Международный неврологический журнал 7 (77) 2015
Вернуться к номеру
Ноотропная и вазотропная фармакотерапия в неврологии: сочетание препаратов или сочетанный эффект?
Авторы: Бурчинский С.Г. - ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева» НАМН Украины, г. Киев
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В статье рассматривается вопрос применения ноотропных и вазотропных препаратов для профилактики и лечения стресс- и возрастзависимой патологии головного мозга. Уделяется внимание препаратам гинкго билобы, обладающим комплексным фармакологическим действием.
У статті розглядається питання застосування ноотропних і вазотропних препаратів для профілактики й лікування стрес- і вікзалежної патології головного мозку. Приділяється увага препаратам гінкго білоби, що мають комплексну фармакологічну дію.
The article discusses the use of nootropic and vasotropic agents for the prevention and treatment of stress- and age-related pathologies of the brain. Attention is given to ginkgo biloba preparations, which have complex pharmacological action.
Ключевые слова
ноотроп, вазотроп, сочетанное действие, гинкго билоба, Билобил, Билобил Интенс.
ноотроп, вазотроп, поєднана дія, гінкго білоба, Білобіл, Білобіл Інтенс.
nootropic agent, vasotropic agent, combinational effect, ginkgo biloba, Bilobil, Bilobil Intens.
Статья опубликована на с. 133-138
Современный этап развития медицины характеризуется дальнейшей актуализацией неврологической патологии как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. Важнейшую роль в структуре заболеваний центральной нервной системы играют сосудистые поражения — как острые, так и хронические.
В связи с этим необходимо отметить то обстоятельство, что сосудистые заболевания головного мозга являются одним из наиболее характерных проявлений цереброваскулярной возрастзависимой патологии, к которой, кроме инсульта, относятся преходящие нарушения мозгового кровообращения, атеросклеротическая энцефалопатия, сосудистые деменции, т.е. нозологические формы, преимущественно встречающиеся в пожилом и старческом возрасте [8].
Особое значение в структуре неврологической патологии в пожилом и старческом возрасте придается дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ).
Если на начальных стадиях развития ДЭ ведущим симптомокомплексом являются проявления церебрастении и когнитивные нарушения, то при прогрессировании заболевания возникают двигательные расстройства, резкое ослабление памяти, появляются преходящие церебральные сосудистые кризы, т.е. симптомы, существенно ограничивающие трудоспособность и социальную адаптацию. В дальнейшем возможно развитие сосудистой деменции, экстрапирамидного синдрома, различных грубых очаговых поражений, приводящих к инвалидизации больных.
В итоге становится понятным особое внимание исследователей и клиницистов к вопросам патогенеза и, соответственно, патогенетически обоснованной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения и связанных с ними когнитивных нарушений. В основе подавляющего большинства клинических проявлений цереброваскулярной патологии лежат атеросклеротические поражения сосудов головного мозга [9, 10].
Характерной тенденцией последнего времени стало существенное «омоложение» атеросклеротических процессов, выход их далеко за рамки пожилого и старческого возраста, нередкая манифестация тех или иных заболеваний атеросклеротического генеза даже в 30–40-летнем возрасте. Не меньшее патогенетическое значение в современных условиях имеет состояние хронического психоэмоционального стресса, что в сочетании с нарушениями питания и здорового образа жизни, неблагоприятными экологическими факторами приводит уже в молодом возрасте к развитию нейрометаболических нарушений на уровне нейронов головного мозга, в частности к ослаблению биосинтеза белков, нарушению проницаемости клеточных мембран, сдвигам в функционировании нейромедиаторных систем и т.д. Таким образом, у значительной части населения активного трудоспособного возраста возникают изменения, типичные для старения мозга [13, 16]. В течение определенного времени эти изменения не проявляются клинически, формируя латентную фазу своего развития, или «предболезнь». Тем не менее уже на этой стадии могут отмечаться такие сдвиги, как ослабление памяти, ориентации, внимания, способности к обучению и интеллектуальной деятельности (т.е. когнитивные нарушения), преходящие умеренные головные боли, эмоциональные расстройства и т.д. В дальнейшем, при отсутствии адекватного лечения, описанные изменения могут, прогрессируя, манифестировать в форме конкретной патологии (цереброваскулярные заболевания, психосоматическая патология, депрессии, неврозы и др.). Поэтому своевременная коррекция нейрометаболических и сосудистых нарушений на этапе «предболезни» с помощью соответствующей фармакотерапии является важнейшим фактором профилактики развития многочисленной группы заболеваний, приводящих к социальной дезадаптации и инвалидизации больных [3].
