Статья опубликована на с. 140-146
Проблема деменций: возможности и ограничения фармакотерапии
Разработка средств и методов фармакотерапии всех форм деменции является одним из наиболее актуальных направлений в нейрофармакологии, неврологии и психиатрии. Это обусловлено существенной ролью болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции (СД) в инвалидизации населения старших возрастных групп. Значительные демографические сдвиги в промышленно развитых странах на протяжении ХХ века привели к двух-, трехкратному увеличению доли пожилых и значительно большему возрастанию доли очень старых людей в популяции. Деменции сегодня рассматриваются как важнейшая после сердечно-сосудистой и онкологической патологии медико-социальная проблема [25, 31].
Украина по возрастному составу населения является одной из наиболее «старых» стран не только СНГ, но и Восточной Европы в целом. Доля лиц пенсионного возраста в Украине составляет 23–25 % всей популяции, а, согласно прогнозам демографов, до 2025 г. этот показатель превысит 30 % [15]. Поэтому проблема своевременной диагностики и эффективного лечения деменций различного генеза для отечественной медицины представляет особую актуальность.
Сегодня ВОЗ расценивает БА как одну из главных причин инвалидности и зависимости у старых людей. В частности, в США около 50 % лиц, находящихся в гериатрических учреждениях, страдают БА и родственными заболеваниями, ведущими к той или иной степени слабоумия [31]. В возрасте старше 60 лет БА встречается почти у 5 % лиц, старше 85 лет — более чем у 20 % [14]. Согласно оценкам экспертов ВОЗ, распространенность тяжелой степени слабоумия, возникающего в ходе БА, среди лиц старше 65 лет составляет 10 %, а рассчитанный кумулятивный риск возникновения тяжелых форм слабоумия у лиц 85-летнего возраста достигает 50 %, причем общее число таких больных, согласно демографическим прогнозам, будет неуклонно возрастать [31].
Не менее актуальна сегодня и проблема СД, на долю которой приходится около 20 % от всех случаев деменции [13]. Она является второй по частоте причиной развития слабоумия после БА.
В рамках скринингового исследования распространенности деменции среди лиц старше 60 лет в отечественной популяции (г. Киев) выявлено, что частота встречаемости различных форм деменции у данной категории лиц составляет 10,4 % [2], т.е. примерно соответствует аналогичным показателям в развитых странах.
Роль БА и СД в формировании синдрома слабоумия и инвалидизации населения хорошо известна и не вызывает сомнений, а внимание исследователей в последнее время все больше привлекают смешанные формы, а именно роль сосудистых изменений при БА и первично-дегенеративных изменений — при СД. Сегодня можно считать, что на клиническую картину БА может влиять целый ряд факторов, включая цереброваскулярные расстройства, что в комбинации с собственно «альцгеймеровскими» изменениями приводит к формированию клинической картины, весьма отличной от классической клиники БА [4]. Также изменились представления о сосудистых когнитивных нарушениях, включая СД. Если раньше основное внимание уделялось инсульту как основной причине возникновения СД, то в настоящее время все большее значение придается ее безынсультным формам [10]. При этих вариантах СД нередко отмечается незаметное начало с прогредиентным прогрессированием через стадию синдрома умеренных когнитивных расстройств (УКР), а выявляемые при нейровизуализации изменения (включая церебральную атрофию) сопоставимы с изменениями в мозге при БА.
Таким образом, в последнее время представления о соотношении БА и СД значительно изменились, и сходство между этими двумя состояниями представляется более значительным, чем считалось ранее.
В настоящее время общепризнанным является мнение, что реальные успехи в борьбе с деменциями возможны только при начале терапевтического воздействия на максимально ранней стадии заболевания, а еще вероятнее — при возможности реализации фармакопрофилактического подхода. Поэтому проблема создания и внедрения в клиническую практику эффективных инструментов фармакотерапии деменций находится в центре внимания нейрофармакологов и клиницистов.
В целом сегодня в фармакотерапии деменций можно выделить три основных стратегических направления:
1) стимуляция холинергической нейромедиации;
2) нейропротекторное действие;
3) нейротрофическое действие.
При сосудистых и смешанных формах деменций к упомянутым направлениям необходимо добавить и вазотропное действие.
