Статья опубликована на с. 11-20
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее социально значимых заболеваний во всем мире в силу ее распространенности и важности как одного из основных факторов риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, сердечная и почечная недостаточность) [37, 67]. На Украине АГ имеет более 30 % взрослого населения [2, 4]. Между повышенным АД и сердечно-сосудистым риском у пациентов старше 40 лет существует линейная зависимость: каждые 20 мм рт.ст. повышения систолического АД (САД) и 10 мм рт.ст. диастолического АД (ДАД) ассоциируются с удвоением риска смерти от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта [40]. Из всех существующих факторов риска контроль АД является самым доступным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смерти [3]. Доказано, что адекватный контроль офисного и суточного АД уменьшает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также манифестирования впервые выявленного сахарного диабета [37, 43].
Среди антигипертензивных препаратов первой линии важное место занимают блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Основным элементом, через который опосредуются все известные влияния РААС, в том числе регуляция АД, является мощный вазоконстриктор ангиотензин II (АII), который реализует свое влияние через специфические рецепторы первого и второго типа (АТ1 и АТ2) [8]. Блокаторы рецепторов АII (БРА, или сартаны), как было показано в многочисленных клинических исследованиях, способны эффективно контролировать АД, уменьшать колебания суточного АД, а также обладают доказанными органопротективными эффектами — способны уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка, микроальбуминурии, протеинурии, нарушений углеводного обмена. Особенностью применения сартанов является их отличная переносимость, низкая частота побочных эффектов и отмены препарата, сравнимая с таковой плацебо, что обусловливает наиболее высокую приверженность пациентов, в том числе старшего возраста, к лечению по сравнению с другими классами препаратов [25]. Низкая приверженность пациентов к лечению достаточно значима в реальной жизни и является причиной недостаточного контроля АД и высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [11, 31]. Все вышеизложенное диктует необходимость более широкого применения БРА на Украине (Сиренко Ю.Н., 2015).
Проблема выбора оптимального лекарственного препарата в пределах класса всегда сопряжена с поиском отличительных и уникальных для каждой молекулы свойств, которые определяют лучшую эффективность, переносимость препарата и приверженность к его применению. Настоящий обзор посвящен особенностям клинической эффективности и безопасности олмесартана медоксомила у пациентов с АГ.
Бифункциональность молекулы олмесартана медоксомила
БРА имеют общий механизм действия, однако связывание с АII-рецепторами у препаратов группы различается. В эксперименте установлено, что олмесартан обладает уникальным механизмом связывания с АТ1-рецепторами АII: посредством домена двойной цепи (double chain domain) он взаимодействует с двумя сайтами специфического рецептора, содержащего OH- и α-COOH-группы, в то время как все другие сартаны связываются исключительно с доменом рецептора, содержащего только OH-группу [48]. Этот механизм блокады рецептора АII позволяет олмесартану более длительно блокировать прессорные эффекты АII и оказывать более выраженный антигипертензивный эффект, что отличает препарат от других представителей этого класса [1, 12, 38, 55].
Было обнаружено еще одно уникальное отличие олмесартана. Считается, что сартаны повышают уровень плазменного АII из-за отсутствия отрицательной обратной связи на активность ренина. В 2001 г. группой исследователей было показано, что длительное применение олмесартана у больных с АГ приводило к снижению уровня плазменного АII, однако механизм этого эффекта тогда не был определен [29]. Годом ранее, в 2000, была открыта новая связанная с АПФ карбоксипептидаза, охарактеризованная как фермент, подобный АПФ (АПФ второго типа (АПФ2)) [18]. Важная роль АПФ2 как регулятора сердечной деятельности была показана в эксперименте, когда удаление АПФ2 у мышей вызывало тяжелую сердечную дисфункцию [14]. Оказалось, что АПФ2 имеет высокую каталитическую активность по отношению к образованию ангиотензина-1–7 (A-1–7) [62]. Последний обладает прямым вазодилатирующим эффектом, как считается, за счет потенцирования брадикинина путем ингибирования десенсибилизации его рецептора и высвобождения NO, косвенно действуя как антагонист рецептора АТ1, а также через AT2-рецептор-зависимый механизм или как ингибитор АПФ [17, 63].
В эксперименте было показано, что олмесартан вдобавок к блокаде рецепторов АII способен ингибировать АПФ путем увеличения экспрессии АПФ2 и образования A-1–7, оказывая кардиопротективный эффект у крыс с инфарктом миокарда [41]. В более поздних исследованиях подтвердилась способность олмесартана влиять на экспрессию АПФ2 и A-1–7. При назначении 0,5 мг/кг/день олмесартана в течение 4 недель у 12-недельных крыс значительно повышался уровень экспрессии сердечного АПФ2, увеличивалось сердечное содержание NO и значительно уменьшались АД, сердечно-сосудистое ремоделирование и масса ЛЖ по сравнению с крысами контроля. При совместном назначении oлмесартана и селективного антагониста A-1–7 этот антиремоделирующий эффект частично нивелировался, не увеличивалось сердечное содержание NO и значительно повышался уровень АII в плазме по сравнению с только олмесартаном [5].
Полученные результаты свидетельствуют, что олмесартан, помимо способности блокировать рецептор АII, имеет эндогенный АПФ-ингибирующий эффект, увеличивая образование кардиальной окиси азота и эндогенного A-1–7 вследствие повышенной экспрессии АПФ2, что приводит к понижению уровня АII, значительному снижению АД и обусловливает кардиопротективные эффекты олмесартана [19]. Эта новая концепция очень важна для изучения плейотропных механизмов олмесартана при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Благодаря бифункциональности своей молекулы олмесартан оказывает более выраженный антигипертензивный и антипролиферативный эффект по сравнению с другими сартанами, что было показано в клинических исследованиях с участием различных категорий пациентов, в том числе с СД 2-го типа [8, 57, 65].
Клинические исследования
Прямые сравнительные исследования с другими БРА, назначенными в рекомендуемых дозах, показали, что наиболее эффективным в снижении АД был олмесартан [57, 68].