Таким образом, лечение и профилактика стресс- и возрастзависимой патологии головного мозга является одной из ведущих задач современной медицины. Помимо специалистов — неврологов и психиатров — видное место в решении данной задачи принадлежит врачам общей практики, в частности семейным врачам, учитывая тот факт, что терапевты сегодня диагностируют до 80 % всей выявляемой патологии [7].
Среди инструментов фармакотерапии и профилактики отмеченной группы заболеваний основную роль играют ноотропные и вазотропные средства.
Ноотропы сегодня являются единственной группой фармакологических средств с направленным нейрометаболическим действием. В его основе лежат два принципиальных эффекта — влияние на интеллектуально-мнестические функции и нейропротекторное действие [2, 12, 22] за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического, нейромедиаторного) нейротропного эффекта.
Ноотропы улучшают когнитивные функции, память, регулируют психосоматические и психоэмоциональные взаимоотношения, тормозят развитие стресс- и возрастзависимых изменений в ЦНС. Кроме того, многие из них в той или иной степени влияют на процессы кровоснабжения головного мозга, т.е. обладают уникальным комплексным нейротропным действием.
В основе эффектов вазотропных препаратов лежит прямое влияние на сосудистую стенку. Ряд лекарственных средств данной группы обладает направленным действием в отношении сосудов головного мозга. Под влиянием вазотропов наблюдается либо просто вазодилатация, либо реализуется комплексное вазорегулирующее действие, устраняющее явления сосудистого спазма; нормализуется вязкость крови, кислородтранспортная функция эритроцитов, улучшается метаболизм в сосудистой стенке. В результате вазотропы, в свою очередь, обладают в определенной степени и ноотропным эффектом, улучшая обменные процессы в нейронах и оказывая фармакопрофилактическое действие.
Вместе с тем в практической медицине существует давняя и далеко не решенная проблема: какой препарат — вазотроп или ноотроп — целесообразнее назначить конкретному больному, особенно при достаточно выраженной полисимптоматичности клинической картины или наличии сочетанной патологии? У классических, или истинных, ноотропных средств (рацетамовых производных, аминалона, пиритинола и др.) все же первичным и определяющим действием является влияние на высшие психические функции и память, в то время как вазотропное действие у данной группы препаратов выражено гораздо в меньшей степени и далеко не всегда клинически значимо. Это в итоге затрудняет их применение в качестве средства нейрометаболической монотерапии при различных формах цереброваскулярной патологии, особенно при выраженном атеросклеротическом процессе и вазоспазме, и позволяет рассматривать данные препараты только в качестве компонента комплексного лечебного воздействия. В данном случае вынужденное сочетание ноотропов с вазотропными средствами усиливает нежелательную у многих больных полипрагмазию и затрудняет реализацию стратегии и тактики лечения — как с точки зрения увеличения риска развития побочных эффектов и психологических проблем для пациента при необходимости одновременного приема большого числа таблеток, так и с позиций экономической доступности лечения, особенно при длительных курсах.