Вместе с тем реально затормозить нейродегенеративный процесс возможно только с помощью специфической патогенетической фармакотерапии. В связи с этим фармакотерапия деменции, и в первую очередь БА, сегодня представляет собой определенный парадокс: в отличие от стратегии лечения других неврологических и психических заболеваний, при которых препараты первой линии терапии непосредственно воздействуют на базовые механизмы развития патологии (примеры — антидепрессанты, антиконвульсанты, нейролептики и др.), при БА основные схемы лечения включают препараты, воздействующие на вторичные механизмы развития патологического процесса — нейромедиаторные и нейрометаболические. Так, препаратами первой линии терапии БА являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ), влияющие на конечные пути патогенеза деменции, т.е. на уже сформировавшийся процесс нейродегенерации и связанный с этим холинергический дефицит [1, 4]. Аналогичная ситуация наблюдается и при назначении холина альфосцерата, ипидакрина и других инструментов холинергической терапии. Поэтому упомянутое терапевтическое направление можно рассматривать лишь как симптоматическое (хотя и целесообразное и необходимое во многих случаях), но не как болезнь-модифицирующее воздействие. К тому же фармакотерапия препаратами ИАХЭ сопряжена с риском развития ряда клинически значимых побочных эффектов, связанных с проявлениями гиперактивации холинергических систем ЦНС и организма в целом. Их можно разделить на 2 основные группы:
1) возникающие на этапе титрования дозы (в основном нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, а также анорексия, слабость, головокружение), которые нередко бывают причиной отказа от лечения;
2) возникающие на этапе поддерживающей терапии (в основном нарушения со стороны ЦНС — возбуждение, инсомния, тревожность; со стороны сердечно-сосудистой системы — брадикардия, гипотония, нарушения проводимости миокарда; мышечные спазмы) [7, 8].
Следует отметить, что более всего выражены упомянутые осложнения у наиболее эффективного представителя данной группы — ривастигмина [23], что существенно сужает возможности его применения при всех формах деменции.
Донепезил — наиболее широко применяемый ИАХЭ — следует рассматривать только как эффективный чистый активатор когнитивных процессов с ограниченным воздействием на сопутствующую симптоматику в рамках деменций [5, 24, 27], необходимым большинству пациентов с выраженными клиническими формами патологии и наличием сопутствующих психоэмоциональных и поведенческих расстройств.
При применении другого популярного средства холинергической фармакотерапии — холина альфосцерата также достигается воздействие лишь на пресинаптические механизмы холинергической нейромедиации, что в условиях значительного уменьшения числа холинергических нейронов (нередко даже на первых стадиях клинически выраженного патологического процесса) не способствует эффективности данного средства у многих пациентов с деменциями.
Существенные ограничения с точки зрения эффективности и безопасности имеют и препараты, применяемые с целью реализации классической нейропротекторной терапии. Наиболее эффективным нейропротектором нейромедиаторного типа действия в рамках деменций является мемантин. Влияние на хронологически более раннее в патогенетической цепочке нейродегенерации звено — глутаматергическую эксайтотоксичность и связанные с ней реакции апоптоза — способствует достаточно высокой эффективности мемантина при различных формах деменции [25]. Однако у мемантина отсутствуют какие-либо механизмы влияния на ранние стадии патологического процесса, связанные с амилоидогенезом и образованием тау-белка, нейровоспалением и нарушениями нейротрофичности и нейропластичности, что делает его препаратом исключительно медиаторного типа действия, а значит, опять-таки инструментом лишь симптоматической терапии (хотя и более широкого спектра, чем ИАХЭ). Кроме того, мемантину присущ достаточно широкий спектр побочных эффектов в виде психомоторного возбуждения, беспокойства, головокружения, головной боли, утомляемости, инсомнии, тошноты, рвоты и т.д., что осложняет его применение при наличии сопутствующей соматической патологии и психопатологических расстройств, которые могут усиливаться при его использовании.