В 2001 г. было проведено первое сравнительное 12-недельное исследование эффективности и переносимости 10 мг олмесартана и 50 мг лозартана у 316 пациентов с мягкой и умеренной АГ [6]. У принимавших олмесартан через 2, 4 и 12 недель отмечено более значительное снижение САД и ДАД по сравнению с таковыми у принимавших лозартан. Доля пациентов, ответивших на терапию через 12 недель, составила 63 и 52 % у принимавших олмесартан и лозартан соответственно. Необходимость увеличения дозы олмесартана до 20 мг при отсутствии достижения целевых уровней АД была у значительно меньшего числа пациентов, чем потребность в увеличении дозы лозартана до 100 мг (41,8 и 63,2 % соответственно). Также меньшим в группе олмесартана было количество пациентов, которым понадобилось добавление 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида (с 12 до 24 недель) — 34,8 и 48,0 % в группах олмесартана и лозартана соответственно.
Н. Brunner и соавторы оценивали влияние 20 мг олмесартана медоксомила (n = 319) и 8 мг кандесартана цилексетила (n = 325) на показатели суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в течение 8 недель [10]. Олмесартан оказался более эффективным по влиянию на 24-часовое АД, чем кандесартан: снижение АД отмечалось раньше, уже через 1 и 2 недели лечения, по сравнению с кандесартаном. Значительно большее количество пациентов в группе олмесартана достигали среднесуточного АД < 125/80 мм рт.ст. по сравнению с кандесартаном (25,6 и 14,9 % соответственно) и среднедневного < 135/80 мм рт.ст. (18,3 и 9,6 % соответственно). Олмесартан также показал преимущество в снижении АД в утренние часы по сравнению с кандесартаном (26,9 и 19,6 % соответственно). Результаты исследования показали, что олмесартан не только снижает среднесуточное АД, но и уменьшает высокий риск сердечно-сосудистых событий, связанный с подъемом АД в утренние часы, более эффективно, чем кандесартан, в том числе за счет быстрого антигипертензивного эффекта в первые две недели терапии.
Способность олмесартана в стартовой дозе превосходить по степени снижения АД другие БРА показана в двойном слепом контролированном рандомизированном клиническом исследовании, в котором олмесартан сравнивался с лозартаном, валсартаном и ирбесартаном у 588 больных с мягкой и умеренной АГ [54]. Больные получали 20 мг олмесартана или 50 мг лозартана, 80 мг валсартана или 150 мг ирбесартана один раз в день. Через 8 недель терапии олмесартан более значимо снижал офисное ДАД, чем лозартан и ирбесартан в сопоставимых дозах (на 11,5; 8,2 и 8,9 мм рт.ст. соответственно; Р < 0,05). При этом, по данным 24-часового мониторирования, среднесуточное САД и ДАД в группе принимавших олмесартан также снизилось более значимо, чем у принимавших лозартан, и сопоставимо с группой принимавших ирбесартан. Авторы делают вывод, что олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других БРА.
Изучалась также эффективность более высоких доз олмесартана. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом многоцентровом контролированном клиническом исследовании 723 больных с тяжелой АГ были распределены в группы олмесартана медоксомила (20 мг/сут), лозартана калия (50 мг/сут), валсартана (80 мг/сут) или плацебо [23]. В течение первых 4 недель дозы титровались до 40, 100 и 160 мг/сут соответственно. На 8-й неделе лечения суточные дозы лозартана были увеличены до 50 мг дважды в день и валсартана до 320 мг однократно в день, доза олмесартана не увеличивалась. Анализ полученных результатов показал, что все три стратегии лечения оказались достоверно более эффективными по способности снижать ДАД по сравнению с плацебо через 4, 8 и 12 недель лечения. При этом через 2 недели в группе получавших 20 мг олмесартана было отмечено достоверно более значимое снижение САД и ДАД по сравнению с таковым у получавших лозартан, а процент пациентов, достигших АД < 130/85 мм рт.ст., был значительно большим в группе олмесартана (7,0 и 2,5 % соответственно; P = 0,033). Через 4 недели у пациентов, получавших 20 мг олмесартана, отмечалось также более значимое снижение средних величин САД и ДАД по сравнению с таковым у получавших 50 мг лозартана. Через 8 недель пациенты, получавшие 40 мг олмесартана в день, демонстрировали значительно большее снижение средних величин САД и ДАД, чем получавшие 100 мг лозартана. В группе олмесартана значительно больший процент пациентов достиг АД < 140/90 мм рт.ст. по сравнению с группой лозартана (39,7 и 19,8 % соответственно). Через 8 недель также значительно большее число пациентов достигло АД < 130/85 мм рт.ст. в группе олмесартана по сравнению с группой лозартана (14,7 и 7,0 % соответственно). В то же время антигипертензивная эффективность 40 мг олмесартана и высокой дозы валсартана была сопоставимой, хотя достоверно большее число пациентов, получавших олмесартан, достигли целевого АД. Через 12 недель лечения максимальными дозами трех исследуемых БРА степень снижения средних САД и ДАД была сопоставима.
Таким образом, олмесартан продемонстрировал дозозависимый эффект по снижению среднего САД и ДАД и более высокую антигипертензивную эффективность среди изучаемых сартанов в широком диапазоне суточных доз. Использование олмесартана приводило к более раннему снижению АД на 2-й и 4-й неделях лечения, что свидетельствует о более раннем начале его антигипертензивного действия. Важность раннего снижения АД для уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий и инсульта продемонстрирована в клинических исследованиях [35, 64].
Влияние циркадных ритмов на эффективность олмесартана
Одним из важных практических вопросов является выбор оптимального времени назначения антигипертензивных препаратов в течение суток. В исследованиях было показано, что прием антигипертензивных препаратов в вечернее время улучшает контроль АД, уменьшает распространенность non-dipper (отсутствие ночного снижения АД) и значительно снижает смертность от сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с утренним приемом [26]. Также было показано, что вечерний режим назначения БРА, помимо более значимого снижения утреннего АД, ассоциируется с более выраженным уменьшением в моче соотношения альбумин/креатинин, чем утренний [34]. Эффективный контроль утреннего АД имеет также большое значение для снижения риска возникновения инсульта [35].
