Мобильная версия

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» 2 (70) 2016

Сравнительная клинико-параклиническая характеристика язвенного колита и болезни Крона у детей

Авторы: Денисова М.Ф., Чернега Н.В., Музыка Н.Н., Реминная Н.Т., Палкина И.С., Задорожная Т.Д., Арчакова Т.Н., Букулова Н.Ю. - ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Цель: изучить клинико-параклинические особенности язвенного колита и болезни Крона в качестве основы совершенствования диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей. Материалы и методы. Обследовано 94 ребенка в возрасте от 3 до 18 лет с воспалительными заболеваниями кишечника. Из них 60 пациентов с язвенным колитом, 34 — с болезнью Крона. Сравнительная клинико-параклиническая характеристика течения язвенного колита и болезни Крона проводилась с использованием клинических, иммунологических, морфологических методов исследования. Результаты. Анализ клинико-параклинического течения язвенного колита и болезни Крона у детей показал, что наряду с общими характеристиками имели место существенные различия, своевременное выявление которых способствовало уточнению диагноза, назначению адекватной терапии, что значительно улучшало прогноз течения заболевания, повышало качество жизни пациента.

Мета: вивчити клініко-параклінічні особливості перебігу виразкового коліту та хвороби Крона як основу для удосконалення діагностики запальних захворювань кишечника у дітей. Матеріали та методи. Проведено обстеження 94 хворих віком від 3 до 18 років із запальними захворюваннями кишечника. З них 60 пацієнтів із виразковим колітом, 34 — з хворобою Крона. Порівняльна клініко-параклінічна характеристика перебігу виразкового коліту та хвороби Крона проводилась з використанням клінічних, імунологічних, морфологічних методів дослідження. Результати. Аналіз клініко-параклінічного перебігу виразкового коліту та хвороби Крона у дітей свідчив, що поряд із загальними характеристиками мали місце суттєві розбіжності, своєчасне виявлення яких сприяло уточненню діагнозу та призначенню адекватної терапії, внаслідок чого покращувався прогноз перебігу захворювання, підвищувалась якість життя пацієнтів.

Objective: to study the clinical and paraclinical features of ulcerative colitis and Crohn’s disease as a basis for improving the diagnosis of inflammatory bowel diseases in children. Materials and methods. The study included 94 children aged from 3 to 18 years with inflammatory bowel diseases. Of these, 60 patients had ulcerative colitis, 34 — Crohn’s disease. Comparative clinical and paraclinical analysis of ulcerative colitis and Crohn’s disease was performed using clinical, immunological, morphological research methods. Results. Analysis of clinical and paraclinical course of ulcerative colitis and Crohn’s disease in children showed that along with common characteristics, there were significant differences, timely detection of which helped to clarify the diagnosis, to administer adequate therapy that significantly improved the disease prognosis, improved the quality of life of the patient.

Ключевые слова

дети, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, диагностика.

діти, запальні захворювання кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, діагностика.

сhildren, inflammatory bowel diseases, ulcerative colitis, Crohn’s disease, diagnostics.

Статья опубликована на с. 10-15

Введение

В настоящее время воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), в частности язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), являются чрезвычайно актуальной и сложной проблемой современной медицины. По данным Всемирной гастроэнтерологической организации (WGO), по тяжести течения, частоте осложнений и летальности данная патология в подавляющем большинстве стран занимает одно из ведущих мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Заболеваемость ВЗК неуклонно растет и составляет на сегодняшний день, по данным разных авторов, 30–240 случаев на 100 тыс. жителей для ЯК и 10–150 случаев — для БК [5, 9, 11, 20, 21].

Проблема язвенного колита и болезни Крона в детском возрасте в последние десятилетия приобретает все большее медико-социальное значение вследствие существенного увеличения распространенности заболеваний во всех странах мира, инвалидизации больных в результате тяжелых угрожающих жизни осложнений, высокого риска трансформации в колоректальный рак.