Что касается «классических» нейропротекторов, достаточно широко применяемых при лечении деменций, то здесь в первую очередь следует назвать цитиколин. Однако доказательная база эффективности применения данного препарата при различных формах деменций существенно меньше, чем у ИАХЭ и мемантина, и касается влияния только на когнитивную сферу, но не на другие клинические синдромы [39]. Это определяется механизмами действия цитиколина, в которых основную роль играют мембранопротекция и в меньшей мере пресинаптическая активация холинергических процессов. Мембранопротекция, безусловно, является важным компонентом фармакологического воздействия при деменциях, но также, в отличие от лечебной стратегии при инсульте, направлена на вторичные механизмы нейродегенерации, а не на базовые механизмы ее развития, что позволяет отнести к цитиколину все, сказанное о холинергических средствах.
Еще более ограничены при деменциях доказательная база и возможности ноотропных и вазотропных средств, хотя ряд из них (пирацетам, ницерголин) и назначаются достаточно часто в клинической практике. Пирацетам, обладая преимущественно неспецифическими нейрометаболическими эффектами и непрямым модулирующим воздействием на нейромедиаторные процессы в мозге, может рассматриваться лишь как дополнительный компонент в лечении БА. Ницерголин может включаться в схемы лечения СД, но только в качестве сопутствующей терапии как вазотропный препарат с ноотропным компонентом действия.
В итоге все вышеописанные средства, составляющие сегодня основной арсенал фармакотерапии всех форм деменции, влияют в основном на поздние этапы патофизиологического каскада при данной патологии. Естественно, что при этом может быть достигнуто лишь симптоматическое улучшение клинической картины без влияния на базовые процессы, лежащие в основе процесса нейродегенерации.
В связи с этим особого внимания заслуживает третье из перечисленных направлений фармакотерапии деменций — нейротрофическое, позволяющее с принципиально иных позиций подойти к коррекции механизмов их развития.
Возможности нейротрофической фармакотерапии деменций. Церебролизин: от механизмов действия к клиническим эффектам
Наиболее известным и показательным примером возможностей нейротрофической терапии является Церебролизин.
Церебролизин представляет собой комплекс аминокислот (аланин, аргинин, аспартат, лейцин, лизин, метионин и др.) и пептидных факторов мозга, естественно сбалансированных в соотношении 15 и 85 %. Его получают из мозга свиньи путем стандартизированной ферментной обработки. Поскольку препарат содержит только низкомолекулярные олигопептиды (молекулярный вес до 10 тыс. дальтон), он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в условиях парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения [9, 20].
Церебролизин обладает рядом базовых характеристик, принципиально выделяющих его среди всех других средств, применяемых в лечении деменций:
1) исключительной широтой и многообразием (мультимодальностью) механизмов действия на ЦНС;
2) влиянием на первичные этапы патофизиологического каскада в мозге при деменциях;
3) физиологичностью механизмов действия;
4) высокой степенью безопасности при клиническом применении, сопоставимой с плацебо.
Важно подчеркнуть, что мультимодальность действия Церебролизина тесно коррелирует со сложным многофакторным патогенезом БА, сосудистых и смешанных форм деменции и затрагивает такие его звенья, как образование бета-амилоида и тау-белка, нейротрофические факторы, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейротрансмиссия, нейропластичность, нейровоспаление, нейродегенерация, нейрогенез и когнитивная сфера [20], и, таким образом, его спектр действия шире, чем всех прочих, без исключения, антидементных средств.
Одним из ведущих механизмов действия Церебролизина является его способность имитировать эффекты эндогенных нейротрофических факторов — NGF (фактор роста нервов) и BDNF (мозговой нейротрофический фактор), а также инсулиноподобного фактора роста (IGF) [21, 30, 35]. Ослабление активности указанных эндогенных факторов наблюдается уже на самых ранних стадиях деменции, а также при синдроме УКР и связано с уменьшением числа синапсов, ухудшением процессов нейропластичности, апоптозом и активацией амилоидогенеза [35, 44], причем преимущественно в коре и гиппокампе — основных регионах мозга, определяющих регуляцию когнитивной сферы. Кроме упомянутого прямого действия Церебролизина на нейротрофинопосредованные функции путем связывания с соответствующими рецепторами, данный препарат обладает не менее важным непрямым нейротрофическим действием, определяющимся активацией под его влиянием биосинтеза природных нейротрофинов в ЦНС [23]. Отмеченные эффекты тесно коррелируют с клиническим улучшением нейропсихологических показателей и повседневной активности при применении Церебролизина [19].