В исследовании COMPATIBLE сравнивали эффекты олмесартана на утреннее домашнее АД, офисное АД и ренопротекцию у 218 больных с первичной АГ, которые были рандомизированы на группы ежедневного утреннего или вечернего приема препарата. Через 6 месяцев лечения в обеих группах утреннее домашнее САД и ДАД, офисное САД и ДАД значительно снизились, достоверно уменьшилось соотношение креатинин/альбумин в моче, а также величина показателя SV1 + RV5, при этом между группами существенных различий не было. Авторы показали, что антигипертензивный, кардиопротективный и ренопротективный эффекты олмесартана одинаковы при утреннем и вечернем назначении, он эффективно снижает утреннее домашнее и офисное АД, величину SV1 + RV5 и соотношение креатинин/альбумин в моче независимо от вечернего или утреннего времени приема [50].
Комбинация олмесартана с препаратами других классов
БРА в целом являются эффективными и хорошо переносимыми антигипертензивными препаратами первой линии, но достаточно часто их приходится комбинировать с другими препаратами для достижения рекомендованных целей. Комбинация сартанов с блокаторами кальциевых каналов (БКК) является особенно эффективной и уменьшает побочные эффекты дигидропиридиновых БКК. Эффективность олмесартана в комбинированной терапии пациентов с АГ была показана в нескольких исследованиях.
В исследовании SEVICONTROL-1 у пациентов, не достигших контроля АД при приеме 32 мг кандесартана, эффективное снижение АД было получено после переключения на фиксированную комбинацию (ФК) олмесартан/амлодипин [69].
В многоцентровом проспективном открытом исследовании SEVICONTROL-2 изучали пошаговые эффекты ФК олмесартан 40 мг/амлодипин 10 мг у больных с умеренной АГ, не контролированной монотерапией кандесартаном в дозе 32 мг [7]. В 1-ю фазу лечения было включено 77 пациентов, которым на 6 недель назначался кандесартан в дозе 32 мг, 62 пациента, у которых не были достигнуты целевые значения АД, перешли во 2-ю фазу, в которой на 6 недель назначался олмесартан в дозе 40 мг, после чего оставшиеся 57 пациентов были переведены в 3-ю фазу лечения ФК олмесартан 40 мг/амлодипин 5 мг в течение 2 недель, затем ФК олмесартан 40 мг/амлодипин 10 мг в течение 4 недель. По данным 24-часового амбулаторного мониторирования АД, среднедневное САД, а также офисное САД и ДАД к концу лечения ФК было достоверно снижено по сравнению с начальной фазой терапии кандесартаном. Целевое АД < 140/90 мм рт.ст. для офиса и < 135/85 мм рт.ст. для амбулаторного мониторирования АД было достигнуто у 58,2 и 78,4 % пациентов соответственно. Частота достижения целевого офисного АД составила 40,6 % среди леченных кандесартаном, 43,6 % — oлмесартаном и 58,2 % — среди леченных ФК. Частота достижения целевого среднесуточного АД (< 135/85 мм рт.ст.) составила 34,0; 63,8 и 78,4 % соответственно в конце трех фаз лечения. Переход пациентов в режиме монотерапии (1-я и 2-я фазы исследования) с максимальной дозы кандесартана (32 мг/сут) на максимальную дозу олмесартана (40 мг/сут) приводил к почти двукратному увеличению доли пациентов с достижением целевого среднесуточного АД — с 34 до 63,8 %. Таким образом, исследование SEVICONTROL-2 показало, что у пациентов с умеренной АГ, не контролируемой монотерапией кандесартаном, ФК олмесартан/амлодипин позволяет более эффективно снизить АД.
Эффективность олмесартана в комбинации с БКК и тиазидным диуретиком изучали у пожилых больных с АГ (Miyazaki Olmesartan Therapy for Hypertension in the EldeRly — MOTHER) [36]. Комбинация олмесартана с БКК оказалась несколько более эффективной у больных с нормальной массой тела, а комбинация олмесартана с тиазидным диуретиком имела незначительные преимущества у больных с избыточной массой тела. Уровень креатинина крови оставался стабильным на протяжении всех 6 месяцев лечения. В группе больных с нормальной массой тела, независимо от типа лечения, отмечалось достоверное снижение активности альдостерона крови, чего не было выявлено у больных с ожирением.
Изучение эффективности олмесартана у больных с АГ и коморбидными состояниями
Рекомендации по лечению АГ, основанные на доказательствах для защиты сердца и почек, а также для улучшения метаболизма глюкозы, рассматривают БРА как антигипертензивные средства первой линии для больных АГ с СД 2-го типа.
В открытом контролированном исследовании СОТО изучали параллельные эффекты переключения с кандесартана и телмисартана на олмесартан и обратно у больных АГ и СД 2-го типа [16]. В первом исследовании 165 пациентов, получавших 8 мг кандесартана, и во втором исследовании 152 пациента, получавших 40 мг телмисартана в течение 16 недель, были переключены на 16-недельный прием 20 мг олмесартана и затем на 16 недель были обратно переключены на прием прежних доз кандесартана или телмисартана. Через 16 недель после переключения на прием олмесартана офисное и утреннее домашнее САД и ДАД, а также уровни альбумина в моче были значительно снижены по сравнению с исходными как после переключения с кандесартана, так и с телмисартана. Наоборот, уровни офисного АД, утреннего домашнего САД и ДАД и альбумина в моче снова значительно повысились через 16 недель после переключения опять на прием кандесартана или телмисартана. Таким образом, у пациентов, принимавших олмесартан, было отмечено достоверно меньшее выделение альбумина с мочой по сравнению с группами больных, принимавших кандесартан или телмисартан. Частота достижения целевого домашнего АД в первом исследовании составила 44,2 % после начального лечения кандесартаном, увеличивалась до 60,6 % через 16 недель приема олмесартана и опять снижалась до 45,5 % в конце второго 16-недельного периода лечения кандесартаном. Во втором исследовании частота достижения целевого домашнего АД составила 46,1 и 47,4 % после соответствующих 16-недельных периодов лечения телмисартаном и достоверно возросла до 61,2 % в конце периода лечения олмесартаном. Влияние всех БРА на клинические параметры метаболизма глюкозы было сопоставимо. Таким образом, назначение олмесартана, обладающего максимальным антигипертензивным эффектом в классе сартанов, после лечения кандесартаном или телмисартаном больным с АГ и СД 2-го типа в течение 16 недель приводило к более значимому снижению офисного АД, утреннего домашнего АД и выделения альбумина с мочой. Частота достижения целевого АД после переключения на прием олмесартана была достоверно большей, чем при лечении кандесартаном или телмисартаном. Полученные результаты свидетельствуют о том, что антигипертензивный эффект олмесартана (особенно по контролю утреннего АД) более выражен и продолжителен, чем таковой кандесартана или телмисартана, у больных с АГ и СД 2-го типа. Уменьшение количества альбумина в моче может объясняться различием между БРА по влиянию на снижение утреннего домашнего АД.