Актуальность воспалительных заболеваний кишечника у детей определяют также риски задержки физического развития, полового созревания больных, вовлечения в патологический процесс других органов и систем, что негативно влияет на качество жизни пациентов, определяет их низкую социальную адаптацию в последующем.

Частота и рост ЯК и БК неодинаковы в детской популяции. По данным статистики, которая ведется в развитых странах, распространенность БК увеличивается с каждым годом. Так, если в 1985 г. заболеваемость, по данным Всемирной организации здравоохранения, составляла 10 случаев на 100 тыс. населения в год, то в 1998 — 30 случаев на 100 тыс. населения [19].

В отечественной литературе отсутствуют сведения о распространенности БК среди детского населения, поскольку эта болезнь долгое время считалась прерогативой взрослых. Только в 2013 г. в отчетные документы медицинской статистики МЗ Украины была включена графа «болезнь Крона». Раньше эту патологию у детей учитывали как «хронический колит». До сих пор БК у детей считается редкостью: всего, по данным 2013 г., в Украине было зарегистрировано меньше 100 детей [17].

Распространенность ЯК — 5–20 случаев в год, что превышает распространенность БК, хотя рост заболеваемости БК в последние 20 лет опережает рост заболеваемости ЯК, что можно объяснить не только истинным приростом заболеваемости, но и улучшением диагностики данной группы заболеваний благодаря разработке четких диагностических критериев [1, 2, 13, 15].

В 30–50 % случаев ВЗК манифестируют в детском возрасте. Клиническая картина обоих заболеваний складывается из частых нелокализованных болей в животе, поносов с кровью и слизью, анемии, общего истощения, и эти основные признаки различаются только частотой проявления [3, 4, 7, 9, 13, 14].

Так, диарея характерна для 60–65 % больных обеих групп, но при ограниченных формах ЯК, например, при язвенном проктосигмоидите, а также при БК стул может быть оформленным. Тенезмы, свидетельствующие о высокой активности воспаления в прямой кишке, более характерны для ЯК. Боли в животе диагностируются у больных и с БК, и с ЯК, как правило, они возникают при дефекации. Примесь крови в стуле от прожилок до профузных кровотечений имеет место у многих больных ЯК, при БК этот признак не так част, но также определяется; кишечное кровотечение как осложнение встречается при обоих заболеваниях. В общем клиника обеих болезней часто настолько схожа, что после исключения инфекционного колита и даже после колоноскопии не только общепрактикующий врач, но и гастроэнтеролог испытывают большие трудности в точной диагностике.

Исходя из изложенного целью нашей работы было изучение клинико-параклинических особенностей язвенного колита и болезни Крона у детей в качестве основы для совершенствования ранней диагностики данной патологии.

Материалы и методы

В основу работы положен опыт диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей, которые находились на обследовании и лечении в отделении проблем заболеваний органов пищеварения ГУ «ИПАГ НАМН Украины» в период с 2004 по 2014 год. Под наблюдением находилось 94 пациента в возрасте от 3 до 18 лет, из них 60 пациентов с язвенным колитом, 34 — с болезнью Крона.

При разработке историй болезней проведен анализ анамнеза жизни и болезни детей, основных клинических симптомов, данных лабораторных (общий анализ крови, мочи, коагулограмма, биохимический анализ крови) и инструментальных (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ректо- и колоноскопия с морфологическим исследованием биоптатов, ирригография) методов исследования.

Результаты

Анализ возрастно-половых различий обследованных пациентов выявил ряд различий. Так, болезнь Крона чаще встречалась среди мальчиков, пик заболеваемости приходился на подростковый возраст (12–18 лет) — 50 %. Язвенный колит практически с одинаковой частотой диагностировался у детей от 7 до 18 лет (21 %), среди которых девочки встречались чаще.

