B. Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction // J. Sex Marital. Ther. — 1998 Apr-Jun. — 24 (2). — 139-43.
10. Colovic M.B., Krstic D.Z., Lazarevic-Pasti T.D., Bondzic A.M., Vasic V.M. Acetylcholinesterase Inhibitors: Pharmaco–logy and Toxicology // Current Neuropharmacology. — 2013. — 11, 3. — 315-335. doi: 10.2174/1570159X11311030006.
11. Committee for Medicinal Products for Human Use (20 January 2010). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. European Medicines Agency. Retrieved 21 April 2011.
12. Corasaniti M.T., Paoletti A.M., Palma E., Granato T., Navarra M., Nistico G. Systemic Administration of Pramiracetam increases Nitric Oxide Syntase Activity in the Cerebral Cortex of the Rat // Functional Neurology. — 1995. — 10, 3. — 151-155.
13. DeFeudis F.V. Ginkgo biloba extract (egb 761): pharmacological activities and clinical applications. — Paris: Elsevier, Editions Scientifiques, 1991. — 1187 р.
14. Dimpfel W., Wedekind W., Keplinger I. Efficacy of dimethy-laminoethanol (DMAE) containing vitamin-mineral drug combination on EEG patterns in the presence of different emotional states // Eur. J. Med. Res. — May 2003. — 8, 5. — 183-91. PMID 12844472.
15. Fioravanti M., Buckley A.E. Citicoline (Cognizin) in the treatment of cognitive impairment // Clin. Interv. Aging. — Sep 2006. — 1, 3. — 247-251. PMCID: PMC2695184.
16. Gleason C.E., Carlsson C.M., Barnet J.H., Meade S.A., Setchell K.D., Atwood C.S., Johnson S.C., Ries M.L., Asthana S. A preliminary study of the safety, feasibility and cognitive efficacy of soy isoflavone supplements in older men and women // Age Ageing. — January 2009. — 38, 1. — 86-93. doi: 10.1093/ageing/afn227. PMC 2720778. PMID 19054783.
17. Gower A.J., Tricklebank M.D., The effects of cholinergic drugs support an avoidance learning hypothesis of brief foot shock-induced analgesia // Neuropharmacology. — 1986. — 25. — 1161-1166.
18. Haguenauer J.P. et al. Traitement des troubles de l’equilibre par l’extrait de Ginkgo biloba // Presse medicale. — 1986. — 15. — 1569-1572.
19. Heishman S.J., Kleykamp B.A., Singleton E.G. Meta-analysis of the acute effects of nicotine and smoking on human performance // Psychopharmacology (Berl.). — June 2010. — 210, 4. — 453-69. doi: 10.1007/s00213-010-1848-1. PMC 3151730. PMID 20414766. Retrieved March 23, 2012.
20. Hong Z., Moessler H., Bornstein N., et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the safety and efficacy of cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asla-Casta // Int. J. Stroke. — 2009. — 4. — 406-412.
21. Jia X., McNeill G., Avenell A. Does taking vitamin, mineral and fatty acid supplements prevent cognitive decline? A systematic review of randomized controlled trials // J. Hum. Nutr. Diet. — August 2008. — 21, 4. — 317-336. doi: 10.1111/j.1365-277X.2008.00887.x. PMID 18721399.
22. Kampkötter A., Nkwonkam C.G., Zurawski R.F., Timpel C., Chovolou Y., Wätjen W., Kahl R. Investigations of protective effects of the flavonoids quercetin and rutin on stress resistance in the model organism Caenorhabditis elegans // Toxicology. — 2007 May 5. — 234 (1–2). — 113-23. Epub 2007 Feb 21. PMID: 17376580 [PubMed — indexed for MEDLINE].
23. Kaschel R. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects // Human Psychopharmacol. — 2009. — 24, 5. — 345-370. doi: 10.1002/hup.1037. PMID 19551805.
24. Kennedy D.O., Wightman E.L. Herbal extracts and phytochemicals: plant secondary metabolites and the enhancement of human brain function // Adv. Nutr. — Jan 2011. — 2, 1. — 32-50. doi: 10.3945/an.110.000117. PMID 22211188.
