Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» 2 (70) 2016

Вернуться к номеру

Клиническое значение избыточного содержания лактозы в диете (часть 2)

Авторы: Абатуров А.Е., Никулина А.А. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепропетровск, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В статье на основании литературных данных изложены представления о клиническом значении избыточного содержания лактозы в диете. Лактоза представляет собой специфический ингибитор β-галактозидсвязывающего протеина — галектина-9 (Gal-9), который регулирует внутриклеточный метаболизм (клеточный рост, воспаление, иммунный ответ, апоптоз). Лактоза, конкурентно связываясь с Gal-9, предупреждает активацию Gal-9/Тim-3-ассоциированных сигнальных путей, что способствует пролиферации Т-хелперных клеток 1-го и 17-го типа, обусловливающих индукцию воспалительного процесса. Избыток лактозы способствует уменьшению представительства Treg-клеток, которые обладают иммуносупрессивным действием, и повышает инсулинорезистентность. Лактоза ингибирует взаимодействие Gal-9 с иммуноглобулином E и гиалуронсвязывающей молекулой СD44 и способствует аллергическим проявлениям. Приведены возможности использования препаратов экзогенной лактазы для патогномоничного лечения воспалительных и аллергических заболеваний у детей с лактазной недостаточностью.

В статті на підставі літературних даних викладені уявлення про клінічне значення надмірного вмісту лактози в дієті. Лактоза є інгібітором β-галактозидзв’язуючого протеїну — галектину-9 (Gal-9), який регулює внутрішньоклітинний метаболізм (клітинний ріст, запалення, імунну відповідь, апоптоз). Лактоза, конкурентно зв’язуючись з Gal-9, скасовує запуск сигнального механізму Gal-9/Tim-3 і посилює проліферацію Т-хелперних клітин 1-го та 17-го типу. Це призводить до загострення запальних процесів. Надлишок лактози сприяє зменшенню представництва Treg-клітин, що володіють імуносупресивною дією, і підвищує інсулінорезистентність. Лактоза інгібує взає­модію Gal-9 з імуноглобуліном Е та гіалуронзв’язуючою молекулою CD44 і сприяє алергічним проявам. Наведено можливості використання препаратів екзогенної лактази для патогномонічного лікування запальних та алергічних захворювань у дітей з лактазною недостатністю.

The article on the basis of published data presents the ideas about the clinical significance of excess lactose in the diet. Lactose is a specific inhibitor of β-galactoside-binding protein — galectin-9 (Gal-9) which regulates the intracellular metabolism (cell growth, inflammation, immune response, apoptosis). Lactose, competitively binding to Gal-9, prevents activation of Gal-9/TIM-3-associated signaling pathways that promotes proliferation of the T-helper 1 and 17 cells, causing the induction of inflammation. Excess lactose reduces Treg-cells representation, which have immunosuppressive action, and increases insulin resistance. Lactose inhibits the interaction of Gal-9 with immunoglobulin E and hyaluronan-binding molecule CD44 and contributes to allergic manifestations. The limitations of using exogenous lactase preparations for patho­gnomonic treatment of inflammatory and allergic diseases in children with lactase deficiency are presented.


Ключевые слова

лактоза, полиморфизмы LCT, галектин-9, воспаление, аллергия, экзогенная лактаза.

лактоза, поліморфізми LCT, галектин-9, запалення, алергія, екзогенна лактаза.

lactose, LCT polymorphisms, galectin-9, inflammation, allergy, exogenous lactase.

Статья опубликована на с. 150-157

 