При анализе анамнестических данных мы отметили несхожесть жалоб обследуемых больных (табл. 1). Так, дебют болезни Крона имел существенные отличия от ранних проявлений заболевания у детей с ЯК. У пациентов с БК до появления характерных для данной патологии жалоб (стойкая диарея, интенсивный болевой абдоминальный синдром, потеря массы тела, появление патологических примесей (кровь) в кале) родителей беспокоили рецидивирующая лихорадка (у 32 % детей), анемия (у 9 %), задержка физического развития и/или потеря массы тела (у 9 %), этиология которых установлена не была. И лишь при появлении вышеуказанных «кишечных» жалоб больные дети направлялись для обследования в специализированные стационары, что существенно удлиняло сроки установления диагноза болезни Крона.

Начало заболевания ЯК в отличие от болезни Крона всегда проявлялось характерным клиническим симптомом — появлением крови в стуле.

Жалобы и клинические проявления ЯК — местные кишечные симптомы (расстройства дефекации, боли в животе, появление крови в кале) и общие признаки болезни (повышение температуры тела, слабость, снижение аппетита, массы тела), как показал проведенный анализ, определялись распространенностью и степенью тяжести воспалительно-деструктивного процесса в толстой кишке.

По нашим наблюдениям, легкие формы ЯК, диагностированные в 35 % случаев, были выявлены у пациентов дошкольного возраста, в то время как тяжелые формы заболевания (15,5 % случаев), являющиеся в плане прогноза наиболее неблагоприятными, наблюдались у детей препубертатного возраста (11–14 лет). Среднетяжелые формы ЯК выявлены у 49 % больных. Таким образом, у большинства детей с ЯК преобладали легкие и среднетяжелые формы заболевания (84 % случаев).

При легких формах ЯК было диагностировано поражение прямой и сигмовидной кишок (36 % случаев), сочетающееся в 60 % случаев с минимальной активностью воспалительного процесса (контактная кровоточивость, отек и гиперемия слизистой оболочки) в толстой кишке.

Клинически у детей с легкой формой ЯК отмечались понижение аппетита (в 56 % случаев), кратковременные схваткообразные боли в животе (в 73 % случаев), метеоризм (в 12 % случаев), изредка — тенезмы (в 12 % случаев). Примесь крови в кале, выявленная у всех детей, проявлялась выделением единичных или слившихся между собой пятен алой крови или небольших ее сгустков. У 47,9 % детей стул был не оформлен, у 14 % — диарея, у 37 % поносы чередовались с запорами, что характерно для поражения прямой кишки; частота стула не превышала 3 раз в сутки. Астеновегетативный синдром (повышенная утомляемость, головные боли) был диагностирован у 58,2 % детей.

Для среднетяжелых форм ЯК (48,9 % детей) характерна сегментарность поражения толстой кишки, как правило, это левосторонний колит.

По сравнению с легкими формами ЯК у больных со среднетяжелыми формами чаще отмечены диарея (у 75 % обследованных), тенезмы (у 27 %), метеоризм (у 21 %); интенсивный болевой абдоминальный синдром (у 82 % детей) чаще всего был связан с актом дефекации, частота стула варьировала от 4–5 до 8–10 раз в сутки, примесь крови и слизи в кале была обильной.

Тяжелые формы ЯК, которые в 40 % случаев характеризовались тотальным поражением толстой кишки, а в 60 % случаев ограничивались правосторонним изгибом ободочной кишки, проявлялись кишечными кровотечениями, лихорадкой, интоксикационным, болевым синдромами, потерей массы тела, утяжелением течения болезни у каждого второго ребенка за счет местных и системных осложнений, среди которых прогностически наиболее неблагоприятны кишечные кровотечения. Внекишечные проявления (erythema nodosum) диагностированы у 15 % детей.