Аналогично применение типичных вазотропных средств (пентоксифиллина, нафтидрофурила, винпоцетина, ницерголина) может не дать ожидаемого эффекта при первичных метаболических и/или нейродегенеративных процессах в головном мозге (стрессиндуцированные или возрастные нарушения когнитивных функций, энцефалопатии токсической, инфекционной и травматической природы, хронический алкоголизм, болезнь Альцгеймера и смешанные формы деменций и т.д.), когда сосудистый компонент играет вторичную роль в патогенезе и клинических проявлениях тех или иных форм патологии. В данной ситуации более эффективным оказывается использование «классических» ноотропных средств.
Главной проблемой, особенно для врача, не располагающего данными детального инструментального исследования (далеко не всегда доступного), является проблема дифференциальной диагностики патологических состояний преимущественно нейрометаболического или сосудистого генеза, особенно на ранних этапах их развития, с учетом во многом сходной симптоматики, неопределенности жалоб, зачастую неясного анамнеза и т.д. Вместе с тем именно на этапе «предболезни» и при самых ранних клинических проявлениях своевременное целенаправленное фармакотерапевтическое воздействие способно предотвратить или существенно затормозить дальнейшее развитие отмеченных нарушений и манифестацию их в виде конкретной патологии.
Следует отметить, что традиционная тактика врача в упомянутой ситуации при неопределенности диагноза основывается преимущественно на субъективных моментах — личных предпочтениях и/или аналогиях при выборе препарата той или иной группы (ноотропа или вазотропа) либо на совместном назначении по крайней мере по одному препарату из каждой группы (по принципу «чтобы не ошибиться»). В итоге у значительной части пациентов либо не достигается необходимый клинический эффект, либо вынужденный сочетанный прием большого количества препаратов способствует нарушению пациентами дозового режима или даже отказу от лечения. Также довольно часто риск развития нежелательных побочных эффектов и проявлений межлекарственного взаимодействия заставляет впоследствии отменять назначенный курс терапии или существенно его корректировать.
Таким образом, проблема эффективного сочетания препаратов ноотропного и вазотропного действия в клинической практике, обоснования необходимости и целесообразности совместного либо раздельного их применения, по существу, остается нерешенной не только в сфере компетенции врача общей практики, но даже в условиях оказания специализированной неврологической помощи. Поиск ответа на три кардинальных вопроса, решаемых в этой связи клиницистом при выборе инструмента фармакотерапии, — «что?», «когда?», «зачем?» — по-прежнему остается актуальным.
В то же время существенно облегчить ответы на них может признание следующего положения: «Оптимальным вариантом решения рассматриваемой проблемы является применение лекарственного средства, обладающего комплексным, сбалансированным и равноэффективным ноотропным и вазотропным действием».
При этом, как ни парадоксально, несмотря на исключительно широкий выбор препаратов ноотропного и вазотропного типа действия на отечественном фармацевтическом рынке, лишь крайне ограниченное число средств может использоваться в качестве эффективных инструментов упомянутой стратегии.
Особого внимания в этом плане заслуживают фитопрепараты. С учетом сочетания мягкого и вместе с тем клинически значимого фармакологического эффекта, безопасности, хорошей переносимости и доступности большинства растительных лекарственных средств уже сама по себе возможность эффективной фитотерапии нейрометаболических и сосудистых нарушений представляется весьма перспективной. Кроме того, характерной особенностью последнего времени является формирование весьма многочисленной в современном обществе категории потребителей, негативно относящихся к лечению синтетическими или химически модифицированными препаратами и предпочитающих «возвращение к истокам» — к природным средствам растительного происхождения при любой форме патологии. Так, сегодня фитопрепараты принимают до 40 % населения европейских стран и США [21]. Таким образом, создается возможность удовлетворения потребностей современного общества в средствах природного происхождения, завоевавших широкую популярность в различных странах.
Одними из наиболее своеобразных и перспективных инструментов фармакотерапии нарушений функций ЦНС при хронических нарушениях мозгового кровообращения следует назвать препараты гинкго билобы.