Биологическое действие галектина-9

Галектин-9 является специфическим лигандом для фагоцитарного рецептора клеточного апоптоза Tim-3 (Т-клеточный иммуноглобулин и домен 3 муцина), регулятором транспорта глюкозы и уратов, ацидофильным гранулоцитарным хемоаттрактантом [29].
Галектин-9 (Gal-9) может связываться более чем с 9 рецепторами клеточной мембраны (CD366, CD137, CD44 молекулами, PD-1 и некоторыми молекулами адгезии), a также взаимодействовать с некоторыми внутриклеточными молекулами [48, 49, 51]. Примерно половина общего количества Gal-9 находится в цитоплазме клетки в солютабной форме, другая половина встроена в клеточную мембрану, и незначительная часть его молекул обнаруживается в ядре клетки [4]. 
Как и другие галектины, Gal-9 не имеет сигнальной секвенции и секретируется нановезикулами, экзосомами при помощи мембранного блеббинга. Недавно было доказано, что Gal-9 может секретироваться в растворимой форме CD4+ Т-клетками [17, 18, 31, 34]. 
Tim-3-ассоциированное действие галектина-9
РецепторTim-3
Рецептор Tim-3 (CD366) — представитель семейства трансмембранных протеинов 1-го типа, важнейший фагоцитарный рецептор, участвующий в элиминации апоптических клеток. Также активация Tim-3 индуцирует макрофаги, ингибирует опосредованные Т-клетками ауто- и аллоиммунные ответы, способствуя развитию иммунологической толерантности. Впервые Tim-3 был идентифицирован в 2002 году на дифференцированных γ-интерферонпродуцирующих CD4+T-хелперных клетках 1-го типа и CD8+Т-цитотоксических клетках 1-го типа [38, 39].
Ген Tim-3 — Havcr2
Ген Havcr2 (hepatitis A virus (HAV) cellular receptor 2; клеточный рецептор вируса гепатита А 2-го типа), первоначально представленный как рецептор для рекогниции вируса гепатита А, кодирует протеин Tim-3. Данный ген расположен на 5q33.3. Ген Havcr2 содержит 7 экзонов, которые кодируют мембраносвязанную форму Tim-3. Экзон 1 кодирует последовательность сигнального пептида, экзон 2 — область IgV домена, экзоны 3–5 — муциновый домен, экзоны 6, 7 — цитоплазматический хвост [11]. Ген Havcr2 (экзоны 1, 2, 6, 7) также кодирует солютабную форму Tim-3. Установлено, что Tim-3 не является исключительно мембранным рецептором и именно растворимые формы Tim-3 могут ингибировать Т-клеточные иммунные ответы [9, 37].
Локусы, кодирующие Tim-белки, ассоциированы с развитием аутоиммунных и аллергических заболеваний у людей [21].
Молекулярное строение рецептора Tim-3
Архитектура гликопротеина Tim-3 характеризуется наличием экстрацеллюлярного, трансмембранного и интрацеллюлярного участков (рис. 2). Экстрацеллюлярный N-терминальный участок состоит из вариабельного IgV-подобного (conserved immunoglobulin variable) и муцинового доменов. Эктодомен содержит 100 аминокислотных остатков, которые являются структурно-молекулярной основой, определяющей его способность взаимодействовать с Gal-9. Муциновый участок обогащен серином и треонином, содержит целевые сайты для O- и N-связанного гликозилирования. Расположенный с внутренней стороны плазмолеммы цитоплазматический С-терминальный домен содержит тирозиновый остаток (Y265), подвергающийся фосфорилированию тирозинкиназой [39].
Клетки, продуцирующие Tim-3 
Tim-3+ преимущественно экспрессируется на поляризованных CD4+ и CD8+ Т-клетках. Другие иммунные клетки, такие как T-регуляторные клетки (Treg), натуральные Т-киллеры (NKT), моноциты (CD14+), макрофаги (CD11b+), тучные и дендритные клетки, также могут экспрессировать Tim-3 [43]. Полагают, что рецепторы Tim-3 представлены только на Th1CD4+Т-клетках, но не на Th2CD4+Т-клетках. Однако недавние исследования показали, что некоторые Tim-3+CD4+Т-клетки секретируют IL-4, который является маркером Th2-клеток [12]. Установлено, что Tim-3+Т-клетки не способны к пролиферации или продукции цитокинов в ответ на внешние стимулы [10]. Таким образом, Tim-3+Т-клетки идентифицируют как «уставшие» Т-клетки. Однако большая часть Тим-3+NKT-клеток в печени сохраняет способность к пролиферации и продукции цитокинов при стимуляции [44]. 
Лиганды рецептора Tim-3 
Основными лигандами рецептора Tim-3 являются галектин-9, фосфатидилсерин, HMGB1 (high-mobility group box 1) [11]. 
Эффекты взаимодействия галектина-9 с рецептором Tim-3
Установлено, что галектин-9, взаимодействуя с рецептором Tim-3, проявляет плейотропную иммунную активность. Рецептор Tim-3 после связывания с Gal-9 индуцирует апоптоз Тh1-клеток [15]. В состоянии покоя интрацеллюлярный домен рецептора Tim-3 связан с протеином Bat3. После взаимодействия Tim-3 с Gal-9 протеин Bat3 диссоциируется от интрадомена рецептора Tim-3, и активация внутриклеточных сигнальных путей приводит к модуляции производства IFN-g и пролиферации Т-клеток (рис. 2). Активация рецептора Tim-3 также стимулирует тучные клетки, а анти-Tim-3-антитела подавляют аллергическое воспаление и снижают гиперреактивность бронхиального дерева. Блокада Tim-3-ассоциированного молекулярного сигнального пути приводит к снижению экспрессии CD80 на тучных клетках. Экспрессия Tim-3 является маркером активации макрофагов, моноцитов и натуральных киллеров [14]. 
Внеклеточный солютабный Gal-9 проявляет цитокиноподобный проапоптический эффект, связанный с трансассоциацией с Tim-3-экспрессирующими клетками [23]. 
При этом происходит фосфорилирование тирозинового остатка (Y265) эндодомена Tim3-SH2 интерлейкин-индуцируемой Т-клеточной киназой (ITK-SH2). В последующем ингибируется фосфорилирование транскрипционного фактора STAT1, который обеспечивает синтез IL-12 — фактора созревания цитотоксических лимфоцитов. Одновременно активируется фактор транскрипции STAT3, который индуцирует ген IL-23, что приводит к пролиферации T-регуляторных клеток (Treg, CD4+CD25+Foxp3+) и индукции апоптоза Th1- и Th17-клеток. Естественные регулирующие T-клетки экспрессируют поверхностный маркер CD25 и продукт транскрипционного гена — репрессора Foxp3 (forkhead бокс P3). CD4+CD25+Foxp3+Treg-клетки обладают мощным и естественным иммуносупрессирующим действием. Они in vitro и in vivo могут подавлять активацию, пролиферацию и эффекторные функции CD4+- и CD8+Т-клеток, натуральных киллеров (NK) и натуральных киллерных Т-клеток (NKT), В- и антигенпрезентирующих клеток (APC) благодаря следующим механизмам:
— цитокиновой ингибиции эффекторных Т-клеток (Tc1, NKT, CD3+CD56+) в результате синтеза Treg-клетками IL-10, IL-35, TGF-β (трансформирующего фактора роста β);
— запуску гранзим-А и гранзим-В перфоринзависимого цитолиза эффекторных Т-клеток;
— контрибуции метаболически значимого IL-2;
— целевому супрессивному действию на матурацию дендритных клеток [45].
Апоптоз Th1-клеток приводит к снижению выработки цитокинов: IFN-γ, IL-2, IL-3, IL-12, TNF-α, TNF-β, лимфотоксина, обеспечивая противовоспалительный эффект. Апоптоз Th17-клеток вызывает, соответственно, снижение синтеза IL-6, IL-17А, –IL-17F, IL-21, IL-22, IL-23, TNF-β, обусловливая ингибирование аутоиммунного процесса [38]. Таким образом, солютабный Gal-9 обеспечивает системное супрессивное действие.
Внутриклеточный Gal-9 в результате цис-взаимодействия с Tim-3 при синергической стимуляции TLR активно транслоцируется в клеточное ядро, затем, связываясь с фактором транскрипции NF-IL-6, индуцирует транскрипцию провоспалительных цитокинов IL-1α, Il-1β, и IFN-γ [35]. Внутриклеточно расположенный Gal-9 также ингибирует фосфорилирование STAT3, но не STAT1, что приводит к увеличению транскрипции гена IL-12 и снижению транскрипции гена IL-23. Кроме того, внутриклеточно расположенный Gal-9 снижает уровень экспрессии Tim-3 на клеточной поверхности при помощи двух механизмов: цис-ассоциации/интернализации STAT3-независимого пути и ингибирования T-bet (T-box expressed in T-cells) — транскрипционного фактора Т-хелперов 1-го типа [27].
Сигнальный путь Gal-9/Tim-3 выполняет дуальную роль: с одной стороны, вызывает апоптоз Tim-3-экспрессирующих эффекторных клеток, с другой — стимулирует (через 2–3 дня) вторичную пролиферацию оставшихся Тh1-клеток (CD4+FoxP3-), секретирующих CD25+, IFN-γ и IL-2. Таким образом, Gal-9/Tim-3 регулирует иммунный ответ при остром и хроническом воспалении, развитии аутоиммунных, аллергических, онкологических заболеваний, реакций отторжения трансплантата [25].
Действие галектина-9, не связанное с активацией рецептора Tim-3
Пролиферация Treg-клеток под действием Gal-9 может происходить без участия Tim-3 при помощи классического взаимодействия с рецептором PD-1 [22]. Недавно W. Su и соавт. [42] предположили, что Gal-9 регулирует функцию Т-клеток независимо от Tim-3. Высокие концентрации (150 нМ) Gal-9 вызывают апоптоз 95 % Т-клеток. При более низких дозах (15 нМ), Gal-9 активирует и сильно увеличивает количество выживших Т-клеток –Tim-3-независимым образом.
Кроме того, в клиническом эксперименте установлено, что Gal-9 упрощает агрегацию агонистов антител 4-1ВВ на поверхности иммунокомпетентных Т-клеток, дендритных клеток и естественных клеток-киллеров, а также генерировании Тreg-клеток путем кластеризации молекулы 4-1ВВ, без конкуренции за сайты связывания с агонистами и природными лигандами. Молекула 4-1ВВ является представителем семейства белковых рецепторов TNF (CD40, TRAIL, GITR) и, следовательно, мишенью действия агонистов анти-4-1-ВВ (CD137). Супрессивная активность агонистов анти-4-1ВВ проявляется через расширение Тreg-клеток увеличением нормативной популяции CD8+Т-клеток, которые экспрессируют CD11с+ и блокируют индукцию CD4+-лимфоцитов, продуцирующих высокие уровни IFN-γ, подавляя аутоиммунные процессы и воспаление [28]. 
Галектин-9 активирует дендритные клетки, индуцируя продукцию TNF-α, что способствует развитию Th1-ответа [20].
Галектин-9 играет важную роль в аллергическом воспалении, которую невозможно объяснить функционированием только Gal-9/Tim-3 сигнального пути. Взаимодействие Gal-9 с молекулой адгезии для миграции лимфоцитов и эозинофилов (CD44) предотвращает ее связывание с основным лигандом — гиалуроновой кислотой и подавляет формирование опорных матриц для мигрирующих клеток. Следовательно, происходит уменьшение накопления активированных лимфоцитов и эозинофилов в очаге воспаления. 
В дополнение к потенциальным Th1-поляризационным эффектам и стимуляции дифференцировки Treg Gal-9 ингибирует IgE-опосредованные события. Установлено, что Gal-9 связывается с IgE, предотвращая образование комплекса антиген/IgE, ослабляет дегрануляцию базофилов и тем самым оказывает противоаллергический эффект [43].
Gal-9 также оказывает антимикробное действие, индуцирует созревание дендритных клеток через Tim-3-омен и апоптоз Т-клеток, продемонстрированных в моделях экспериментального аллергического энцефаломиелита и нефрита, а также ингибирование Т-клеточной инфильтрации в мышиной модели клещевой аллерген-индуцированной астмы. Gal-9 оказывает ингибирующее действие во время активной фазы коллаген-индуцированного артрита, реакций Шварцмана у нейтропенических мышей [47].