При объективном обследовании детей с ЯК отставание в физическом развитии отмечено в группе больных со среднетяжелой и тяжелой формами (в 2 и 14 % случаев соответственно); задержка полового развития выявлена в 5 % случаев у детей с тяжелым длительно текущим процессом в толстой кишке. Обращало на себя внимание снижение массы тела у всех больных независимо от степени тяжести ЯК — в 20, 40, 100 % случаев соответственно. Клинические признаки интоксикационного синдрома, анемии (слабость, утомляемость, головные боли, бледность кожных покровов, периорбикулярный цианоз), полигиповитаминоза (сухость кожи, трещинки в углах рта с покраснением вокруг), снижение тургора тканей, лабильность пульса, тахикардия, болезненность при пальпации толстой кишки, уплотнение ее отделов, преимущественно сигмовидной, коррелировали с активностью воспалительного процесса.

Сравнительный анализ клинических признаков БК (табл. 2) показал, что у детей с данной патологией чаще диагностируются снижение массы тела, задержка темпов роста, перианальные изменения, внекишечные проявления, что совпадает с результатами, приведенными в литературе [3, 4, 7, 14, 16, 18].

Сравнительная частота клинических признаков ВЗК представлена в табл. 2.

При объективном обследовании детей с БК симптомы интоксикации отмечены у всех больных, болезненные ощущения при пальпации толстой кишки у 78 % обследованных локализовались в околопупочной и обеих подвздошных областях, у 35 % пациентов пальпировались уплотненная сигмовидная кишка и восходящий отдел толстой кишки. Размеры печени и селезенки, как правило, не были увеличены. Вовлечение в воспалительный процесс сердечно-сосудистой, легочной, костно-мышечной системы не установлено. Из внекишечных проявлений у 8 больных была диагностирована erithema nodosum.

Учитывая немногочисленность группы детей с БК, анализ клинических признаков в зависимости от степени тяжести заболевания на данном этапе нами не проводился.

Частота лабораторных показателей активности воспалительного процесса у детей с БК и ЯК (табл. 3) также имела свои особенности. При ЯК в периоде обострения в отличие от БК чаще диагностировались повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) (64 %), С-реактивный белок (64 %), диспротеинемия (50 %), анемия (64 %), лейкоцитоз (42 %), тромбоцитоз (42 %).

Обсуждение

Наши данные совпадают с результатами исследователей, согласно которым у детей с умеренной/тяжелой формой болезни Крона не было отмечено четкой связи между степенью тяжести болезни и чиcлом повышенных значений лабораторных показателей (СОЭ, уровень гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов, альбуминов), в то время как у детей с ЯК была установлена прямая зависимость между аналогичными показателями активности болезни [23].

Таким образом, активность патологического процесса у детей с БК характеризуется меньшей степенью выраженности воспаления, что определяет целесообразность изучения механизмов иммуновоспалительных реакций, участвующих в реализации воспаления, и выделения тех из них, которые опосредуют общие реакции организма. Выявленное несоответствие клинико-лабораторных критериев диктует необходимость поиска более информативных тестов степени тяжести патологического процесса. В этом плане ценным диагностическим тестом может быть уровень фекального кальпротектина, высокая специфичность и чувствительность которого для детекции воспаления показаны в ряде работ при обследовании детей с воспалительными заболеваниями кишечника [15, 21, 22, 25].

Известно, что для подтверждения диагноза и дифференциации ЯК и БК надежным и информативным является эндоскопический метод с множественными биопсиями (2 и более) из каждого сегмента желудочно-кишечного тракта.

Эндоскопически у детей с ЯК были зарегистрированы диффузное распространение воспалительного процесса, контактная кровоточивость, отечность слизистой оболочки, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, псевдополипы, язвы; у пациентов с БК — прерывистость воспалительного процесса, щелевидные язвы-трещины, рельеф «булыжной мостовой».

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки пациентов с БК установлены трансмуральный характер воспаления, неравномерная плотность инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки, наличие гранулем, состоящих из эпителиоидных и гигантских клеток Пирогова — Лангханса, окруженных поясом из лимфоцитов (рис. 1, 2).

Дифференциации БК и ЯК по гистологическим критериям помогают такие признаки, как нарушение архитектоники крипт, увеличение расстояния между их основаниями и muscularis mucosae, истощение муцина в слизистых клетках, диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация lamina propria, сопровождающаяся увеличением количества в ней эозинофилов, нейтрофильный инфильтрат с крипт-абсцессами, более характерными для ЯК.