Препараты гинкго известны в восточной медицине с древнейших времен, но в качестве официально утвержденных лекарственных средств стали применяться только с 1960-х гг. За сравнительно небольшой отрезок времени в результате многочисленных экспериментальных исследований были выявлены многие стороны их уникального, комплексного механизма действия и доказана их клиническая эффективность при широком круге патологических процессов [1, 4, 6, 11, 17, 18]. Следует подчеркнуть, что это касается только эталонных препаратов гинкго с максимальной степенью очистки растительного сырья, оптимально сочетающих эффективность и безопасность при их применении.
Основные биологические эффекты упомянутых препаратов связаны с наличием в их составе флавоновых гликозидов, терпенлактонов (гинкголиды, билобалиды), проантоцианидов и биологических кислот. Эти препараты сочетают в себе нейро-, геро- и стресс-протекторный потенциал, обладая следующими основными фармакологическими эффектами:
а) антиоксидантным;
б) мембраностабилизирующим;
в) нейромедиаторным;
г) нейротрофическим;
д) вазотропным (вазорегулирующий и антиагрегантный).
При этом важно подчеркнуть, что механизмы реализации упомянутых эффектов существенно отличаются от большинства других ноотропных и вазотропных средств (пирацетама, ницерголина, винпоцетина, циннаризина и др.), прежде всего 1) комплексностью; 2) сбалансированностью; 3) физиологичностью. Анализу механизмов реализации этих эффектов посвящено значительное количество публикаций [4, 6, 15, 17].
Вместе с тем именно возможность достижения сочетанного ноотропного и вазотропного эффектов в самом широком смысле этого термина далеко не всегда в полной мере осознается даже специалистами-неврологами, а тем более врачами общей практики. В связи с этим имеет смысл кратко остановиться на биоэнергетике нейрональных структур в условиях ишемии.
Уже на начальных стадиях нарушений кровоснабжения мозга отмечаются выраженные сдвиги ионного гомеостаза — нарушения деятельности энергозависимого натриевого «насоса» и накопление внутриклеточного натрия и внеклеточного калия. Данный фактор в последующем может провоцировать отек и набухание астроглии, усугубляющие ишемическое повреждение мозга. Следующим важным звеном в развитии ишемических нарушений является повышение концентрации кальция внутри нейронов, вызванное высвобождением кальция из митохондрий в условиях высокой концентрации натрия и свободных жирных кислот и из эндоплазматического ретикулума при недостатке АТФ. Повышение концентрации внутриклеточного кальция способствует активации мембранных фосфолипаз, что приводит к разрушению фосфолипидных структур мембран и высвобождению свободных жирных кислот. Одна из них — арахидоновая кислота — может метаболизироваться в простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, обладающие разрушительным действием на ишемизированные ткани. Накопление простагландинов и тромбоксанов способствует также агрегации тромбоцитов и усугуб–лению нарушений микроциркуляции. Разрушение мембран вызывает изменение деятельности рибосом и нарушение синтеза белка, значительно снижающие адаптационно-компенсаторные возможности нейронов, и усугубляет нейрометаболические нарушения. Еще одним важным последствием ишемии и связанного с ней ослабления гликолиза является развитие лактатацидоза вследствие анаэробного метаболизма глюкозы в условиях недостатка кислорода. Развитие оксидативного стресса приводит к нарастанию перекисного окисления липидов, образованию свободных радикалов и дальнейшему нейротоксическому эффекту, прежде всего в отношении митохондриальных ферментов дыхательной цепи, вызывая необратимые дегенеративные изменения внутри нейронов. Наконец, деполяризация клеточных мембран приводит к высвобождению возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и аспартата, что оказывает дополнительный нейротоксический эффект («феномен эксайтотоксичности»). Глутамат активирует NMDA-рецепторы, способствующие дальнейшему входу ионов кальция в нейроны и выходу из них ионов калия, что вновь запускает описанный выше патобиохимический каскад [5, 14, 20].