25. Knobel M. Approach to a combined pharmacologic therapy of childhood hyperkinesis // Behav. Neuropsychiatry.— 1974. — 6. — 1-12, 87-90. PMID 4619768.
26. Kressmann S., Muller W.E., Blume H.H. Pharmacological quality of different Ginkgo biloba brands // J. of Pharmacy & Pharmacol. — 2002. — 54. — 661-669.
27. Li F., Tsien J.Z. Memory and the NMDA receptors // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361, 3. — 302-303. doi: 10.1056/NEJMcibr0902052. PMC 3703758. PMID 19605837.
28. Li R., Chen B., Wu W., Bao L., Li J. et al. Ginkgolide B suppresses intercellular adhesion molecule-1 expression via blocking nuclear factor-kB activation in human vascular endothelial cells stimulated by oxidized low-density lipoprotein // J. Pharmacol. Sci. — 2009. — 110. — 362-9 [PubMed].
29. Liu X., Zhao G., Yan Y., Bao L., Chen B. et al. Ginkgolide B reduces atherogenesis and vascular inflammation in ApoE−/− mice // PLoS One. — 2012. — 7. — e36237. [PMC free article] [PubMed].
30. Malenka R.C., Nestler E.J., Hyman S.E. Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control // Sydor A., Brown R.Y. Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience. — 2nd ed. — New York: McGraw-Hill Medical, 2009. — 318 p.
31. Ma L., Liu X., Zhao Y., Chen B., Li X. and Qi R. Ginkgolide B Reduces LOX-1 Expression by Inhibiting Akt Phosphorylation and Increasing Sirt1 Expression in Oxidized LDL-Stimulated Human Umbilical Vein Endothelial Cells // PLoS One. — 2013; 8 (9). — e74769. Published online 2013 Sep 17. doi: 10.1371/journal.pone.0074769 PMCID: PMC3775799.
32. Manor I., Magen A., Keidar D., Rosen S., Tasker H., Cohen T., Richter Y., Zaaroor-Regev D., Manor Y., Weizman A. The effect of phosphatidylserine containing Omega3 fatty-acids on attention-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: a double-blind placebo-controlled trial, followed by an open-label extension // Eur. Psychiatry. — July 2012. — 27, 5. — 335-342. doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.05.004. PMID 21807480.
33. McLean A.Jr, Cardenas D.D., Burgess D., Gamzu E. Placebo-controlled study of pramiracetam in young males with memory and cognitive problems resulting from head injury and anoxia // Brain Inj. — 1991 Oct-Dec. — 5, 4. — 375-380. PMID: 1786500.
34. Mereu M., Bonci A., Newman A.H., Tanda G. The neurobiology of modafinil as an enhancer of cognitive performance and a potential treatment for substance use disorders // Psychopharmaco-logy (Berl.). — October 2013. — 229, 3. — 415-434. doi: 10.1007/s00213-013-3232-4. PMID 23934211.
35. Miller G.M. The emerging role of trace amine-associated receptor 1 in the functional regulation of monoamine transporters and dopaminergic activity // J. Neurochem. — January 2011. — 116, 2. — 164-176. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
36. Mori K., Inatomi S., Ouchi K., Azumi Y., Tuchida T. Improving effects of the mushroom Yamabushitake (Hericium erinaceus) on mild cognitive impairment: a double-blind placebo-controlled clinical trial // Phytotherapy Research. — March 2009. — 23, 3. — 367-372. doi:10.1002/ptr.2634. PMID 18844328.
37. Moskaug J.Ø., Carlsen H., Myhrstad M., Blomhoff R. Molecular imaging of the biological effects of quercetin and quercetin-rich foods // Mech. Ageing Dev. — 2004 Apr. — 125 (4). — 315-24. PMID:15063108.
38. Moss F., Ward L.M., Sannita W.G. Stochastic resonance and sensory information processing: a tutorial and review of application // Clin. Neurophysiol. — 2004. — 115. — 267-281.
39. Műller W.E., Stoll L., Schubert T., Gelbmann C.M. Central cholinergic functioning and aging // Acta Psychiatr Scand. Suppl. — 1991. — 366. — 34-39.
40. Neis A.S. Principles of therapeutics // The pharmacological basis of therapeutics / Ed. by Gudman Gillman A., Roll T.W., Nies A.S., Taylor P. — 8th edition. — NY: McGrow-Hill., Inc. NY, 1993. — 62-83.