Таким образом, проведенный нами анализ клинико-анамнестических и параклинических признаков заболевания у детей с ЯК и БК свидетельствует об известных трудностях в постановке диагноза клинических форм ВЗК.

На это в первую очередь указывает разнообразие клинической картины дебюта болезни в детском возрасте, что существенно затрудняет первичную диагностику ВЗК, особенно болезни Крона.

Клинические признаки «развернутой» стадии обеих форм ВЗК, несмотря на их схожесть, — абдоминальный синдром, диарея, кровь в стуле — имеют свои различия, которые даже при невозможности проведения морфологических исследований помогают проведению дифференциальной диагностики ЯК и БК.

На поликлиническом этапе для установления диагноза ВЗК с учетом приведенных клинико-анамнестических признаков может быть использована скрининг-программа — общий анализ крови, протеинограмма, С-реактивный белок, уровень кальпротектина, результаты которой, в том числе, важны и для дифференциации органических и функциональных заболеваний кишечника.

Наши данные позволяют также сделать вывод о том, что дефицит информации и недостаточная освещенность проблемы ВЗК на страницах отечественных педиатрических журналов снижает настороженность практических врачей к данной патологии в детском возрасте, что приводит к несвоевременной диагностике, установлению ошибочных диагнозов и, в конечном итоге, к неэффективности терапии.

Выводы

Указанное определяет необходимость регулярного проведения научно-практических конференций, симпозиумов, семинаров, внедрения новых медицинских технологий, способствующих повышению эффективности лечебно-диагностического процесса у детей с ВЗК, созданию педиатрического регистра пациентов с данной патологией.

Во всех случаях неясности диагноза больной ребенок должен быть направлен в специализированное отделение для установления окончательного диагноза и проведения патогенетической терапии.

Список литературы

1. Алексеева О.П., Миронов Н.Н., Криштопенко С.В., Колозец Е.Н. Возможности дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии сыворотки крови // Медицинский альманах. — 2010. — № 1(10). — С. 82-84.

2. Бубнова Л.В. Клинико-иммунологические особенности неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей: Автореф. дис… канд. мед. наук. — К., 2004. — 21 с.

3. Водилова О.В. Клинические варианты болезни Крона в детском возрасте / Водилова О.В., Мазанкова Л.Н., Хамер И.Л. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 4. — С. 18-22.

4. Водилова О.В., Курохтина Н.С., Лебедева С.В., Мазанова Л.Н. Возрастные особенности клинических проявлений болезни Крона у детей // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 3. — С. 173-181.

5. Воробьев Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Воробьев Г.И., Халиф И.Л. — М.: Миклош, 2008. — 400 с.

6. Грона В.Н., Литовка В.К., Гунькин А.Ю. Об особенностях клиники и диагностики болезни Крона у детей // Здоровье ребенка. — 2009. — № 2(17).

7. Денисова М.Ф., Чернега Н.В., Беба Ю.В. Новые возможности в лечении хронических неспецифических заболеваний кишечника у детей // Современная педиатрия. — 2012. — № 4(44). — С. 153-155.

8. Денисова М.Ф., Чернега Н.В., Музика Н.Н., Дыба М.Б., Задорожная Т.Д., Арчакова Т.Н. Клинические особенности и эффективность патогенетической терапии болезни Крона у детей // Сучасна гастроентерологія. — 2013. — № 1(69). — С. 66-71.

9. Денисова М.Ф. Современные подходы к диагностике язвенного колита у детей // Современная педиатрия. — 2014. — № 3. — С. 113-115.

10. Практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. Воспалительная болезнь кишечника: глобальные перспективы. Июнь, 2009.

11. Лизван М.А., Макейкина М.А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения // Гастроэнтерология. — 2012. — № 2.

12. Рачкова Н.С., Хавкин А.И. Болезнь Крона // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 18. — С. 1202-1208.