И здесь следует напомнить, что препараты гинкго билобы обладают направленным протективным действием в отношении развития всех основных звеньев ишемического каскада, а именно:
1) стимулируют транспорт кислорода как из крови в нейроны, так и на внутринейрональном уровне;
2) активируют дыхательную цепь митохондрий;
3) стимулируют накопление АТФ в нейронах;
4) ослабляют выраженность лактатацидоза;
5) активируют транспорт и утилизацию глюкозы;
6) оказывают антиоксидантное действие;
7) нейротрофическое действие (активируют синтез нейротрофинов);
8) нейромедиаторное действие (активируют холинергические процессы в коре и гиппокампе) [4, 6, 17].
Таким образом, препаратам гинкго присущ весь комплекс потенциальных эффектов ноотропных средств, причем его широта превосходит аналогичные эффекты большинства химически синтезированных препаратов данной группы.
Однако, наряду с этим, для препаратов гинкго характерно и уникальное вазотропное действие. Оно включает в себя: а) вазорегулирующий; б) реологический эффекты.
Важнейшей особенностью регуляции сосудистого тонуса под влиянием препаратов гинкго является нормализация процессов микроциркуляции, т.е. звена мозговой гемодинамики, наиболее тесно сопряженного с нейрометаболическими процессами и одновременно наиболее подверженного процессам старения. Экстракт гинкго билобы активирует кровообращение в мозге, прежде всего на уровне артериол и капилляров, уменьшая капиллярную проницаемость, а значит, и формирование периваскулярного отека. Уникальной особенностью препаратов гинкго следует назвать их способность повышать венозный тонус, что отличает данные препараты от подавляющего большинства вазотропных средств. В результате активируется и приток, и отток крови в тканях головного мозга, уменьшаются проявления циркуляторной гипоксии, улучшается питание нервных клеток.
Данные препараты также способствуют нормализации реологических свойств крови за счет стабилизирующего влияния на мембраны эритроцитов и угнетения фактора агрегации тромбоцитов, что выражается в наличии антитромботического эффекта. В итоге вазотропное действие экстракта гинкго билобы по широте и разнообразию превосходит таковое у многих препаратов аналогичного типа действия [17, 19].
Именно препараты гинкго в максимальной степени соответствуют критериям выбора инструмента вышеупомянутой лечебной стратегии — комплексной ноотропной и вазотропной фармакотерапии, позволяющей обеспечить необходимую широту нейрометаболического и сосудистого действия при различных формах нарушения мозгового кровообращения, и прежде всего при ДЭ.
Следует особо остановиться на проблеме безопасности при применении данных средств.
Результатом многочисленных клинических исследований явилось установление факта исключительно высокой безопасности экстракта гинкго билобы, сопоставимой с безопасностью плацебо и существенно превосходящей по данному критерию практически все препараты нейрометаболического и вазотропного типа действия [6, 11, 17]. Следует, однако, подчеркнуть, что это касается только эталонных препаратов гинкго, содержащих стандартизированный высокоочищенный сухой экстракт листьев гинкго со строго фиксированными концентрациями его отдельных компонентов. Было показано, что многочисленные препараты гинкго и гинкгосодержащие БАДы с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья способны (особенно при сопутствующих инвазивных диагностических либо хирургических вмешательствах) приводить к развитию серьезных геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот. В то же время специально проведенные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования высоких терапевтических доз стандартизированного высокоочищенного экстракта гинкго билобы (до 240 мг/сутки) не выявили повышения риска развития каких-либо осложнений в процессе лечения [19, 23].
В связи с этим из препаратов гинкго на фармацевтическом рынке Украины особого упоминания заслуживает лекарственный препарат Билобил, содержащий эталонный стандартизированный высокоочищенный экстракт листьев гинкго билобы. Следует особо отметить, что Билобил является единственным лекарственным препаратом гинкго в Украине, представленным в трех дозовых формах — в виде капсул по 40 мг (Билобил), 80 мг (Билобил Форте) и 120 мг (Билобил Интенс). Следует напомнить, что Билобил Интенс — единственный в Украине препарат, содержащий указанную дозу экстракта гинкго билобы (120 мг в одной капсуле), что позволяет существенно расширить рамки применения препаратов гинкго при выраженных нарушениях мозгового кровообращения, когда необходимо достижение мощного комплексного нейрометаболического и вазотропного эффекта, — при ДЭ II и даже III стадии, при сосудистой деменции I и II стадии, при когнитивных, очаговых и психоэмоциональных постинсультных расстройствах, т.е. при тех формах патологии, при которых ранее фитопрепараты не рассматривались как инструменты первой линии терапии.
