Статтю опубліковано на с. 71-73
Паралельно з епідемією цукрового діабету (ЦД) 2-го типу діабетична хвороба нирок (ДХН) стала провідною причиною термінальної ниркової недостатності. Термінальна хронічна ниркова недостатність (ХНН) внаслідок діабетичної нефропатії (ДН) залишається основною причиною смертності хворих із ЦД 1-го типу, а у хворих на ЦД 2-го типу вона займає друге місце після серцево-судинної патології. Ще в 1983 році C.E. Mogensen та його колеги виділили 5 стадій розвитку ДХН, дві доклінічні і три клінічні. Доклінічні стадії в розвитку ДН характеризуються функціональними і структурними змінами нирок при відсутності ознак ниркової патології. До них відносяться стадія гіперфільтрації і стадія початкових структурних змін (потовщення базальних мембран клубочків, розширення мезангіального матриксу). До клінічних стадій розвитку ДН відносяться стадії початкової ДН (поява альбумінурії), вираженої ДН (поява протеїнурії) і стадія хронічної ниркової недостатності. Однак у клінічній практиці ранні і, як правило, оборотні порушення на доклінічних стадіях не є значущими для діагностики ДН. До цього часу маркером розвитку діабетичної нефропатії вважається альбумінурія, тобто екскреція білка з сечею кількістю від 30 до 300 мг/добу або від 20 до 200 мкг/хв у нічній порції сечі. Альбумінурію діагностують також і по співвідношенню альбумін/креатинін у ранковій сечі, що виключає похибки добового збору сечі. Дослідження сечі на альбумінурію проводиться через 5 років після початку ЦД 1-го типу і в момент встановлення діагнозу ЦД 2-го типу, далі щорічно. Слід враховувати, що ЦД 2-го типу нерідко діагностується через 5–10 років від його дійсного початку, і поряд із діабетом більшість хворих на ЦД 2-го типу можуть мати ряд супутніх патологій (артеріальна гіпертензія (АГ), ожиріння, атеросклероз судин нирок, порушення пуринового обміну та ін.), що сприяють пошкодженню нирок і прогресуванню ниркової недостатності.
Однак, як показали морфологічні дослідження, у хворих із ЦД і альбумінурією (і навіть у деяких із нормоальбумінурією) вже виявляються характерні зміни у тканині нирок. Наявність альбумінурії не можна вважати інформативною для доклінічної діагностики ДН, тому що початкові структурні та функціональні порушення розвиваються задовго до підвищення екскреції альбуміну з сечею. Відповідно до сучасних уявлень, альбумінурія — це прояв генералізованої дисфункції ендотелію судин, що пояснює не тільки ниркову патологію, а й залежність між альбумінурією і кардіоваскулярними подіями, що часто супроводжують і ускладнюють перебіг ЦД. Також отримані дані, що альбумінурія малоінформативна не тільки як ранній маркер розвитку ДН, але і як предиктор її прогресування. Тільки у 30–45 % хворих із ЦД 1-го типу з альбумінурією розвивається протеїнурія через 10 років перебігу хвороби, у той час як у 30 % пацієнтів альбумінурія зберігається або знижується до нормоальбумінурії. У зв’язку з цим гостро назріла проблема пошуку маркерів, інформативних для ранньої діагностики, моніторування перебігу і оцінки прогнозу ДН.
Тривалий час розмірковували про специфічність проявів ДН при ЦД 1-го та 2-го типу. На сьогодні є дані, що базові патофізіологічні механізми, що ведуть до розвитку і прогресування ДН, однакові при обох типах діабету. Однак при ЦД 2-го типу відзначаються додаткові фактори пошкодження нирок, такі як ожиріння, гіперурикемія, дисліпідемія та інші. Патофізіологічні зміни до розвитку ЦД 2-го типу, що класифікуються як метаболічний синдром, вже можуть створити умови для розвитку ниркових ушкоджень незалежно від гіперглікемії.
Патогенез ДН комплексний і включає спадковий, метаболічний (гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперурикемія тощо), гемодинамічний (внутрішньоклубочкова гіпертензія) компоненти, гормональні (гіперінсулінемія, активація локальної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) тощо), імунні (дисбаланс продукції про- та протизапальних цитокінів, факторів росту тощо) порушення. Ще в 1982 році B. Brenner і співавтори дійшли висновку, що в основі ініціації і прогресування діабетичної нефропатії лежать порушення внутрішньониркової гемодинаміки, а саме внутрішньоклубочкова гіпертензія, гіперперфузія і гіперфільтрація. Критеріїв гіперфільтрації поки немає. Традиційно гіперфільтрацією вважаються показники швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), що перевищують значення такої для 95-го процентиля здорової популяції на величину, відповідну двом стандартним відхиленням (гіперфільтрація — це нормальна ШКФ > 2 SD). На практиці значеннями гіперфільтрації вважають ті, що знаходяться в діапазоні від 125 до 145 мл/хв/1,73 м2.