Ингибирование галектина-9 лактозой как фактор, способствующий развитию хронических заболеваний

В последнее время различные научные исследования предоставили доказательства того, что Gal-9/Tim-3 сигнальный путь может являться важнейшим патогенетическим механизмом развития хронических воспалительных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника [24], неалкогольная жировая болезнь печени [44], аллергические [43], аутоиммунные заболевания [26] и рассеянный склероз [19].
Индукция воспаления
Лактоза является специфическим ингибитором галектина-9. Доказано, что нокаут гена или нейтрализация белка Gal-9, а также добавление лактозы приводит к усилению воспалительных реакций в различных экспериментальных условиях, в то время как назначение экзогенного Gal-9 оказывает обратное действие, например защищает от развития сахарного диабета у NOD-T1/2 трансгенных мышей [6, 33]. Установлено, что добавление α-лактозы вызывает индукцию воспаления аналогично эффектам, которые были получены у мышей с нокаутом гена LGALS9. Наибольшее генерирование зрелых цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) при добавлении лактозы отмечалось в острой фазе воспалительного процесса [40].
Лактоза, связываясь с Gal-9, предотвращает активацию Тim-3 и выполняет решающую роль триггера иммунных ответов по Th1- и Th17-пути. Таким образом, происходит усиление клеточно-опосредованных провоспалительных процессов, а также индукция аутоиммунных заболеваний и реакций гиперчувствительности замедленного типа, поддерживающих хроническое воспаление. 
В данном случае в основе резко выраженной Th1- и Th2-реакции, возможно, лежит лактозоассоциированное снижение супрессорной активности Treg-клеток. Так, показано, что в физиологических условиях Treg-клетки (CD4+CD25+CD127-) in vitro способствуют подавлению секреции IFN-γ (3,9–8,8 нг/мл, N = 20; P = 0,003) Th1-клетками и IL-17 (0,64–0,83 нг/мл, N = 15; P = 0,04) Th17-клетками. В то время как в присутствии лактозы Тreg-клетки теряют способность ингибировать секрецию IFN-γ и IL-17 (16,4 против 3,99 нг/мл, N = 20, Р < 0,0001 и 0,74 против 0,64 нг/мл, N = 15, Р = 0,005 соответственно) [3, 35].
Индукция аллергии
Галектин-9 предупреждает развитие аллергических иммунных реакций. Продукция Gal-9 эпителиальными клетками активируется в ответ на воздействие различных провоспалительных триггеров. Высвобождение Gal-9 активирует Treg-клетки, что приводит к супрессии Th2-клеток и снижению как продукции IL-4 и IL-5, так и последующей активации эозинофильных гранулоцитов и IgE-продуцирующих В-клеток. Галектин-9 может связываться непосредственно с IgE и предотвращать комплексообразование антиген-IgE и дегрануляцию тучных клеток [43]. Лактоза, связываясь с Gal-9, отменяет его противоаллергическое действие.
Пищевая аллергия
Xi Chen и соавт. [5] предположили, что усиленная экспрессия Gal-9 в эпителиальных клетках кишечника у пациентов с пищевой аллергией может способствовать поддержанию аллергического статуса кишечника. Sander de Kivit и соавт. [18] продемонстрировали, что повышение уровня сывороточного Gal-9 в кишечных эпителиальных клетках у мышей, сенсибилизированных молочной сывороткой, отрицательно коррелирует с гиперчувствительностью дыхательных путей и уровнем сывороточных протеаз тучных клеток.
Атопический дерматит
При обследовании 40 детей с клиническими проявлениями атопического дерматита, бронхиальной астмы, поллиноза, аллергии к белкам коровьего молока частота встречаемости генотипа С/С-13910 оказалась достоверно выше (p = 0,039), чем в общей популяции. Ни у кого из детей в данной выборке с генотипами С/Т-13910 или Т/Т-13910 не отмечалась аллергия к белкам коровьего молока [3]. 
Пищевой дисбаланс, обусловленный нарушением расщепления дисахарида лактозы, вызывает избыточный лактозозависимый бактериальный рост, который может инициировать развитие мукозита с гиперплазией бокаловидных клеток, инфильтрацией собственной пластинки полиморфноядерными клетками, дезинтеграцией слизистой оболочки и мышечного слоя [29]. Сенсибилизация лимфоцитов в слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани кишечника приводит к последующей их фиксации в слизистых оболочках других органов и коже [8].
У лиц с лактазной недостаточностью (ЛН) на кожных покровах и в кишечнике повышается количество колоний золотистого стафилококка, выделяющего суперантиген — триггер атопического дерматита [3].
Бронхиальная астма
Галектин-9 подавляет воспаление дыхательных путей и продукцию цитокинов Th2 в мышиной модели бронхиальной астмы, предотвращая взаимодействие CD44 с гиалуроновой кислотой, миграцию активированных лимфоцитов и эозинофилов. Противоаллергический эффект Gal-9 был значительно выше, чем у Gal-3, Gal-4 и кетотифена. Уровень базофилов при введении sGal-9 и кетотифена соответственно составил 0,22 μм (7,3 мкг/мл) и 385 μм (119 мкг/мл). Интересен тот факт, что введение лактозы полностью отменяло эффекты Gal-9 [32].