Таким образом, лекарственный препарат Билобил Интенс позволяет максимально эффективно одномоментно воздействовать на нейрометаболические и сосудистые механизмы развития патологического процесса при различных формах нарушений мозгового кровообращения; минимизировать негативное влияние фактора полипрагмазии; повысить экономическую доступность фармакотерапии при сохранении высоких стандартов ее эффективности и безопасности.
Список литературы
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63.
2. Бурчинський С.Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії // Рац. фармакотер. — 2010. — № 2. — С. 30-33.
3. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы // Нов. мед. и фарм. — 2011. — № 360. — С. 5-10.
4. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. — К.: ООО «Комполис», 2003. — 120 с.
5. Евтушенко И.С. Ноотропные и нейротрофические средства в клинической неврологии // Междунар. неврол. журн. — 2013. — № 3. — С. 52-60.
6. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. и психиат. — 2010. — Т. 110, № 5. — С. 51-56.
7. Коваленко В.М., Криштопа Б.П., Корнацький В.М. Проблема здоров’я та оптимізації медичної допомоги населенню України. — К., 2002. — 202 с.
8. Кузьменко В.М. Распространенность и некоторые особенности профилактики цереброваскулярных заболеваний у лиц разного возраста // Пробл. старения и долголетия. — 2001. — Т. 10, № 4. — С. 401-409.
9. Левин О.С. Современные подходы к диагностике и лечению дисциркуляторной энцефалопатии // Міжнар. неврол. журн. — 2012. — № 1. — С. 117-124.
10. Мищенко Т.С., Шестопалова Л.Ф. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные взгляды на патогенез и диагностику // Здоров’я України. — 2006. — № 15–16. — С. 18-19.
11. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н., Лапшина И.А. Билобил Интенс в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией, осложненной атеросклерозом и артериальной гипертензией // Міжнар. неврол. журн. — 2012. — № 6. — С. 9-14.
12. Нейрометаболическая фармакотерапия. — М., 2000. — 53 с.
13. Старение мозга. — Л.: Наука, 1991. — 277 с.
14. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. — 2007. — № 4. — С. 24-28.
15. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — V. 2. — CD003120.
16. Brown C.A., Ingram O. Brain, oxidative stress and aging — from pathophysiology to pharmacology // Neuromethabolism and Neurotransmitters in Physiological and Pathological Conditions. — Chicago: Univ. Press, 2010. — P. 264-288.
17. De Feudis F.V. Ginkgo biloba extract (EGb 761). From chemistry to the clinic. — Wiesbaden: Ullstein Med., 1998. — 184 p.
18. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of diffe–rential effects // Hum. Psychopharmacol. — 2009. — V. 24. — P. 343-370.
19. Koch E. Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts // Phytomedicine. — 2005. — V. 12. — P. 10-16.
20. Labiche L.A., Grotta J.C., Clinical trials for cytoprotection in stroke // Neuro Rx. — 2004. — V. 1. — P. 46-70.
21. McCabe S. Complimentary herbal and alternative drugs in clinical practice // Perspect. Psychiat. Care. — 2002. — V. 38. — P. 98-107.
22. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Textbook of Psychopharmacology. — Washington: Amer. Psychiat. Ass., 2007. — 824 p.
23. Sollier C.B.D., Caplain H., Drouet L. No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb 761 in a controlled study // Clin. Lab. Haematol. — 2003. — V. 25. — P. 251-253.