Цей механізм активізується хронічною гіперглікемією, викликаючи спочатку функціональні, а потім структурні зміни в нирках, що протікають безсимптомно і призводять до появи альбумінурії. Тривала дія внутрішньоклубочкової гіпертензії ініціює механічне подразнення прилеглих структур клубочка, що сприяє гіперпродукції колагену і накопиченню його в області мезангіума, початковим склеротичним процесам, порушенню архітектоніки і проникності базальної мембрани клубочка. Поширеність гіперфільтрації при цукровому діабеті 1-го типу коливається від 25 до 75 %. Відповідні показники при цукровому діабеті 2-го типу значно нижчі, в діапазоні від 0 до 40 %. До факторів, що впливають на ШКФ у діапазоні гіперфільтрації, відносять, окрім неадекватного контролю глікемії, тривалість діабету, індекс маси тіла (ІМТ), стать, статус пубертату при цукровому діабеті 1-го типу і вік при цукровому діабеті 2-го типу. Однією з головних проблем в інтерпретації гіперфільтрації є зворотна кореляція ШКФ з віком. Встановлено, що в здоровій популяції після 40 років ШКФ знижується на 1 мл/хв/1,73 м2.
Золотим стандартом визначення ШКФ є внутрішньовенна інфузія екзогенного маркера, який повністю фільтрується в клубочках, в канальцях не абсорбується і не секретується. Використання даного методу в повсякденній практиці обмежене складністю (введення радіонукліда) і високою вартістю процедури.
У клінічній практиці широко використовується визначення кліренсу ендогенного креатиніну протягом 24 годин — проба Реберга — Тарєєва. При збереженій функції нирок кліренс креатиніну практично дорівнює абсолютній ШКФ.
Для виявлення гіперфільтрації застосовуються функціональні навантажувальні проби. Для досягнення граничної величини ШКФ використовують навантажувальні тести з застосуванням м’ясного білка, амінокислот, допаміну в малих дозах, глюкагону, здатних підвищувати ШКФ. Факт збільшення ШКФ у відповідь на стимул свідчить про наявність резерву фільтраційної функції. Вперше термін «резерв фільтраційної функції нирок», або «функціональний нирковий резерв» (ФНР), був введений в клінічну практику J. Bosch і співавт. в 1983 році. Залежно від ступеня збільшення ШКФ у відповідь на стимули розрізняють збережений ФНР, тобто здатність нирок збільшувати ШКФ більше ніж на 10 %, знижений ФНР — при зростанні ШКФ у відповідь на стимул на 5–10 % і відсутність резерву фільтрації — при прирості ШКФ менше ніж на 5 %. Відсутність ФНР може виявлятися і при збереженій функції нирок, що свідчить про внутрішньоклубочкову гіпертензію і можливість прогресування хвороби. Зниження і відсутність ФНР свідчить про те, що рівень ШКФ, в режимі якого працює нирка, є гранично високим, і цей стан розглядається як еквівалент стану гіперфільтрації.
Механізм гіперфільтрації добре вивчений у хворих з інсулінозалежним діабетом, початок якого клінічно очевидніший, що дозволяє простежити саме початкові зрушення. Встановлено, що вже в перші дні хвороби ШКФ зростає в середньому приблизно на 20–40 %. Також досить добре вивчено і стан функціонального ниркового резерву у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу. Як навантаження використовувалося пероральне введення м’ясного білка. Незважаючи на відсутність клінічних ознак діабетичної нефропатії, гостре навантаження білком викликало неоднорідні зміни клубочкової фільтрації (КФ). У 60 % хворих спостерігалося виражене зниження КФ після навантаження білком, тобто виснаження ФНР. Причому чим вище був вихідний рівень КФ, тим більше було зниження ФНР. Виснаження ФНР було виявлено у хворих з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2-го типу без клініко-лабораторних ознак нефропатії. Так, у хворих з АГ у 47,2 % випадків виявлено зниження і відсутність резерву фільтрації, у пацієнтів із ЦД 2-го типу, відповідно, у 48,7 % відзначено виснаження ФНР. Зазначені факти свідчать про порушення резервної здатності нирок адекватно збільшувати ШКФ у відповідь на стимуляцію. Це опосередковано свідчить про те, що всі наявні нефрони знаходяться в стані гіперфільтрації. Виявлення виснаженого ФНР у пацієнтів без клініко-лабораторних ознак нефропатії підтверджує здатність навантажувальних проб виявляти приховану доклінічну стадію нефропатії, що є перспективним напрямком в діагностиці.