Инсулинорезистентность

Избыток лактозы способствует уменьшению представительства Treg-клеток, которые обладают иммуносупрессивным действием, повышают чувствительность тканей к инсулину, уменьшают повреждение почек при сахарном диабете. При ожирении количество этих клеток пропорционально уменьшается в жировой ткани, увеличивается содержание Th1, макрофагов, продуцирующих соответственно IFN-γ и IL1-β, что приводит к инсулинорезистентности и гиперфагии [1, 41].
Gal-9 контролирует экспрессию клеточного рецептора транспортера глюкозы 2 (GLUT-2) на поверхности β-клеток поджелудочной железы. Gal-9 уменьшает скорость эндоцитоза и компартаментализацию GLUT-2, имеющего важное значение в глюкозоопосредованной секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Введение лактозы подавляет этот механизм [33].

Значение для развития ожирения избытка лактозы в диете

При избыточном введении лактозы накапливаются продукты промежуточного синтеза — свободные жирные кислоты (СЖК): ацетат (60 %), бутират (15–20 %), пропионат (20–25 %). СЖК, не ферментируемые кишечной микрофлорой, взаимодействуют с рецептором GRP41 энтероэндокринных клеток кишечника, вызывая повышение синтеза интестинального пептида YY, который замедляет время кишечного транзита и ослабляет чувство насыщения. С учетом того, что СЖК обеспечивают более 10 % энергетической потребности организма, увеличение продолжительности их всасывания приводит к усилению адипогенеза, повышению уровня продукции лептина и снижению липолиза. Ацетат, являясь субстратом для синтеза холестерина, способствует развитию ожирения [7].

Возможности применения препаратов экзогенной лактазы

Дотационная терапия препаратами экзогенной лактазы, полученной из Aspergillus оrizae, представляет собой возможную терапевтическую стратегию для купирования симптомов ЛН и является патогномоничным направлением лечения воспалительных и аллергических заболеваний [15, 46, 50].

Заключение

Избыточное содержание лактозы в диете может играть ключевую роль в развитии воспалительного и аллергического процессов у детей. Особенное влияние лактозы, содержащейся в диете, проявляется при лактазной недостаточности. Установлено, что выраженность клинических симптомов зависит от многих факторов: количества лактазы, сочетания употребления лактозы с другими продуктами, резидуальной активности лактазы, способности толстокишечной флоры к ферментации лактозы, индивидуальной чувствительности к продуктам ферментации лактозы.
Лактоза оказывает провоспалительное действие, конкурентно ингибируя Gal-9, который в результате связывания с Тim-3 способствует пролиферации Treg-клеток и подавлению Th1-, –Th17-ассоциируемого ответа. Лактоза, ингибируя Gal-9, также стимулирует развитие аллергического воспаления. В связи с этим использование препаратов экзогенной лактазы, полученной из Aspergillus оrizae (AOL), может стать методом, предупреждающим развитие воспалительных, аллергических заболеваний. Препарат экзогенной лактазы, полученной из Aspergillus оrizae (AOL), выпускается в капсулах по 7 и 30 мг, а также в жидкой форме по 15 мл [2, 42]. Начальная доза фермента для детей от рождения до 2 лет составляет 700–750 МЕ на 100 мл молока. Если нет выраженного клинического эффекта в течение 3 суток, дозу фермента увеличивают до 1500 МЕ на 100 мл молока. Во время каждого кормления следует добавлять фермент в небольшое количество сцеженного грудного молока или молочной смеси (15 мл), с последующим докормом до необходимого объема, рассчитанного по возрасту ребенка. Детям от 2 до 7 лет необходимую дозу препарата лактазы 3000–9000 МЕ добавляют в подогретое до 30–40 °С молоко или молочную смесь и принимают через 10–15 минут после ферментации. Детям от 7 лет и старше рекомендуемую дозу фермента лактазы 9000–15 000 МЕ необходимо принимать перорально одновременно с употреблением лактозосодержащих продуктов.

Список литературы

1. Абатуров А.Е. Введение в иммунологию инфекционного процесса для педиатров и врачей общей практики — семейной медицины / А.Е. Абатуров, Е.А. Агафонова, О.Н. Герасименко, Е.Л. Кривуша. — К.: Джулия Принт, 2012. — 172.

2. Абатуров А.Е. Роль лактазной недостаточности у детей / А.Е. Абатуров, А.А. Никулина, Л.Л. Петренко // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. 2015; 2 (7): 51-62.

3. Делягин В.М. Полиморфизм гена лактазы у детей с атопическими заболеваниями / В.М. Делягин, К.Г. Каграманова, Е.Г. Шугурина, И.В. Сичинава, М.В. Соколова, С.А. Боринская и др. // Педиатрия. 2008; 87 (4): 16-24.

4. Barjon C. A novel monoclonal antibody for detection of galectin-9 in tissue sections: application to human tissues infected by oncogenic viruses / C. Barjon, T. Niki, В. Verillaud et al. // Infectious agents and cancer. 2012; 7: 16. doi: 10.1186/1750-9378-7-16.

5. Chen X. Intestinal epithelial cells express galectin-9 in patients with food allergy that plays a critical role in sustaining allergic status in mouse intestine/ X. Chen, C.H. Song, Z.Q. Liu, B.S. Feng et al. // Allergy. 2011; 66: 1038-1046. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02585.x.