В более ранних исследованиях при сравнении олмесартана и телмисартана у пациентов с АГ и СД 2-го типа сообщалось, что в группе олмесартана достигался превосходящий контроль суточного и ночного АД по данным 24-часового мониторирования АД, при этом в группе олмесартана значительно снижались уровни С-реактивного протеина [52]. Также было показано, что у больных с АГ переключение с телмисартана на прием олмесартана приводило к дальнейшему снижению АД и снижению уровня цистатина С в моче, который является маркером функции почек [22].
У пациентов с АГ и СД активация внутрипочечной РААС увеличивает резистентность сосудов почек и приводит к повышению внутриклубочкового давления, что способствует развитию поражения почек. Гломерулярная гипертензия у больных с АГ является фактором риска и предиктором сердечно-сосудистых осложнений. Для снижения давления в клубочках и уменьшения протеинурии необходимо снижение АД путем уменьшения сопротивления артериол в эфферентных почечных артериолах. Рецепторы АII локализованы как в приводящих, так и в отводящих почечных артериолах. Несколько многоцентровых рандомизированных клинических исследований показали, что назначение блокаторов РААС (БРА или ингибиторов АПФ) может уменьшать протеинурию, что делает их препаратами выбора для лечения больных с АГ и хронической болезнью почек (ХБП).
У пациентов с АГ и СД 2-го типа назначение 40 мг олмесартана в течение 12 недель помимо значительного снижения среднесуточного, среднедневного и средненочного АД при 24-часовом мониторировании АД приводило к достоверному снижению резистентности сосудов почек, увеличению перфузии почек, почечного плазмотока и уменьшению оксидативного стресса [21]. В группе плацебо не было отмечено достоверного снижения АД, при этом наблюдалось значительное снижение почечного плазмотока и увеличение фракции фильтрации.
Было показано, что при назначении олмесартана больным с АГ, СД 2-го типа и ХБП происходило изменение циркадного ритма АД non-dipper на dipper, что было связано в том числе с его натрийуретической активностью; этот эффект не был описан у других сартанов [22, 57].
Влияние блокирования РААС на улучшение функции почек у больных с АГ изучали в одной из ветвей исследования Hawaii [54]. Анализировали результаты у 37 больных с АГ без ХБП, которые вследствие отсутствия контроля АД при приеме 160 мг валсартана в день были рандомизированы к переключению на 40 мг олмесартана в день (n = 19) или добавлению 2,5–10 мг имидаприла в день к 160 мг валсартана (n = 18). До включения в исследование пациенты также принимали БКК, бета-блокаторы, диуретики, прием которых продолжался на протяжении всего времени исследования без изменений. В среднем пациент принимал 2,3 ± 1,0 препарата. Через 4 месяца лечения уровень АД снизился более значительно в группе олмесартана — с 149/86 до 135/77 мм рт.ст. и до 145/82 мм рт.ст. в группе имидаприла. В группе олмесартана уже через 1 мес. было достигнуто достоверное уменьшение САД (с 149 ± 19 мм рт.ст. до 142 ± 20 мм рт.ст.; P < 0,05), которое в дальнейшем продолжалось и окончательно достигло 135 ± 15 мм рт.ст. через 4 месяца (P < 0,01 против исхода). В группе имидаприла/валсартана не происходило достоверного снижения САД через 1 месяц, но оно достигло 138 ± 15 мм рт.ст. через 4 месяца (P < 0,05 против исхода). Были отмечены также различия в динамике среднего АД (СрАД), которое является важным параметром в лечении ХБП. В группе олмесартана СрАД достоверно снижалось уже через 1 месяц с дальнейшим уменьшением к концу 4-го месяца лечения. В группе имидаприла/валсартана СрАД в течение первых 1–3 месяцев достоверно не уменьшалось, а происходило это только к концу 4-го месяца. Выделение протеина/креатинина с мочой было значительно уменьшено в обеих группах. Проведенное исследование показало, что максимальная доза олмесартана по эффективности сопоставима с комбинацией валсартан/имидаприл для снижения АД и уменьшения протеинурии у плохо контролируемых больных с АГ.
Влияние олмесартана на диабетическую нефропатию изучалось у 43 больных с АГ, СД 2-го типа и микроальбуминурией (МАУ) или явной протеинурией, которые принимали валсартан (n = 23, 40–160 мг/день), кандесартан (n = 8, 4–12 мг/день), телмисартан (n = 11, 40–80 мг/день) и лозартан (n = l,50 мг/день). Пациенты были переключены на прием 20 мг/день олмесартана в течение 3 месяцев. Для анализа результатов больные были разделены на две группы — с явной протеинурией (выраженная нефропатия; n = 19) и с МАУ (начальная нефропатия; n = 24), определенной как индекс экскреции альбумина от 30 до 299 мг/г креатинина [30]. В группе больных с МАУ в конце периода лечения олмесартаном у 16 из 25 пациентов было отмечено достоверное уменьшение величины соотношения альбумин/креатинин в моче, при выраженной нефропатии эта величина существенно не изменялась. При этом величина САД достоверно уменьшилась в группе начальной нефропатии. Полученные результаты показали способность oлмесартана оказывать более выраженный антипротеинурический эффект при начальной нефропатии у больных с АГ и СД 2-го типа, чем другие сартаны. Авторы предлагают несколько вариантов объяснения более мощного эффекта олмесартана при ранней диабетической нефропатии. Во-первых, олмесартан может иметь более высокое сродство к почке, чем другие сартаны, хотя этот тезис требует дальнейшего доказательства. Во-вторых, местная активность олмесартана в почках может быть более высокой, чем у другого сартана, благодаря его уникальной инверсивной агонистической активности, что предполагает его независимый от снижения АД ренопротективный эффект [48, 51]. Наконец, уменьшение МАУ может быть следствием большей антигипертензивной эффективности олмесартана, чему служит подтверждением достоверное снижение САД после переключения на олмесартан. Однако нельзя исключить, что положительное влияние олмесартана на почки может происходить также независимо от снижения АД, поскольку в низкой дозе, которая не действовала на АД, он угнетал прогрессирование нефропатии в исследованиях на животных [47].