Здесь необходимо отметить, что механизмы действия Церебролизина за счет множественности различных олигопептидов в его составе существенно разнообразнее, чем отдельно взятых природных нейротрофинов мозга, на основе химического синтеза которых сейчас осуществляются попытки разработать новый класс лекарственных веществ — синтетические нейротрофины. Априори Церебролизин представляется в этом отношении более перспективным препаратом при БА, чем упомянутые потенциальные препараты-мононейротрофины, даже в случае успешной клинической апробации последних, в связи с их более ограниченным влиянием на нейротрофические процессы в мозге.
Кроме того, Церебролизин — единственный из современного спектра антидементных средств — обладает способностью редуцировать образование амилоидогенного пептида [35, 41] за счет ослабления фосфорилирования тау-белка, т.е. влияет на фундаментальный механизм развития БА. Этот механизм прямо коррелирует с активацией синаптогенеза и формированием новых нейрональных контактов, ослаблением реакций апоптоза и нейродегенерации, защитой сосудов мозга от амилоидзависимого повреждения и в итоге — с улучшением всего спектра когнитивных функций. Данный эффект Церебролизина реализуется за счет влияния на генетические механизмы, определяющие процессы фосфорилирования тау-белка, т.е. непосредственного воздействия на начальные звенья патофизиологического каскада при деменциях.
Установлено также, что Церебролизин препятствует патологической активации клеток микроглии, которая характерна уже для начальных стадий БА, и тем самым блокирует высвобождение этими клетками воспалительных цитокинов, усиливающих, в свою очередь, воспалительную реакцию микроглии, что еще больше стимулирует продукцию бета-амилоида. Таким образом, активированная микроглия и цитокины представляют собой очень важное звено процесса нейродегенерации, что и делает этот патогенетический механизм одной из важных терапевтических мишеней при БА [9, 18]. В клинической практике снижение концентрации в плазме одного из конечных продуктов упомянутой воспалительной реакции — цитокина TNF-альфа (фактора некроза опухоли) под влиянием Церебролизина прямо коррелировало с улучшением повседневной активности (шкала ADCS-ADL) и когнитивного функционирования (шкала ADAS-cog) [21].
Церебролизин обладает также свойствами «классического» нейропротектора, а именно выраженным антиоксидантным действием и защитными свойствами в отношении развития реакций эксайтотоксичности, характеризующих последующие стадии патогенеза деменций. Он, в частности, уменьшает содержание в мозге продуктов свободнорадикального окисления [34] и ослабляет развитие апоптоза нейронов вследствие глутамат-индуцированной эксайтотоксичности [28], что опять-таки коррелирует с активацией процессов нейропластичности и улучшением когнитивной сферы [42]. При этом нейропластические эффекты Церебролизина характеризуются многогранностью и включают как активацию роста аксонов, так и увеличение числа контактов дендритов и их плотности за счет активации экспрессии специфического белка, ассоциированного с микротрубочками (МАР-2) и составляющего основу цитоскелета нейронов. Утрата МАР-2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов. Церебролизин, ингибируя действие кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, таких как кальпаин, тем самым препятствует процессу распада МАР-2 и деградации цитоскелета нейронов [9, 29].
Наконец, еще одним, не менее важным механизмом действия Церебролизина следует назвать его влияние на нейрогенез в различных регионах мозга, и прежде всего в гиппокампе, путем повышения выживаемости и нейроноподобной дифференциации клеток-предшественников [40, 43]. Этот эффект особенно важен в условиях ишемии мозга, т.е. при СД и смешанных формах, когда необходима активация миграции клеток-предшественников из интактных зон в зону ишемии [43].
Таким образом, механизмы действия Церебролизина выходят за рамки традиционного представления о нем как о препарате исключительно нейротрофического типа действия. В действительности эффекты Церебролизина затрагивают практически все звенья патогенеза деменций (как БА, так и СД), определяющие в конечном итоге развитие нейрональной дегенерации. Именно Церебролизин в настоящее время может рассматриваться как препарат, наиболее полно соответствующий понятию «болезнь-модифицирующая, или превентивная, терапия», что было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях.