6. Chou F.C. Attenuation of Th1 response through galectin-9 and T-cell Ig mucin 3 interaction inhibits autoimmune diabetes in NOD mice / F.C. Chou, S.J. Shieh, H.K. Sytwu // Eur. J. Immunol. 2009; 39 (9): 2403-2511. doi: 10.1002/eji. 200839177.

7. Cox L.M. Pathways in microbe-induced obesity/ L.M. Cox, J.M. Blaser // Cell Metab. 2013; 17 (6): 883-894. doi: 10.1016/j.cmet.2013. 05.004.

8. Enattah N. Identification of a variant associated with adult type hypolactasia/ N. Enattah, T. Sahi, E. Savilahti et al. // Nat. Genetic. 2002; 30: 233-237. doi: 10.1038/ng826.

9. Geng H. Soluble form of T cell Ig mucin 3 is an inhibitory molecule in T cell-mediated immune response / H. Geng, G.M. Zhang, D. Li, H. Zhang et al. // J. Immunol. 2006; 176 (3): 1411-20. doi: 10.4049/jimmunol.176.3.1411.

10. Golden-Mason L. Negative immune regulator Tim-3 is overexpressed on T cells in hepatitis C virus infection and its blockade rescues dysfunctional CD4+ and CD8+ T cells / L. Golden-Mason, B.E. Palmer, N. Kassam et al. // J. Virol. 2009 Sep; 83 (18): 9122-30. doi: 10.1128/JVI.00639-09.

11. Gorman J.V. Regulation of T cell responses by the receptor molecule Tim-3 / J.V. Gorman, J.D. Colgan // Immunol. Res. 2014; 59 (1–3): 56-65. doi: 10.1007/s12026-014-8524-1

12. Gumperz J.E. Functionally distinct subsets of CD1d-restricted natural killer T cells revealed by CD1d tetramer staining / J.E. Gumperz, S. Miyake, T. Yamamura, M.B. Brenner // J. Exp. Med. 2002 Mar 4; 195 (5): 625-36. doi: 10.1084/jem.20011786.

13. Haining W.N. Thinking inside the box: how T cell inhibitory receptors signa / W.N. Haining // Nat. Med. 2012 Sep; 18 (9): 1338-9. doi: 10.1038/nm.2921.

14. Han G. Tim-3: an activation marker and activation limiter of innate immune cells / G. Han, G. Chen, B. Shen, Y. Li // Front Immunol. 2013 Dec 10; 4: 449. doi: 10.3389/fimmu.2013.00449.

15. Hassan H.Y. Genetic diversity of lactase persistence in East African populations / H.Y. Hassan, A. van Erp, M. Jaeger, H. Tahir // BMC Res Notes. 2016, Jan 4; 9 (1): 8. doi: 10.1186/s13104-015-1833-1.

16. Jacobs J. Immune Checkpoint Modulation in Colorectal Cancer: What's New and What to Expect / J. Jacobs, E. Smits, F. Lardon, P. Pauwels, V. Deschoolmeester // J. Immunol. Res. 2015; 2015: 158038. doi: 10.1155/2015/158038.

17. Keryer-Bibens C. Exosomes released by EBV-infected nasopharyngeal carcinoma cells convey the viral latent membrane protein 1 and the immunomodulatory protein galectin 9 / C. Keryer-Bibens, C. Pioche-Durieu, C. Villemant, S. Souquere et al. // BMC Cancer. 2006; 6: 283. doi: 10.1186/1471-2407-6-283

18. de Kivit S. Galectin-9 induced by dietary synbiotics is involved in suppression of allergic symptoms in mice and humans / S. de Kivit, E. Saeland, A.D. Kraneveld, H.J.G. van de Kant et al. // Allergy. 2012; 67: 343-352. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02771.x.

19. Koguchi K. Dysregulated T cell expression of TIM3 in multiple sclerosis / K. Koguchi, D.E. Anderson, L. Yang et al. // J. Exp. Med. 2006 Jun 12; 203 (6): 1413-8. doi: 10.1084/jem.20060210.

20. Kurose Y. Serum galectin-9 levels are elevated in the patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease / Y. Kurose, J. Wada, M. Kanzaki et al. // BMC Nephrol. 2013 Jan 22; 14: 23. doi: 10.1186/1471-2369-14-23.

21. Lee J. Expression of human TIM-3 and its correlation with disease activity in rheumatoid arthritis / J. Lee, J.M. Oh, J.W. Hwang, J.K. Ahn et al. // Scand. J. Rheumatol. 2011; 40 (5): 334-40. doi: 10.3109/03009742.2010.547871.

22. Leitner J. TIM-3 Does Not Act as a Receptor for Galectin-9 / J. Leitner, A. Rieger, W.F. Pickl, G. Zlabinger // PLOS. 2013 March 21. doi: 10.1371/journal.ppat.100325.

23. Lhuillier C. Impact of exogenous galectin-9 on human T cells: contribution of the T cell receptor complex to antigen-independent activation but not to apoptosis induction / C. Lhuillier, C. Barjon, T. Niki, A. Gelin et al. // J. Biol. Chem. 2015 May 6; pii: jbc.M115.661272.

24. Li X. Involvement of T cell Ig Mucin-3 (Tim-3) in the negative regulation of inflammatory bowel disease / X. Li, G. Chen, Y. Li et al. // Clin. Immunol. 2010 Feb; 134 (2): 169-77. doi: 10.1016/j.clim.2009.09.012.

25. Li Y. The N- and C-terminal carbohydrate recognition domains of galectin-9 contribute differently to its multiple functions in innate immunity and adaptive immunity / J. Feng, S. Geng, H. Wei et al. // Mol. Immunol. 2011; 48: 670-677. doi: 10.1016/j. molimm. 2010.11.011

26. Liberal R. The impaired immune regulation of autoimmune hepatitis is linked to a defective galectin-9/tim-3 pathway / R. Liberal, C.R. Grant, B.S. Holder et al. // Hepatology. 2012 Aug; 56 (2): 677-86. doi: 10.1002/hep.25682.

27. Ma C.J. Cis-Association of Galectin-9 with Tim-3 Differentially Regulates IL-12/IL-23 Expressions in Monocytes via TLR Signa–ling / C.J. Ma, G.Y. Li, Y.Q. Cheng et al. // PLoS One. 2013, Aug 14; 8 (8): e72488. doi: 10.1371/journal.pone.0072488. eCollection 2013.