41. Norwegian Medicines Control Authority. The Norwegian guidelines for pharmacoeconomical analysis in connection with application for reimbursement. Norwegian Medicines Control Authority Department of Pharmacoeconomics. Oslo, 1999.
42. O’Neill M.J., Bleakman, D., Zimmerman D.M., Nisenbaum E.S. AMPA Receptor Potentiators for the Treatment of CNS Disorders. Current Drug Targets // CNS and Neurological Disorders. — 2004. — 3, 3. — 181-194. doi: 10.2174/1568007043337508. PMID 15180479.
43. Orliewska E., Mierzejewski P. Guidelines for conducting pharmacoeconomic evaluations // Farm. Econ. — 2000. — Suppl. 1.
44. Pase M.P., Kean J., Sarris J., Neale C., Scholey A.B., Stough C. The cognitive-enhancing effects of Bacopa monnieri: a systematic review of randomized, controlled human clinical trials // The Journal of Alternative and Complementary Medicine. — July 2012. — 18, 7. — 647-652. doi:10.1089/acm.2011.0367. PMID 22747190. Retrieved March 27.
45. Pugsley T.A., Shih Y.H., Coughenour L., Stewart S.F. Some neurochemical properties of pramiracetam (CI-879), a new cognition-enhancing agent // Drug Development Research [Internet]. — 1983 Apr 26 [cited 2012 Mar 28]. — 3. — 407-420.
46. Riteco J.A., de Heij I.J.M., van Luijn J.C.F. Dutch guidelines for pharmacoeconomic research. — Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 1999.
47. Rogers P. Caffeine, mood and mental performance in everyday life // Psychology Today. — 2007. — 32, 1. — 84-89. doi: 10.1111/j.1467-3010.2007.00607.x.
48. Saudreau F., Serise J.M., Pillet J. Efficacitй de l’extrait de Ginkgo biloba dans le traitement des artйriopathies obliterantes chroniques des membres inferieurs au stade III de la classification de Fontaine // Journal malade vasculare. — 1989. — 14. —177- 182.
49. Klaus-Peter Schwabe. Method of preparation of an extract from Ginkgo biloba leaves and pharmaceuticals containing the extract. U.S. Patent US5322688, issued July, 1989.
50. Selhub J., Bagley L., Miller J., Rosenberg I. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly // American Journal of Clinical Nutrition. — 2000. — 71, 2. — 614S-620S. PMID 10681269.
51. Sticher O. Quality of Ginkgo preparations // Planta medica. — 1993. — 59. — 2-11
52. Tadashi Y., Kunio K., Futoshi M., Nobuhiro K., Hiroshi K., Daisuke T. Specific Inhibitors for Prolyl Endopeptidase and their Anti-amnestic Effect // J. Pharmacobio-Din. — 1987. — 10. — 730-735.
53. Thorp A., Sinn N., Buckley J., Coates A., Howe P. Soya isoflavone supplementation enhances spatial working memory in men // Br. J. Nutr. (NLM). — Nov 2009. — 102, 9. — 1348-1354. doi:10.1017/S0007114509990201. PMID 19480732. Retrieved March 24, 2014.
54. Trinus K. Vestibular system: morpho-physiology and patho-logy. — Lambert Academic Publishing. 2012. — 544 p.
55. Wang S.J., Chen H.H. Ginkgolide B, a constituent of Ginkgo biloba, facilitates glutamate exocytosis from rat hippocampal nerve terminals // Eur. J. Pharmacol. — 2005 May. — 9, 514 (2–3). — 141-9. Pubmed.
56. Zhang S., Chen B., Wu W., Bao L., Qi R. Ginkgolide B reduces inflammatory protein expression in oxidized low-density lipoprotein-stimulated human vascular endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — 57. — 721-7 [PubMed].
57. Zs-Nagy I. On the role of intracellular physicochemistry in quantitative gene expression during aging and the effect of centrophenoxine. A review // Archives of gerontology and geriatrics. — 1989. — 9, 3. — 215-229.
58. http://peaknootropics.com/category/general/page/3/
/115.jpg)
/115_2.jpg)
/116.jpg)