13. Ривкин В.Л., Капуллер Л.Л. Спорные и нерешенные вопросы дифференцировки язвенного колита и болезни Крона // Гастроэнтерология. — 2012. — № 1.

14. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Болезнь Крона в детском возрасте // Consilium medicum. — 2002. — Т. 4, № 6. — С. 11-17.

15. Татьянина О.Ф., Потапов А.С., Намазова Я.С. и др. Фекальный кальпротектин в неинвазивной диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей // Педиатрическая фармакология. — 2008. — Т. 5, № 3. — С. 46-54.

16. Терещенко С.Ю. Болезнь Крона у детей и подростков: диагностика и современные подходы к терапии // Педиатрическая фармакология. — 2002. — Т. 6, № 2. — С. 40-46.

17. Шадрин О.Г. Болезнь Крона у детей: состояние проблемы и перспективы ее решения в Украине / Шадрин О.Г. // Здоров’я України. Медична газета. — 2015. — № 1. — С. 3-4.

18. Яблокова Е.А., Горелов М.А., Ратникова М.А. и др. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. — 2006. — № 5. — С. 99-102.

19. Consensus on the diagnosis and management Crohn’s Disease // J. Crohn’s and Colitis. — 2010. — Vol. 4/1. — P. 2962.

20. Cuffari C. Inflammatory bowel disease in the pediatric and adolescent patient / Cuffari C., Darbari A. // Gastroenterol. Clin. North Am. — 2002. — Vol. 31. — P. 275-291.

21. Diamanti A., Panetta F., Basso M.S. et al. Diagnostic work-up of inflammatory bowel disease in children: the role of calprotectin assay // Inflamm. Bowel Dis. — 2010. — Vol. 16. — P. 1926-1930.

22. Kopylov Uri, Rosenfeld Greg, Bressler Brian and Seidman Ernest. Clinical Utility of Biomarkers for the Diagnosis and Management of Inflammatory Bowel Disease // Inflamm. Bowel Dis. — 2014. — Vol. 20. — P. 742-756.

23. Mak D.R., Лэнтон С.J., Map. Лабораторные показатели у детей с впервые установленным диагнозом воспалительных заболеваний кишечника // Педиатрия. — 2007. — № 119(6). — С. 11-13.

24. Marshal J. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease / Marshal J., Hilsden R. // Inflammatory bowel disease. — Churchill — Livingstone, 2003. — P. 17-28.

25. Paul Henderson, Aoife Casey, Sally J. Zawrence. The diagnostic Accuracy of facal Calprotectin during the investiguhton of suspected Pediatric inflammatory bowel discase // J. Gasrtoenterology. — 2012. — № 107. — Р. 941-949.

26. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situation / Van Assche G., Dignass A., Reinisch W. et al. // J. Crohn’s and Colitis. — 2010. — № 4. — P. 63-101.

27. Update on Crohn’s disease and ulcerative colitis // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — № 5(3). — Р. 311-314.

1. Bubnova LV. [Clinical and immunological features of ulcerative colitis and Crohn's disease in children: avtoref. disertation]. [Moscow]: Russian State Medical University; 2004. 21 p.

2. Vodylova OV, Mazankova LN, Khamer YL. [Clinical variants of Crohn's disease in children]. Ros. Vestnik perinatolohiy i pediatriy. 2005;4:18–22. Russian.

3. Alekseeva OP, Myronov NN, Kryshtopenko SV, Kolozets EN. [Possibilities for differential diagnosis of ulcerative colitis and Crohn's disease using HPLC serum ]. Meditsynskiy almanakh. 2010;1(10):82–84. Russian.

4. Vodylova OV, Kurokhtyna NS, Lebedeva SV, Mazanova LN. [Age features of clinical manifestations of Crohn's disease in children]. RMZh. 2005;13(3):173–181. Russian.

5. Vorob’ev HY, Khalyf YL. Voro’bev HY. Nespetsyfycheskye vospalytelnыe zabolevanyya kyshechnyka [Non-specific inflammatory bowel disease]. Moscow: Miklosh; 2008. 400 p. Russian.