Ангиопротекция
Особый интерес представляет изучение способности олмесартана влиять на состояние сосудистой стенки у больных с АГ. В крупных международных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что основой ангиопротективного действия олмесартана может быть его способность положительно влиять на процессы перекисного окисления, маркеры сосудистого воспаления, функцию сосудистого эндотелия, регресс ремоделирования сосудов, уменьшение объема атеросклеротических бляшек и толщины интима-медиа сонных артерий, сосудистое сопротивление в коронарных артериях [20, 24, 28, 32, 61]. Дополнительные, прежде всего ангиопротективные (противовоспалительные, антиатеросклеротические и др.) свойства препаратов важны прежде всего для снижения риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений и увеличения продолжительности жизни.
В сравнительном исследовании больные с АГ и СД 2-го типа в течение года ежедневно получали 20 мг олмесартана или 5 мг амлодипина [49]. В обеих группах отмечался сопоставимый антигипертензивный эффект, при этом в группе олмесартана у больных отмечалось достоверное уменьшение кардиолодыжечного индекса, что свидетельствовало об уменьшении ригидности артерий. Авторы исследования связывали ангиопротективное действие олмесартана в том числе с наличием у него антиоксидантных свойств.
Антиоксидантное действие олмесартана было показано в небольшом исследовании, в котором 20 больных с АГ ежедневно принимали 20 мг олмесартана в течение 6 месяцев. У всех больных было нормализовано АД, при этом существенно снизился уровень маркеров окислительного стресса, окисленных липопротеинов, а также маркеров воспаления [13].
В другом исследовании при сравнении эффектов терапии олмесартаном и амлодипином при нормализации АД в обеих группах только у получавших олмесартан были выявлены дополнительные положительные ангиопротективные эффекты: значительное улучшение эндотелиальной функции, антиоксидантной активности (снизился уровень 8-эпи-простагландина F2α мочи, увеличилась активность внеклеточной супероксиддисмутазы), снижение уровня СРП [60]. Авторы заключили, что олмесартан улучшает функцию эндотелия и антиоксидантную активность крови вне зависимости от антигипертензивного эффекта.
В исследовании EUTOPIA в течение 12 недель у пациентов с АГ оценивали влияние 20 мг олмесартана (n = 100) на маркеры воспаления по сравнению с плацебо (n = 99) [20]. Через 6 недель в группе олмесартана в отличие от группы плацебо было отмечено достоверное снижение уровня СРП (на 15 %), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) (на 8,9 %), интерлейкина-6 (на 14 %). Через 6 недель всем пациентам добавляли 20 мг/день правастатина. На фоне комбинированной терапии олмесартаном/правастатином в конце исследования отмечено дальнейшее достоверное уменьшение показателей сосудистого воспаления: СРП — на 21,1 %, TNF-α — на 13,6 %, интерлейкина-6 — на 18 %. На фоне изолированного приема правастатина динамика показателей сосудистого воспаления отсутствовала, при этом существенно снижался уровень холестерина липопротеинов низкой плотности как в группе олмесартана, так и в группе плацебо. Выявленные изменения указывают на то, что олмесартан наряду с антигипертензивной активностью обладает противовоспалительным антиатерогенным эффектом.
В 2010 году появились дополнительные результаты исследования EUTOPIA, касающиеся белка остеопонтина — плейотропного цитокина, которому придают ключевое значение в прогрессировании атеросклероза при АГ [42]. Исходно уровень остеопонтина у включенных в исследование больных составлял 32,85 нг/мл, у здоровых лиц контрольной группы — 23,82 нг/мл (p = 0,027). Монотерапия олмесартаном и комбинация с правастатином достоверно снижали уровень сывороточного остеопонтина по сравнению с группой плацебо. Отмечена достоверная положительная корреляция остепонтина с маркерами клеточного воспаления — молекулами клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1), интерлейкином-6 и высокочувствительным СРП.
Результаты исследования OLIVUS-Ex [27] венчают имеющиеся многочисленные данные об ангиопротективных свойствах олмесартана. Так, кумулятивная, свободная от нежелательных событий выживаемость в группе олмесартана оказалась достоверно выше, чем в группе плацебо. Терапия олмесартаном была признана хорошим способом профилактики «больших» (major) кардио- и цереброваскулярных осложнений у пациентов с АГ [27,59].
Церебропротекция
Анализ частоты и тенденций смертности от инсульта в Европе с использованием демографической статистики ВОЗ показал наличие тесной взаимосвязи между распространенностью АГ и смертностью от инсульта [66]. АГ — главный фактор риска для инсульта [33], причем в первичной профилактике инсульта у больных с АГ также наиболее значимой для прогноза является степень снижения АД.
У гипертоников мозговой кровоток нарушен вследствие не только повышенного АД, но и в результате воспаления и окислительного стресса в сосудистой стенке, индуцируемого АII, и сартаны способны напрямую блокировать эти эффекты [20, 39, 56, 61]. У здоровых лиц мозговой кровоток саморегулируется с помощью широкого диапазона значений АД, со средним наиболее низким АД около 50–60 мм рт.ст. При этом у больных с тяжелой АГ мозговой кровоток нарушается уже при снижении АД менее 100 мм рт.ст. Кроме того, пациентам с цереброваскулярными заболеваниями вследствие нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока также требуется более высокое АД для поддержания постоянного мозгового кровотока, чем у здоровых. Считается, что нарушение ауторегуляции в значительной степени происходит вследствие структурного повреждения небольших мозговых артерий и сопровождается более высокой восприимчивостью к вазоактивным субстанциям.
Влияние сартанов на мозговую гемодинамику изучалось в эксперименте. Nishimura и соавт. показали, что сартаны способны поддерживать мозговой кровоток в эксперименте на гипертензивных крысах с ишемией головного мозга [53].
Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества сартанов для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с бета-адреноблокаторами, было исследование LIFE, в котором при сопоставимом снижении АД у больных, принимавших БРА лозартан, был ниже риск развития инсульта (на 25 %) и всех сердечно-сосудистых заболеваний (на 13 %) по сравнению с принимавшими атенолол [14].
Дальнейшие исследования показали наличие церебропротективных свойств у сартанов. Влияние олмесартана на состояние мозгового кровотока и церебропротективный эффект были показаны в исследовании, в котором группа пожилых больных с АГ без признаков поражения ЦНС получала олмесартан в течение 24 месяцев. Исходно было отмечено снижение регионарного кровотока в лобных, теменных, височных и затылочных долях на 11–20 % по сравнению с группой контроля, в которую вошли лица, сопоставимые по возрасту, но не имеющие АГ. Исходно в группе больных с АГ среднее АД составило 156/88 мм рт.ст., а на фоне лечения олмесартаном — 136/78 мм рт.ст. При этом в конце лечения показатели регионарного мозгового кровотока не отличались от таковых в контрольной группе [51].
В группе больных, перенесших инсульт, оценивали эффективность терапии олмесартаном в дозе 10–20 мг в сутки. Через 8 недель лечения у больных отмечалось существенное улучшение состояния регионарного мозгового кровотока: его прирост в пораженной области составил 11,2 %, в контралатеральной зоне — 8,9 %, улучшилось состояние ауторегуляции тонуса церебральных сосудов. В результате лечения улучшились процессы реабилитации больных и уменьшился неврологический дефицит. Также было зарегистрировано улучшение состояния больных по индексу Бартел и шкале MMSE, что могло свидетельствовать об улучшении когнитивной функции [44].
В проспективном двойном слепом рандомизированном контролированном исследовании изучали эффекты БРА и БКК на мозговую гемодинамику и исходы реабилитации у больных с АГ после инсульта [45]. Известно, что уменьшение мозгового кровотока и цереброваскулярной резервной способности у больных после инсульта тесно связано с повышенным риском его рецидива. В исследование были включены 35 пациентов с хронической цереброваскулярной болезнью в среднем через 10,8 ± 9,0 недель (от 5 до 38 недель) после инсульта. Пятнадцать пациентов имели правостороннюю и 20 — левостороннюю гемиплегию. Лечение включало 10 мг/день олмесартана (n = 18) или 2,5 мг/день амлодипина (n = 17) в течение первых 4 недель, при необходимости с увеличением дозы до 8 недель. В исходе и через 4 и 8 недель лечения определяли изменения в мозговом кровотоке и цереброваскулярной резервной способности, а также результаты реабилитационных мероприятий. При сравнении эффективности терапии олмесартаном и амлодипином было выявлено, что при сопоставимом снижении САД и ДАД в обеих группах только у пациентов, получавших олмесартан, значительно улучшился мозговой кровоток в пораженном и непораженном (на 15,5 и 9,2 % соответственно) полушариях, а также значительно выросла цереброваскулярная резервная способность в пораженном полушарии (на 53,6 %). В группе олмесартана также увеличивался объем движений в кисти (на 30 %), руке (на 40 %), ноге (на 100 %), прирост движений в руке и ноге был достоверно большим, чем на фоне терапии амлодипином [46]. Увеличились также показатели индекса Бартел и MMSE. Таким образом, в течение 8 недель олмесартан, в отличие от амлодипина, оказывал благоприятное воздействие на мозговой кровоток, усиливая его в пораженных и непораженных полушариях, увеличивал цереброваскулярный резерв и улучшал результаты реабилитации у больных с АГ, перенесших инсульт, и это происходило с помощью механизма, независимого от снижения АД.
Вероятно, прямая блокада рецепторов АII с помощью олмесартана может приводить к снижению АД и в то же время к поддержанию адекватного мозгового кровотока путем нормализации его нарушенной саморегуляции. Результаты свидетельствуют, что олмесартан может улучшать мозговое кровообращение и моторную функцию у больных с АГ, перенесших инсульт с нарушением ауторегуляции мозгового кровотока, тем самым улучшая цереброваскулярный и неврологический исход. Благоприятное воздействие олмесартана на пациентов с АГ после инсульта может объясняться продолжительными эффектами на структуру и функцию мозговых сосудов. Блокада с помощью олмесартана АТ1-рецепторов АII улучшает поврежденную сосудистую структуру и восстанавливает физиологически нормальный тонус в резистивных артериях. Таким образом, нарушенный уровень ауторегуляции вследствие инсульта может быть снова восстановлен. Однако эти вопросы требуют дальнейшего исследования в эксперименте и клинике. Улучшение мозгового кровотока под влиянием олмесартана приводило к улучшению когнитивной функции, подтверждая существование достоверных корреляционных взаимосвязей между когнитивными шкалами и мозговым кровотоком, в частности, у пациентов, перенесших инсульт. Увеличение мозгового кровотока улучшает доставку глюкозы и кислорода к мозговым нейронам, которые, в свою очередь, активизируют свою функцию и поэтому улучшают высшую мозговую деятельность.
Выводы
1. Олмесартан — блокатор АТ1-рецептора АII, который благодаря связыванию с двумя сайтами рецептора, а также эндогенному АПФ второго типа ингибирующему эффекту обладает самыми мощными по силе и продолжительности антигипертензивного действия возможностями в классе сартанов.
2. Снижение АД при приеме олмесартана наступает достоверно раньше по сравнению с другими сартанами (начиная с первой недели лечения), независимо от утреннего или вечернего приема.
3. Олмесартан имеет ангио-, рено-, кардиопротективные свойства у пациентов с АГ и коморбидной патологией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек.
4. Олмесартан обладает церебропротективными свойствами, улучшает мозговой кровоток и моторные функции после перенесенного инсульта, а также положительно влияет на когнитивную функцию.
Список литературы
1. Березин А.Е. Клиническая эффективность и безопасность применения олмесартана — нового антагониста рецепторов к ангиотензину II у пациентов с артериальной гипертензией // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 4 (72). — C. 25-30.
2. Горбась І.М. Контроль артеріальної гіпертензії серед населення: стан проблеми за даними епідеміологічних досліджень // Укр. кард. журн. — 2007. — № 2. — С. 21-25.
3. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л. Роль олмесартана в лечении артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 2 (4).