Надо отметить, что немногие из современных нейротропных препаратов имеют такую по масштабу доказательную базу своей эффективности, как Церебролизин. Это в полной мере касается и изучения его возможностей при БА и других формах деменций. Здесь следует упомянуть, что, по данным специального исследования, Церебролизин по уровню доказательности своей эффективности при этих формах патологии существенно превосходит такие популярные препараты, как кортексин, цитиколин, пирацетам [6].
С 1986 г. — времени первого исследования применения Церебролизина при БА — был накоплен обширный материал, свидетельствующий о высокой эффективности препарата (в большинстве исследований использовались дозы 10–30 мл/сутки 5 дней в неделю в течение 4 недель) по шкалам оценки когнитивного статуса (MMSE, ADAS-cog или ADAS-cog+), степени инвалидизации (DAD или ADCS-ADL), поведенческих симптомов (NPI) и общеклинической оценки (CIBIS+, CGIS, CDR-SB) [20, 33, 36]. Таким образом, Церебролизин предстает как препарат, далеко выходящий за рамки чистого когнитивного активатора, подобно донепезилу, холина альфосцерату, ноотропным средствам и др. Сфера воздействия Церебролизина помимо когнитивного функционирования охватывает и такие важнейшие направления фармакотерапии деменций, как влияние на поведенческую и аффективную симптоматику (бред, тревожность, апатия), способность к самообслуживанию, повседневную активность, т.е. затрагивает не только клинические, но и медико-социальные аспекты, причем эффективность препарата проявлялась у пациентов как с легкими, так и с умеренными и умеренно-тяжелыми клиническими формами заболевания [20].
При сравнительных исследованиях Церебролизина и базового препарата ИАХЭ — донепезила было засвидетельствовано преимущество Церебролизина в отношении коррекции когнитивной симптоматики (ADAS-cog) и общего клинического состояния (CIBIS+) [22]. В то же время по ряду параметров (ADAS-cog) эффективность комбинации Церебролизин + донепезил превышала таковую при монотерапии Церебролизином, что может указывать на синергизм механизмов действия данных средств и целесообразность их совместного применения.
Наконец, важно подчеркнуть длительность сохранения всех клинических эффектов Церебролизина, наблюдавшихся спустя 3–6 месяцев после прекращения терапии [32, 37], т.е. в сроки, существенно превышающие время сохранности клинического действия препаратов ИАХЭ.
Относительно новой сферой применения Церебролизина стало его использование при синдроме УКР; оценка целесообразности его применения при этом фактически стала показателем истинной фармакопрофилактической активности препарата. С учетом частоты УКР сосудистого генеза важным представляется подтверждение эффективности Церебролизина (10 мл в/в в сутки, 20 дней) с оценкой через 3 месяца после окончания лечения [11, 16], прежде всего в отношении улучшения когнитивных параметров (MMSE, MDS), связанного с нейродинамической активацией лобно-подкорковых связей, что также приводило к улучшению двигательной активности. Аналогичные данные были получены и при применении дозы 30 мл/сутки [9]. Таким образом, именно при синдроме УКР, когда результаты применения стандартной ноотропной терапии либо ИАХЭ зачастую неоднозначны и сомнительны, использование Церебролизина может быть подходящей альтернативой.
В завершение следует коснуться проблемы безопасности применения Церебролизина — краеугольной проблемы всей нейротропной фармакотерапии [3]. Практически во всех исследованиях отмечена высокая безопасность терапии Церебролизином, сопоставимая с плацебо и, что очень важно, не зависящая от дозы препарата [22]. Из потенциальных побочных эффектов данного препарата, кроме индивидуальной непереносимости, можно назвать только головокружение, головную боль, диспепсию, хотя частота их развития в клинических исследованиях не превышала таковую в группе плацебо. Здесь следует отметить, что важным моментом при применении Церебролизина является правильная технология его введения путем медленной в/в инфузии (15–60 мин) после разведения препарата до объема 100 мл. Ускоренная инфузия потенциально может вызвать гиперпиретическую реакцию, иногда в сочетании с головокружением и аритмией [16]. Если сопоставить возможности развития побочных эффектов Церебролизина и препаратов ИАХЭ, мемантина, пирацетама [3, 5, 7, 17], то можно сделать вывод о том, что Церебролизин является одним из наиболее безопасных инструментов фармакотерапии всех форм когнитивных расстройств.