6. Yablokova EA, Horelov MA, Ratnykova MA, et al. [Inflammatory bowel disease in children]. Pediatriya. 2006;5:99–102. Russian.

7. Hrona VN, Litovna VK, Hun’kin AYu. [On peculiarities of clinic and diagnostics of Crohn's disease in children]. Zdorov’e rebenka [Internet]. 2009;2(17). Available from: http://www.mif-ua.com/archive/article/8645. Russian.

8. Denysova MF, Cherneha NV, Beba YuV. [New opportunities in the treatment of chronic non-specific bowel disorders in children]. Sovremennaya pediatriya. 2012;4(44):153–55. Russian.

9. Denysova MF. [Modern approaches to the diagnosis of ulcerative colitis in children]. Sovremennaya pediatriya. 2014;3:113–15. Russian.

10. Denysova MF, Cherneha NV, Muzyka NN, et al. [Clinical features and efficiency of pathogenetic therapy of Crohn's disease in children]. Suchasna hastroenterolohiya. 2013;1(69):66–71. Russian.

11. Lyvzan MA, Makeykina MA. [Inflammatory bowel disease: modern aspects of diagnosis and treatment]. Consilium medicum. Hastroenterolohiya. 2010;2:61-65. Russian.

12. [Practice Guidelines World Gastroenterology Organization. Inflammatory bowel disease: a global perspective]. [Internet.] 2009;38p. Available from: www.doctor-ru.org/main/1100/1109_ru.pdf. Russian.

13. Rachkova NS, Khavkyn AY. [Crohn's disease]. RMZh. 2005;13(18): 1202–08. Russian.

14. Ryvkin VL, Kapuller LL. [The controversial and unresolved issues of differentiation of ulcerative colitis and Crohn's disease]. Consilium medicum. Hastroenterolohiya. 2012;(1):5-7. Russian.

15. Rumyantsev VH, Shchyholeva NE. [Crohn's disease in children]. Consilium medicum. 2002;4(6):11–17. Russian.

16. Tereshchenko SYu. [Crohn's disease in children and adolescents: diagnosis and modern approaches to therapy]. Pediatricheskaya farmakolohiya. 2002;6(2):40–46. Russian.

17. Tatyanina OF, Potapov AS, Namazova YaS, et al. [Fecal calprotectin in the non-invasive diagnosis of inflammatory bowel disease in children]. Pediatricheskaya farmakolohiya. 2008;5(3):46–54. Russian.

18. Shadryn OH. [Crohn's disease in children: state of the problem and the prospects of its solution in Ukraine]. Zdorov’ya Ukrayiny. Medychna hazeta. 2015;1:3–4. Russian.

19. Kopylov Uri, Rosenfeld Greg, Bressler Brian and Seidman Ernest. Clinical Utility of Biomarkers for the Diagnosis and Management of Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2014;20:742–56.

20. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. Journal of Crohn's and Colitis. 2010;4:28–62.

21. Cuffari C, Darbari A. Inflammatory bowel disease in the pediatric and adolescent patient. Gastroenterol. Clin. North Am. 2002;31:275–91.

22. Diamanti A, Panetta F, Basso MS, et al. Diagnostic work-up of inflammatory bowel disease in children: the role of calprotectin assay. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:1926–30.

23. Paul Henderson, Aoife Casey, Sally J. Zawrence. The diagnostic Accuracy of facal Calprotectin during the investiguhton of suspected Pediatric inflammatory bowel discase. Am.J.Gasrtoenterology. 2012;107:941–49.

24. Marshal J., Hilsden R, authors; Satsangi J, Sutherland K, editor. Environment and epidemiology of inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel disease. Churchill–Livingstone. 2003;17–28.

25. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situation. J. Crohn’s and Colitis. 2010;4:63–101.

26. Update on Crohn`s disease and ulcerative colitis. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011;5(3):311-14.