Іншим важливим відкриттям в розумінні патогенезу ДН було визначення надвисокої активності локальної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи при ЦД. Встановлено, що локальна ниркова концентрація ключового компонента системи ангіотензину ІІ в тисячу разів перевищує його вміст у плазмі крові. Механізми патогенної дії ангіотензину ІІ при ЦД обумовлені не тільки його потужною вазоконстрикторною дією, але і проліферативною, прооксидантною і протромбогенною активністю. У нирках ангіотензин ІІ викликає внутрішньоклубочкову гіпертензію, сприяє склерозуванню і фіброзуванню ниркової тканини опосередковано через викид цитокінів і факторів росту.
Протягом останніх десятиліть вплив інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ)/блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) на функцію нирок у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу було доведено в численних рандомізованих контрольованих дослідженнях, де порівнювалася ефективність монотерапії інгібіторами АПФ/БРА з іншими антигіпертензивними препаратами або плацебо. Оцінювалися такі кінцеві результати, як термінальна стадія хронічної ниркової недостатності, подвоєння сироваткового креатиніну, мікросудинні ускладнення, альбумінурія, макроальбумінурія і регресія альбумінурії. В ході досліджень було показано, що прийом інгібіторів АПФ/БРА пов’язаний зі зниженням ризику подвоєння сироваткового креатиніну, макроальбумінурії і регресії альбумінурії порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами. Незважаючи на те, що ризик розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності і альбумінурії в групі, що приймала інгібітори АПФ/БРА, був нижче, зафіксовані відмінності виявилися статистично незначущими. Відзначена статистично значуща ефективність інгібіторів АПФ/БРА щодо плацебо за всіма кінцевими точкам, за винятком альбумінурії.
Є дані, що свідчать про збільшення і навіть відновлення ФНР при деяких варіантах нефропатії після адекватної терапії. У проведеному дослідженні у пацієнтів із виснаженим і зниженим ФНР після 3-місячного курсу лікування інгібіторами АПФ була виявлена вірогідна позитивна динаміка. Так, у пацієнтів із виснаженим резервом фільтрації приріст ФНР становив 84,98 % щодо первинних величин, а у пацієнтів зі зниженим резервом фільтрації — 59,18 %. Отримані результати вказують на можливу оборотність зниження ФНР і доводять прогностичну значимість його визначення у хворих на ранніх доклінічних стадіях ураження нирок.
Таким чином, виявлення гіперфільтрації має велику практичну значимість, тому що гіперфільтрація є ранньою ознакою ураження нирок. Подальше вивчення механізмів прогресування захворювань нирок і своєчасне призначення адекватної нефропротективної терапії на стадії гіперфільтрації є найважливішим завданням. На даний час підходи до корекції гіперфільтрації не розроблені. АDА 2016 не рекомендує застосування інгібіторів АПФ/БРА для первинної профілактики ДХН у нормотензивних пацієнтів із ЦД 2-го типу з нормальним співвідношенням альбумін/креатинін у сечі і нормальною ШКФ. Починаючи застосовувати інгібітори АПФ/БРА у пацієнтів із ЦД 2-го типу лише з появою альбумінурії, ми пропускаємо початкові структурні і функціональні порушення, що розвиваються задовго до підвищення екскреції альбуміну з сечею. Поява альбумінурії свідчить про наявність склерозу не менше 20–25 % нефронів, а прогресування до стадії протеїнурії — про втрату 50–70 % клубочків, що вказує на необоротність ураження нирок, коли ефективність проведеної терапії вкрай обмежена і прогресуюче зниження ШКФ стає невідворотним.
Встановлене значення надлишкової активації РААС дозволяє передбачити ефективність застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину II для корекції гіперфільтрації, з метою відстрочити прогресування або навіть попередити розвиток діабетичної нефропатії.
Конфлікт інтересів: не заявлений.