Таким образом, на основании накопленного массива экспериментальных и клинических данных можно утверждать, что нейротрофическая терапия деменций является сегодня одним из наиболее перспективных направлений лечения. Собственно, и сам термин «нейротрофическая терапия» становится все более условным, поскольку на примере Церебролизина четко видно, что его механизмы действия выходят далеко за пределы нейротрофинергических эффектов и фактически связаны с регуляцией на уровне генома нарушений процессов биосинтеза белковых структур, ответственных за развитие фундаментальных механизмов нейродегенерации. И будущее нейрофармакологии в целом, и терапии деменций в частности сегодня в значительной степени видится в развитии именно фармакогенетических исследований. Поэтому дальнейшее накопление отечественного опыта применения Церебролизина при различных формах когнитивных расстройств может способствовать реальному прогрессу в решении одной из ведущих проблем не только неврологии, но и медицины в целом.
Список литературы
1. Бачинская Н.Ю. Лечение болезни Альцгеймера: современные возможности и перспективы // НейроNews. — 2013. — № 2/1. — С. 10-17.
2. Безруков В.В., Полюхов А.М., Бачинская Н.Ю. и др. Распространенность деменции среди жителей г. Киева старшего возраста, скрининговое исследование 2001–2002 гг. // Таврич. журн. психиат. — 2004. — Т. 8, № 1. — С. 47-51.
3. Бурчинский С.Г. Опасности и риски ноотропной фармакотерапии: миф или реальность? // Рац. фармакотер. — 2007. — № 1. — С. 62-66.
4. Бурчинський С.Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії // Рац. фармакотер. — 2010. — № 2. — С. 30-33.
5. Бурчинский С.Г. Ингибиторы холинэстеразы в фармакотерапии деменций // Рац. фармакотер. — 2011. — № 1. — С. 57-59.
6. Воробьев П.А., Безмельницына Л.Ю., Краснова Л.С. и др. Оценка медицинской технологии применения лекарственных препаратов с ноотропным и психостимулирующим действием: кортексин, пирацетам, цитиколин, церебролизин // Клин. геронтол. — 2013. — Т. 19, № 11-12. — С. 14-25.
7. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. — М.: Пульс, 2003. — 320 с.
8. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности // Consilium Med. — 2004. — № 2. — С. 142-149.
9. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Колызалов И.В. и др. Терапевтический потенциал церебролизина в превентивной терапии болезни Альцгеймера // Журн. неврол. психиат. — 2008. — Т. 108, № 8. — С. 24-28.
10. Дамулин И.В. Смешанная деменция // Когнітивні порушення при старінні: Мат. наук.-практ. конф., Київ, 30–31 січня 2007 р. — К., 2007. — С. 24.
11. Дамулин И.В., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Влияние церебролизина на умеренные когнитивные расстройства // Журн. неврол. психиат. — 2007. — Т. 107, № 2. — С. 86-89.
12. Мищенко Т.С. Деменция — это не нозологическая форма, а синдром // НейроNews. — 2009. — № 2/1. — С. 6-9.
13. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. Сосудистая деменция // НейроNews. — 2011. — № 2/1. — С. 32-34.
14. Парфенов В.А. Деменция // Клин. геронтол. — 2006. — № 11. — С. 3-10.
15. Фойгт Н.А. Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасність, перспективи. — К., 2002. — 298 с.
16. Чуканова Е.И. Церебролизин в лечении пациентов с синдромом мягкого когнитивного снижения // Трудный пациент. — 2008. — № 6. — С. 3-6.
17. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. — 2003. — № 11. — http.//www.provisor.com.ua.
18. Alvarez X.A., Lombardi V.R., Fernandez-Novoa L. et al. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection // J. Neural Transm. — 2000. — V. 59. — P. 281-292.
19. Alvarez X.A., Sampedro C., Cacabelos R. et al. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer’s disease patients treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2009. — V. 12. — P. 867-872.