4. Стрес і хвороби системи кровообігу / За ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацької. — 2015. — 354 с.
5. Agata J., Ura N., Yoshida H. et al. Olmesartan is an Angiotensin II Receptor Blocker with an Inhibitory Effect on Angiotensin-Converting Enzyme // Hypertens. Res. — 2006. — Vol. 29. — P. 865-874.
6. Ball K. A multi-centre, double-blind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II antagonist Olmesartan medoxomil versus losartan in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19 (suppl. 2). — P. 153.
7. Bramlage Р., Zemmrich С., Gansz А. et al. Daytime Systolic Ambulatory Blood Pressure With a Two-Step Switch From Candesartan to Olmesartan Monotherapy and the Fixed-Dose Combination of Olmesartan/Amlodipine in Patients With Uncontrolled Essential Hypertension (SEVICONTROL-2) // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2014. — Vol. 16. — P. 41-46.
8. Brunner H.R. Clinical efficacy and tolerability of olmesartan // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 26 (suppl. A). — P. A28-A32.
9. Brunner H.R., Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1-receptor antagonist // J. Hypertens. — 2001. — Vol. 19 (suppl. 1). — P. S15-S20.
10. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan сilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension // Clin. Drug Investig. — 2003. — Vol. 23. — P. 419-430.
11. Burnier M. Managing 'resistance': is adherence a target for treatment? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2014. — Vol. 23 (5). — P. 439-43.
12. Burnier M., Brunner H. Angiotensin II receptor antagonists // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 637-645.
13. Cal L.A., Maso L.D., Caielli P. et al. Effect of olmesartan on oxidative stress in hypertensive patients: mechanistic support to clinical trials derived evidence // Blood Press. — 2011. — Vol. 20 (6). — P. 376-82.
14. Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function // Nature. — 2002. — Vol. 417. — P. 822-828.
15. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
16. Daikuhara Н., Fukunaga К., Ohshima Т. Difference in the effects of switching from Candesartan to Olmesartan orTelmisartan to Olmesartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: the COTO study // Drug Design, Development and Therapy. — 2014. — Vol. 8. — P. 219-226.
17. Danser A.H.J., Tom B., de Vries R. et al. L-NAME-resistant bradykinin-induced relaxation in porcine coronary arteries is NO-dependent: effect of ACE inhibition // Br. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 131. — P. 195-202.
18. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9 // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87. — P. el-e9.
19. Ferreira A.J., Santos R.A.S., Almeida A.P. Angiotensin- (1–7): cardioprotective effect in myocardial ischemia reperfiision // Hypertension. — 2001. — Vol. 38. — P. 665-668.
20. Fliser D., Buchholz K., Haller H. European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 1103-1107.
21. Fliser D., Wagner K., Loss A. et al. Chronic angiotensin II receptor blockade reduces (intra)renal vascular resistance in patients with type 2 diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — V. 16. — P. 1135-1140.
22. Fukuda M., YamanakaT., Mizuno M. et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker, olmesartan, restores nocturnal blood pressure decline by enhancing daytime natriuresis // J. Hypertens. — 2008. — Vol. 26 (3). — P. 583-588.
23. Giles T.D., Oparil S., Silfani T.N. et al. Comparison of Increasing Doses of Olmesartan Medoxomil, Losartan Potassium, and Valsartan in Patients With Essential Hypertension // J. Clin. Hypertension. — 2007. — Vol. 9, № 3. — Р. 187-195.
24. Giles T.D., Robinson T.D. Effects of olmesartan medoxomil on systolic blood pressure and pulse pressure in the management of hypertension // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17 (8). — P. 690-695.
25. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials // Drugs Aging. — 2009. — Vol. 26 (1). — P. 61-76.
26. Hermida R.C., Ayala D.E., Vojon A. et al. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: result of the MAPEC study // Chronobiol. Int. — 2010. — Vol. 27. — P. 1629-1651.
27. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial // Atherosclerosis. — 2012. — Vol. 220 (1). — P. 134-138.
28. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T. et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010. — Vol. 55 (10). — P. 976-82.
29. Ichikawa S., Takayama Y. Long-term effects of olmesartan, an Ang II receptor antagonist, on blood pressure and the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive patients // Hypertens Res. — 2001. — Vol. 24. — P. 641-646.
30. Ikeda H., Hamamoto Y., Honjo S. et al. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanese subjects with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2009. — Vol. 83 (l). — P. 117-118.
31. Jung O. et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis // J. Hypertens. — 2013. — Vol. 31 (4). — P. 766-74.
32. Kamikawa S., Usui S., Ogawa H. et al. Olmesartan reduces arterial stiffness and serum adipocyte fatty acid-binding protein in hypertensive patients // Heart Vessels. — 2011. — Vol. 26 (4). — P. 408-13.
33. Kannel W.B., Wolf P.A., McGee D.L. et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The Framingham study // JAMA. — 1981. — Vol. 245. — P. 1225-1229.
34. Kario K., Hoshide S., Shimizu M. et al. Effect of dosing time of angiotensin II receptor blockade titrated by self-measured blood pressure recordings on cardiorenal protection in hypertensives: the Japan Morning Surge-Target Organ Protection (J-TOP) study // J. Hypertens. — 2010. — Vol. 28 (7). — P. 1574-1583.
35. Kario K., Jishikawa J., Pickering T.G. et al. Morning hypertension: the strongest independent risk factor for stroke in elderly hypertensive patients // Hypertens Res. — 2006. — Vol. 29. — 581-587.
36. Kato J., Yokota N., Tamaki N. et al. Differential blood pressure reductions by angiotensin receptor blocker plus calcium channel blocker or diuretic in elderly hypertension with or without obesity // J. Am. Soc. Hypertens. — 2012. — Vol. 6 (6). — P. 393-8.
37. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 217-223.
38. Kiya Y., Miura S., Fujino M. et al. Clinical and pharmacotherapeutic relevance of the double-chain domain of the angiotensin II type 1 receptor blocker olmesartan // Clin. Exp. Hypertens. — 2010. — Vol. 32 (2). — P. 129-136.
39. Kurata A., Nishizawa H., Kihara S. et al. Blockade of angiotensin II type-1 receptor reduces oxidative stress in adipose tissue and ameliorates adipocytokine dysregulation // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70. — P. 1717-1724.
40. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. — 2002. — V. 360. — P. 1903-1913.
41. Loot A.E., Roks A.J., Henning R.H. et al. Angiotenisn-(1–7) attenuates the development of heart failure after myocardial infarction in rats // Circulation. — 2002. — Vol. 105. — P. 1548-1550.
42. Lorenzen J.M., Neuhoeffer H., David S. Angiotensin II receptor blocker and statins lower elevated levels of osteopontin in essential hypertension — results from the EUTOPIA trial // Atherosclerosis. — 2010. — Vol. 209 (1). — P. 184-8.
43. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. Task Force Members. 2013 ESH 'ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2013. — Vol. 31 (7). — P. 1281-1357.
44. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. The angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan preserves cerebral blood flow and cerebrovascular reserve capacity, and accelerates rehabilitative outcomes in hypertensive patients with a history of stroke // Int. J. Neurosci. — 2010. — P. 120 (5). — P. 372-80.
45. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. Benefits of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan in controlling hypertension and cerebral hemodynamics after stroke // Hypertens Res. — 2009. — Vol. 32 (11). — P. 1015-1021.
46. Matsumoto S., Shimodozono M., Miyata R. et al. Effect of the angiotensin II type 1 receptor antagonist olmesartan on cerebral hemodynamics and rehabilitation outcomes in hypertensive post-stroke patients // Brain Inj. — 2009. — Vol. 23 (13-14). — P. 1065-72.
47. Misuno M., Sada T., Kato M. et al. Renoprotective effects of blockade of angiotensin II ATI receptors in an animal model of type 2 diabetes // Hypertens Res. — 2002. — Vol. 25. — P. 271-278.
48. Miura S., Fujino M., Hanzawa H. et al. Molecular mechanism underlying inverse agonist of angiotensin II type 1 receptor // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281. — P. 19288-19295.
49. Miyashita Y., Saiki A., Endo K. et al. Effects of olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, and amlodipine, a calcium channel blocker, on Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) in type 2 diabetic patients with hypertension // J. Atheroscler. Thromb. — 2009. — Vol. 16 (5). — P. 621-6.
50. Mori H., Yamamoto H., Ukai H. et al. Comparison of effects of angiotensin II receptor blocker on morning home blood pressure and cardiorenal protection between morning administration and evening administration in hypertensive patients: the COMPATIBLE study // Hypertension Research. — 2013. — Vol. 36. — P. 202-207.
51. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2010. — Vol. 19 (3). — P. 236-40.
52. Nakayama S., Watada H., Mita T. et al. Comparison of effects of olmesartan and telmisartan on blood pressure and metabolic parameters in Japanese early-stage type-2 diabetics with hypertension // Hypertens. Res. — 2008. — Vol. 31 (1). — P. 7-13.
53. Nishimura Y., Ito T., Saavedra J.M. Angiotensin II ATi blockade normalizes cerebrovascular autoregulation and reduces cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats // Stroke. — 2000. — Vol. 31. — P. 2478-2486.
54. Ohishi M., Takeya Y., Tatara Y. et al. Strong suppression of the renin-angiotensin system has a renal-protective effect in hypertensive patients: High-dose ARB with ACE inhibitor (Hawaii) study // Hypertension Research. — 2010. — Vol. 33. — P. 1150-1154.
55. Oparil S., Williams D., Chrysant S.G. et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension // J. Clin. Hypertens. — 2001. — Vol. 3 (5). — P. 283-291.
56. Rudziftski W., Swiat M., Tomaszewski M. et al. Cerebral hemodynamics and investigations of cerebral blood flow regulation // Nucl. Med. Rev. Cent. East Eur. — 2007. — Vol. 10. — P. 29-42.
57. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension // Drugs. — 2008. — Vol. 68 (9). — P. 1239-72.
58. Shimada K., Ogihara T., Saruta T. et al. REZALT Study Group. Effects of combination olmesartan medoxomil plus azelnidipine versus monotherapy with either agent on 24-hour ambulatory blood pressure and pulse rate in Japanese patients with essential hypertension: additional results from the REZALT study // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32 (5). — P. 861-881.
59. Takeda S., Sato N., Takeuchi D. Angiotensin receptor blocker prevented beta-amyloid-induced cognitive impairment associated with recovery of neurovascular coupling // Hypertension. — 2009. — Vol. 54 (6). — P. 1345-52.
60. Takiguchi S., Ayaori M., Uto-Kondo H. et al. Olmesartan improves endothelial function in hypertensive patients: link with extracellular superoxide dismutase // Hypertens. Res. — 2011. — Vol. 34 (6). — P. 686-92.
61. Tsuda M., Iwai M., Li J.M. et al. Inhibitory effects of ATI receptor blocker, olmesartan, and estrogen on atherosclerosis via anti-oxidative stress // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 545-551.
62. Turner A.J., Tipnis S.R., Guy J.L. et al. ACEH/ACE2 is a novel mammalian metallocarboxypeptidase and a monologue of angiotensin-converting enzyme insensitive to ACE inhibitors // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2002. — Vol. 80. — P. 346-353.
63. Walters P.E., Gaspari T.A., Widdop R.E. Angiotensin-(1–7) acts as a vasodepressor agent via angiotensin II type 2 receptors in conscious rats // Hypertension. — 2005. — Vol. 45. — P. 960-966.
64. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2049-2051.
65. Wehling M. Can the pharmacokinetic characteristics of olmesartan medoxomil contribute to the improvement of blood pressure control? // Clin. Ther. — 2004. — V. 24 (suppl. А). — P. A21-A27.
66. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas J.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States // JAMA. — 2003. — Vol. 289. — P. 2363-2369.
67. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 937-952.
68. Zannad F., Fay R. Blood pressure-lowering efficacy of olmesartan relative to other angiotensin II receptor antagonists: an overview of randomized controlled studies // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 21. — P. 181-190.
69. Zemmrich C., Luders S., Gansz A. et al. Daytime systolic ambulatory blood pressure with a direct switch between candesartan monotherapy and the fixed dose combination olmesartan/amlodipine in patients with uncontrolled essential hypertension (SEVICONTROL-1) // Clin. Hypertens. — 2013. — doi: 10.1111/jch. 12202.