28. Madireddi S. Galectin-9 controls the therapeutic activity of 4-1BB-targeting antibodies / S. Madireddi, S.Y. Eun, S.W. Lee, I. Nemčovičová // J. Exp. Med. 2014; 211 (7): 1433-48. doi: 10.1084/jem.20132687.

29. Matsumoto R. Human ecalectin, a variant of human galectin-9, is a novel eosinophil chemoattractant produced by T lymphocytes / R. Matsumoto, H. Matsumoto, M. Seki, M. Hata // J. Biol. Chem. 1998; 273: 16976-16984. doi: 10.1074/jbc.273.27.16976.

30. Mitra S. Histological changes in intestine in semichronic diarrhea induced lactose enriched diet in rats: effect of Diarex Vet / S. Mitra, S. Ashisha, V. Udupa, S. Sheshadri // Ind. J. of Еxp. Вiol. 2003; 41: 21-215. PMID: 15267149.

31. Mrizak D. Effect of nasopharyngeal carcinoma-derived exosomes on human regulatory T cells / D. Mrizak, N. Martin, C. Barjon, A.S. Jimenez-Pailhes et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 2015; 107: 363. doi: 10.1093/jnci/dju363.

32. Niki T. Galectin-9 is a high affinity IgE-binding lectin with anti-allergic effect by blocking IgE-antigen complex formation / T. Niki, S. Tsutsui, S. Hirose, S. Aradono et al. // J. Biol. Chem. 2009; 284: 32344-32352. doi: 10.1074/jbc.M109.035196.

33. Norling L.V. Endogenous galectins and the control of the host inflammatory response / L.V. Norling, M. Perretti, D. Cooper // J. Endocrinol. 2009; 201 (2): 169-84. doi: 10.1677/JOE-08-0512.

34. Oomizu S. Cell surface galectin-9 expressing th cells regulate th17 and foxp3 (+) treg development by galectin-9 secretion / S. Oomizu, T. Arikawa, T. Niki, T. Kadowaki // PloS One. 2012; 7: e48574. doi: 10.1371/journal.pone.0048574.

35. Paasela M. Lactose inhibits regulatory T-cell-mediated suppression of effector T-cell interferon-γ and IL-17 production / M. Paasela, K.-L. Kolho, O. Vaarala et al. // Br. J. Nutr. 2014; 112 (11): 1819-1825. doi: 10.1017/S0007114514001998.

36. Rahman A.N. TIM-3 and Its Immunoregulatory Role in HIV Infection / A.N. Rahman, K. Clayton, S. Mujib, I.W. Fong, M.A. Ostrowski // J. Clin. Cell Immunol. 2012; 7: 007. doi: 10.4172/2155-9899.S7-007.

37. Raithel M. The malabsorption of commonly occurring mono and disaccharides: levels of investigation and differential diagnoses / M. Raithel, M. Weidenhiller, A.F. Hagel, U. Hetterich et al. // DtschArztebl. Int. 2013; 110 (46): 775-782. doi: 10.3238/arztebl.2013.0775.

38. Sakuishi K. Emerging Tim-3 functions in antimicrobial and tumor immunity / K. Sakuishi, P. Jayaraman, S.M. Behar, A.C. Anderson et al. // Trends Immunol. 2011 Aug; 32 (8): 345-9. doi: 10.1016/j.it.2011.05.003.

39. Sakaguchi S. Foxo1 and Foxo3 help Foxp3 / S. Sakaguchi, N. Ohkura // Immunity. 2010; 33 (6): 835-7. doi: 10.1016/j. immuni.2010.12.004.

40. Sehrawat S. Galectin-9/TIM-3 Interaction Regulates Virus-Specific Primary and Memory CD8+T Cell Response/ S. Sehrawat, P.B.J. Reddy, N. Rajasagi, A. Suryawanshi et al. // PLoS Pathog. 2010; 6 (5): e1000882. doi: 10.1371/journal. ppat.1000882.

41. Shevach E.M. tTregs, pTregs, and iTregs: similarities and differences / E.M. Shevach, A.M. Thornton // Immunol Rev. 2014; 259 (1): 88-102. doi: 10.1111/imr.12160.

42. Su E.W. Galectin-9 regulates T helper cell function independently of Tim-3 / E.W. Su, S. Bi, L.P. Kane // Glycobiology. 2011; 21: 1258-1265. doi: 10.1093/glycob/cwq214.

43. Sziksz E. Galectin-9: a suppressor of food allergy? / E. Sziksz, A. Vannay, A. Haczku // Allergy. 2012; 67 (3): 293-5. doi: 10.1111/j.1398-9995. 2011. 02774.x.

44. Tang Z.H. Tim-3/galectin-9 regulate the homeostasis of hepatic NKT cells in a murine model of nonalcoholic fatty liver disease / Z.H. Tang, S. Liang, J. Potter et al. // J. Immunol. 2013 Feb 15; 190 (4): 1788-96. doi: 10.4049/jimmunol.1202814.

45. Vignali D.A. How regulatory T cells work / D.A. Vignali, L.W. Collison, C.J. Workman // Nat. Rev. Immunol. 2008; 8 (7): 523-32. doi: 10.1038/nri2343.

46. de Vrese M. A combination of acid lactase from Aspergillus oryzae and yogurt bacteria improves lactose digestion in lactose maldigesters synergistically: A randomized, controlled, double-blind cross-over trial / M. de Vrese, C. Laue, B. Offick, E. Soeth, F. Repenning et al. // Clin. Nutr. 2015 Jun; 34 (3): 394-9. doi: 10.1016/j.clnu.2014.06.012.

47. Wiersma V.R. Therapeutic potential of Galectin-9 in human disease / V.R. Wiersma, M. de Bruyn, W. Helfrich, E. Bremer // Med. Res. Rev. 2013; 33: 102-126. doi: 10.1002/med.20249.

48. Wu C. Galectin-9-CD44 interaction enhances stability and function of adaptive regulatory T cells // Immunity. 2014; 41 (2): 270-82. doi: 10.1016/j.immuni. 2014.06.011.

49. Yoshida H. Interleukin-1beta stimulates galectin-9 expression in human astrocytes / H. Yoshida, T. Imaizumi, M. Kumagai, K. Kimura et al. // Neuroreport. 2001; 12: 3755-3758. doi: 10.1371/journal. pone. 0009504.

50. Zhao Q. High level production of β-galactosidase exhibiting excellent milk-lactose degradation ability from Aspergillus oryzae by codon and fermentation optimization / Q. Zhao, F. Liu, Z. Hou, C. Yuan, X. Zhu // Appl Biochem Biotechnol. 2014 Mar; 172 (6): 2787-99. doi: 10.1007/s12010-013-0684-2.