20. Alvarez X.A., Fuentes P. Cerebrolysin in Alzgeimer’s disease // Drugs Today. — 2011. — V. 47. — P. 487-513.
21. Alvarez X.A., Sampedro C., Cacabelos R. et al. Neurotrophic and combined treatment in Alzheimer’s disease: modulatory effects on free IGF-I and TNF-alpha // Neurodegener. Dis. — 10th Int. Conf. AD/PD (march 9-13, 2011, Barcelona, Spain). — 2011. — P. 438.
22. Alvarez X.A., Cacabelos R., Sampedro C. et al. Efficacy and safety of Cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating three dosages of Cerebrolysin // Eur. J. Neurol. — 2011. — V. 18. — P. 59-68.
23. Alvarez X.A., Figueroa J., Muresanu D. Peptidergic drugs for the treatment of traumatic brain injury // Future Neurol. — 2013. — V. 8. — P. 175-192.
24. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — CD005593.
25. Cummings J.L., Frank J.C., Cherry D. et al. Guidelines for managing Alzheimer’s disease // Amer. Fam. Physician. — 2002. — V. 65. — P. 2525-2534.
26. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H.-J. et al. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer’s disease — a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action // Neurotox. Res. — 2000. — V. 2. — P. 85-97.
27. Farlow M.R. Cummings J.L. Effective pharmacological management of Alzheimer’s disease // Amer. J. Med. — 2007. — V. 120. — P. 388-397.
28. Gutmann B., Hutter-Paler B., Skofitsch G. et al. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug cerebrolysin protects cultured chick cortical neurons from cell death // Neurotox. Res. — 2002. — V. 4. — P. 59-65.
29. Juarez I., Gonzalez D.J., Mena R. et al. The chronic administration of cerebrolysin induced plastic changes in prefrontal cortex and dentate gyrus in aged mice // Synapse. — 2011. — V. 65. — P. 1128-1135.
30. Mallory M., Honer W., Hsu L. et al. In vitro synaptotrophic effects of Cerebrolysin in NT2N cells // Acta Neuropathol. — 1999. — V. 97. — P. 437-446.
31. Mendez M.F., Cummings J.L. Dementia. — Philadelphia: Butterworth Heinemann, 2003. — 654 p.
32. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo-controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin // J. Neural Transm. — 2002. — V. 62. — P. 277-285.
33. Panisset M., Gauthier S., Moessler H. et al. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent // J. Neural Transm. — 2002. — V. 109. — P. 1089-1104.
34. Patockova J., Krsiak M., Marhol P. et al. Cerebrolysin inhibits lipid peroxidation induced by insulin hypoglycemia in the brain and heart in mice // Physiol. Res. — 2003. — V. 52. — P. 455-460.
35. Rockenstein E., Torrance M., Mante M. et al. // J. Neurosci. Res. — 2006. — V. 83. — P. 1252-1261.
36. Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Sustained improvement in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) 6 month after termination of Cerebrolysin therapy // J. Neural Transm. — 2000. — V. 107. — P. 815-829.
37. Ruether E., Hussmann R., Kinzler E. et al. A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2001. — V. 16. — P. 253-263.
38. Schindowski K., Belarbi K., Buee L. Neurotrophic factors in Alzheimer’s disease: role of axonal transport // Genes Brain Behav. — 2008. — V. 7, suppl. 1. — P. 43-56.
39. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2006. — suppl. B. — P. 1-56.
40. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L. et al. The dentate gyrus neurogenesis: a therapeutic target for Alzheimer’s disease // Acta Neuropathol. — 2003. — V. 105. — P. 225-232.
41. Ubhi K., Rockenstein E., Doppler E. et al. Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effect of Cerebrolysin // Acta Neuropathol. — 2009. — V. 117. — P. 699-712.
42. Veinbergs I., Mante M., Mallory M. et al. Neurotrophic effects of Cerebrolysin in animal models of exitotoxicity // J. Neural Transm. — 2000. — V. 59. — P. 273-280.
43. Zhang C., Chopp M., Cui Y. et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ishemic brain and improves functional outcome after stroke // J. Neurosci. Res. — 2010. — V. 88. — P. 3275-3281.
44. Zuccato C., Cattaneo E. Brain-derived neurotrophic factor in neurodegenerative diseases // Nat. Rev. Neurol. — 2009. — V. 5. — P. 311-322.