51. Zhu C. (2005) The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity / C. Zhu, A.C. Anderson, A. Schubart, H. Xiong et al. // Nat. Immunol. 2005; 6: 1245-1252. doi: 10.1038/ni1271. 


1.      Abaturov AE, Agafonova A E, Gerasimenko ON, Krivusha EL. [Introduction to the immunology of infectious process for teachers and general practitioners - family medicine]. Kiev: OOO «Dzhuliya Print»; 2012; 172 р. Russian.

2.   Abaturov AA, Nikulina AA, Petrenko LL. [The role of lactase deficiency in children]. International Journal of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology]. 2015; 2(7): 51-62. Russian.

3.   Delyagin VM, Kagramanova KG, Shugurina EG. i dr. [Lactase gene polymorphism in children with atopic diseases]. Pediatrics. 2008; 87(4):16-24. Russian.

4.      Barjon C, Niki T, Verillaud B et al. A novel monoclonal antibody for detection of galectin-9 in tissue sections: application to human tissues infected by oncogenic viruses. Infectious agents and cancer. 2012;7: 16. doi:10.1186/1750-9378-7-16. doi:10.1186/1750-9378-7-16.

5.      Chen X, Song CH, Liu ZQ et al. Intestinal epithelial cells express galectin-9 in patients with food allergy that plays a critical role in sustaining allergic status in mouse intestine. Allergy.2011;66:1038–1046. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02585.x.

6.      Chou F.C., Shieh S.J., Sytwu H.K. Attenuation of Th1 response through galectin-9 and T-cell Ig mucin 3 interaction inhibits autoimmune diabetes in NOD mice. Eur. J. Immunol. 2009; 39(9): 2403-2511. doi: 10.1002/eji. 200839177. doi: 10.1002/eji. 200839177.

7.  Cox LM,  Blaser MJ. Pathways in microbe-induced obesity. Cell Metab. 2013; 17(6): 883–894. doi:10.1016/j.cmet. 2013. 05.004. doi:10.1016/j.cmet.2013. 05.004.

8.   Enattah N, Sahi T, Savilahti E et al. Identification of a variant associated with adult type hypolactasia. Nat. Genetic. 2002; 30:233–237. doi:10.1038/ng826.

9.      Geng H, Zhang GM, Li D, Zhang H, Yuan Y, Zhu HG, et al. Soluble form of T cell Ig mucin 3 is an inhibitory molecule in T cell-mediated immune response. J Immunol. 2006;176(3):1411–20. doi: 10.4049/jimmunol.176.3.1411.

10.  Golden-Mason L, Palmer BE, Kassam N et al Negative immune regulator Tim-3 is overexpressed on T cells in hepatitis C virus infection and its blockade rescues dysfunctional CD4+ and CD8+ T cells. J Virol. 2009 Sep;83(18):9122-30. doi: 10.1128/JVI.00639-09.

11.  Gorman JV, Colgan JD. Regulation of T- cell responses by the receptor molecule Tim-3. Immunol Res. 2014; 59(1-3):56-65. doi:10.1007/s12026-014-8524-1

12.  Gumperz JE, Miyake S, Yamamura Т, Brenner MB. Functionally distinct subsets of CD1d-restricted natural killer T cells revealed by CD1d tetramer staining. J Exp Med. 2002 Mar 4;195(5):625-36. doi: 10.1084/jem.20011786.

13.  Haining WN. Thinking inside the box: how T cell inhibitory receptors signal. Nat Med. 2012 Sep;18(9):1338-9. doi: 10.1038/nm.2921.

14.  Han G, Chen G, Shen B, Li Y. Tim-3: an activation marker and activation limiter of innate immune cells. Front Immunol. 2013 Dec 10; 4:449. doi: 10.3389/fimmu. 2013.00449.

15.  Hassan HY, van Erp A., Jaeger M., Tahir H. Genetic diversity of lactase persistence in East African populations. BMC Res Notes. 2016, Jan 4;9(1):8. doi: 10.1186/s13104-015-1833-1.

16.  Jacobs J, Smits E, Lardon F, Pauwels P, Deschoolmeester V. Immune Checkpoint Modulation in Colorectal Cancer: What's New and What to Expect. J Immunol Res. 2015; 2015:158038. doi: 10.1155/2015/158038.

17.  Keryer-Bibens C, Pioche-Durieu C, Villemant C et al. Exosomes released by EBV-infected nasopharyngeal carcinoma cells convey the viral latent membrane protein 1 and the immunomodulatory protein galectin 9. BMC Cancer. 2006; 6: 283. doi: 10.1186/1471-2407-6-283.

18.  de Kivit S, Saeland E, Kraneveld AD et al. Galectin-9 induced by dietary synbiotics is involved in suppression of allergic symptoms in mice and humans. Allergy.2012;67:343–352. doi: 10.1111/j.1398-9995.2011.02771.x.

19.  Koguchi K, Anderson DE, Yang L et al. Dysregulated T cell expression of TIM3 in multiple sclerosis. J Exp Med. 2006 Jun 12;203(6):1413-8. doi: 10.1084/jem.20060210.

20.  Kurose Y, Wada J, Kanzaki M et al. Serum galectin-9 levels are elevated in the patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013 Jan 22;14:23. doi: 10.1186/1471-2369-14-23.

21.  Lee J, Oh JM, Hwang JW et al. Expression of human TIM-3 and its correlation with disease activity in rheumatoid arthritis.Scand J Rheumatol. 2011;40(5):334–40. doi: 10.3109/03009742.2010.547871.

22.  Leitner J, Rieger А, Pickl WJ et al. TIM-3 Does Not Act as a Receptor for Galectin-9. PLOS. 2013; 9(3):21 doi: 10.1371/journal.ppat.100325.

23.  Lhuillier C, Barjon C, Niki T et al. Impact of exogenous galectin-9 on human T cells: contribution of the T cell receptor complex to antigen-independent activation but not to apoptosis induction. J. Biol. Chem. 2015; 290(27). doi:10.1074/jbc.M115.661272.

24.  Li X, Chen G, Li Y et al. Involvement of T cell Ig Mucin-3 (Tim-3) in the negative regulation of inflammatory bowel disease. Clin Immunol. 2010 Feb;134(2):169 -77. doi: 10.1016/j.clim.2009.09.012.

25.  Li Y, Feng J, Geng S et al. The N- and C-terminal carbohydrate recognition domains of galectin-9 contribute differently to its multiple functions in innate immunity and adaptive immunity. Mol Immunol. 2011; 48:670–677. doi: 10.1016/j. molimm. 2010.11.011.

26.  Liberal R, Grant CR, Holder BS et al. The impaired immune regulation of autoimmune hepatitis is linked to a defective galectin-9/tim-3 pathway. Hepatology. 2012 Aug; 56(2):677-86. doi: 10.1002/hep.25682.

27.  Ma CJ, Li GY, Cheng YQ et al. Cis-Association of Galectin-9 with Tim-3 Differentially Regulates IL-12/IL-23 Expressions in Monocytes via TLR Signaling. PLoS One. 2013 Aug 14;8(8):e72488. doi: 10.1371/journal.pone.0072488. eCollection 2013.

28.  Madireddi S. Galectin-9 controls the therapeutic activity of 4-1BB-targeting antibodies/ S. Madireddi, S.Y. Eun, S.W. Lee, I. Nemčovičová// J Exp Med. 2014;211(7):1433-48. doi: 10.1084/jem.20132687.

29.  Matsumoto R, Matsumoto H, Seki M, Hata M. Human ecalectin, a variant of human galectin-9, is a novel eosinophil chemoattractant produced by T lymphocytes. J Biol Chem 1998;273:16976-16984. . doi: 10.1074/jbc.273.27.16976.

30.  Mitra S, Ashisha S, Udupa V, Sheshadri S. Histological changes in intestine in semichronic diarrhea induced lactose enriched diet in rats: effect of Diarex Vet. Ind. J. of Еxp. Вiol. 2003; 41: 21–215. PMID:15267149.

31.  Mrizak D, Martin N, Barjon C et al. Effect of nasopharyngeal carcinoma-derived exosomes on human regulatory T cells. J Natl Cancer Inst. 2015:107, 363. doi: 10.1093/jnci/dju363.

32.  Niki T, Tsutsui S, Hirose S. et al. Galectin-9 is a high affinity IgE-binding lectin with anti-allergic effect by blocking IgE-antigen complex formation. J Biol Chem. 2009; 284: 32344–32352. doi: 10.1074/jbc.M109.035196.

33.  Norling LV, Perretti M, Cooper D. Endogenous galectins and the control of the host inflammatory response. J. Endocrinol. 2009; 201(2):169-84. doi: 10.1677/JOE-08-0512

34.  Oomizu S, Arikawa T, Niki T et al. Cell surface galectin-9 expressing th cells regulate Th17 and Foxp3(+) Treg development by galectin-9 secretion. PloS One 7, e48574. doi: 10.1371/journal.pone.0048574.

35.  Paasela M, Kolho K-L, Vaarala O. et al. Lactose inhibits regulatory T-cell-mediated suppression of effector T-cell interferon-γ and IL-17 production. Br. J. Nutr. 2014; 112 (11):P1819–1825. doi:10.1017/S0007114514001998.

36.  Rahman AN, Clayton K, Mujib S, Fong IW, Ostrowski MA. TIM-3 and Its Immunoregulatory Role in HIV Infection. J Clin Cell Immunol. 2012;7:007. doi:10.4172/2155-9899.S7-007.

37.  Raithel M, Weidenhiller M, Hagel AF. The malabsorption of commonly occurring mono and disaccharides: levels of investigation and differential diagnoses. DtschArztebl. Int. 2013; 110(46):775-782. doi: 10.3238/ arztebl.2013.0775.

38.  Sakaguchi S, Ohkura N. Foxo1 and Foxo3 help Foxp3. mmunity. 2010;33(6):835-7. doi: 10.1016/j.immuni.2010.12.004.

39.  Sakuishi K, Jayaraman P, Behar SM, Anderson AC, Kuchroo VK. Emerging Tim-3 functions in antimicrobial and tumor immunity. Trends Immunol. 2011; 32(8):345-9. doi: 10.1016/j.it. 2011. 05.003.

40.   Sehrawat S, Reddy PBJ,  Rajasagi N et al. Galectin-9/TIM-3 Interaction Regulates Virus-Specific Primary and Memory CD8+T Cell Response. PLoS Pathog. 2010; 6(5): e1000882. doi:10.1371/journal. ppat.1000882.

41.  Shevach EM, Thornton AM. tTregs, pTregs, and iTregs: similarities and differences. Immunol Rev. 2014 ;259(1):88-102. doi: 10.1111/imr.12160.

42.  Su EW, Bi S, Kane LP. Galectin-9 regulates T helper cell function independently of Tim-3. Glycobiology. 2011; 21:1258–1265. doi: 10.1093/glycob/cwq214.

43.  Sziksz E, Vannay A, Haczku A. Galectin-9: a suppressor of food allergy? Allergy. 2012; 67(3):293-5. doi: 10.1111/j.1398-9995. 2011. 02774.x.

44.  Than NG, Romero R., Balogh A. et al. Galectins: Double-edged Swords in the Cross-roads of Pregnancy Complications and Female Reproductive Tract Inflammation and Neoplasia. J. Pathol. Transl. Med. 2015 May; 49(3):181-208. doi: 10.4132/jptm. 2015. 02.25. Epub 2015 May 1; http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/gene.

45.  Vignali DA, Collison LW, Workman CJ. How regulatory T cells work. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523-32. doi: 10.1038/nri2343.

46.  de Vrese M, Laue C, Offick B, Soeth E, Repenning F et al. A combination of acid lactase from Aspergillus oryzae and yogurt bacteria improves lactose digestion in lactose maldigesters synergistically: A randomized, controlled, double-blind cross-over trial. Clin Nutr. 2015 Jun;34(3):394-9. doi: 10.1016/j.clnu.2014.06.012.

47.  Wiersma VR, de Bruyn M, Helfrich W et al. Therapeutic potential of Galectin-9 in human disease. Med Res Rev. 2013;33: 102–126. doi: 10.1002/med.20249.

48.  Wu C. Galectin-9-CD44 interaction enhances stability and function of adaptive regulatory T cells. Immunity. 2014;41(2):270-82. doi: 10.1016/j.immuni. 2014.06.011.

49.  Yoshida H, Imaizumi T, Kumagai M. et al. Interleukin-1beta stimulates galectin-9 expression in human astrocytes. Neuroreport. 2001;12:3755–3758. doi: 10.1371/journal. pone. 0009504

50.  Zhao Q, Liu F, Hou Z, Yuan C, Zhu X. High level production of β-galactosidase exhibiting excellent milk-lactose degradation ability from Aspergillus oryzae by codon and fermentation optimization. Appl Biochem Biotechnol. 2014 Mar;172(6):2787-99. doi: 10.1007/s12010-013-0684-2.

51.  Zhu C, Anderson AC, Schubart A et al. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity. Nat Immunol. 2005; 6: 1245-1252. doi:10.1038/ni1271.


Вернуться к номеру