Статья опубликована на с. 3-4 (Укр.)
В течение последних лет отмечен существенный рост частоты и выраженности аллергических заболеваний. На сегодняшний день они диагностируются более чем у 20 % населения. Около 10 % лиц имеют хронические болезни аллергического генеза. Помимо этого, ежегодно в разных странах мира от 12,7 до 28,5 % лиц обращаются за медицинской помощью по поводу сезонных аллергических реакций: острого ринита, конъюнктивита, крапивницы, являющихся одними из наиболее распространенных аллергических заболеваний. Так, в структуре аллергопатологии риниты составляют 60–70 %, риноконъюнктивиты — 10–40 %, крапивница — 15–18,5 %, по данным разных исследований [1–3]. Аллергические заболевания служат причиной снижения качества жизни пациентов и наносят большой социально-экономический ущерб: прямые затраты на лечение больных аллергическим ринитом в Европе достигают 1,5–2,0 млрд евро в год. Чрезвычайно важным является то, что различные аллергические заболевания ассоциируются друг с другом, утяжеляя состояние больного. Так, аллергический ринит часто сопутствует бронхиальной астме, способствует развитию синуситов, отитов, инфекции дыхательных путей или взаимообусловливает их [3–5].
Научные прогнозы ученых разных стран свидетельствуют о дальнейшем повышении уровня заболеваемости аллергическими болезнями. Таким образом, существует потребность в новых эффективных и безопасных методах лечения, способных не только облегчать симптомы, но и повышать качество жизни, улучшать индивидуальное функционирование, снижать частоту посещений клиники, повышать продуктивность и в итоге — уменьшить нагрузку на здравоохранение и общество в целом.
Патогенез аллергических заболеваний и влияющие на него антигистаминные препараты
Аллергический ответ представляет собой цепь сложных событий, которые включают в себя дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов, базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. В развитии гиперчувствительной реакции значительную роль играют медиаторы различной химической структуры — биогенные амины (гистамин, серотонин), лейкотриены, простагландины, кинины, хемотаксические факторы, катионные белки и др. [1, 5, 6].
Накопление и секреция медиаторов клетками провоспалительного ряда способствуют появлению аллергии. Ключевую роль в развитии риноконъюнктивита и крапивницы играют медиаторы тучных клеток. Их участие наряду с другими клетками определяет раннюю, а затем и позднюю фазу аллергической реакции [4].
Запуск гиперчувствительной реакции происходит в результате взаимодействия аллергенов с антителами, относящимися к IgE, на тучных клетках соединительной ткани и базофилах с последующим высвобождением гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов [6–8].
В механизме всех аллергических реакций принимает участие гистамин — основной медиатор, ответственный за развитие гиперчувствительности немедленного типа, характерного для большинства аллергических заболеваний. Тучные клетки высвобождают гистамин во время ранней фазы аллергической реакции, а базофилы — во время поздней фазы, примерно через 6–8 ч [8, 9].
Проявление классических аллергических симптомов (высыпания на коже, зуд, ринорея, бронхоспазм, расширение сосудов) связано с физиологическими эффектами гистамина, опосредованными через Н1-рецепторы.
Первый антигистаминный препарат, обладающий одновременно и адреноблокирующими свойствами, был синтезирован в 1937 г. В 1942 г. были получены эффективные Н1-антагонисты, многие из которых активно используются и сейчас [1, 7].
В настоящее время антагонисты гистаминовых рецепторов представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по структуре, фармакокинетике и фармакодинамике [5].
Антигистаминные препараты I поколения быстро абсорбируются как при пероральном, так и при внутривенном применении, достигая пиковой концентрации через 2–3 ч. Фармакологические эффекты проявляются в течение 30 мин после приема. Для препаратов этой группы характерны большой объем распределения, низкий клиренс, метаболическая трансформация через гидроксилирование системой цитохрома CYР-450 в гепатоцитах [6, 7, 9]. Экскреция осуществляется с мочой в течение 24 ч после приема. Липофильная природа Н1-антагонистов I поколения способствует прохождению плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. С проникновением в ЦНС связано большинство побочных эффектов: седативное действие, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания [8, 10].
К побочным эффектам также относится блокада М-холинорецепторов, мускариновых и ряда других рецепторов. Наряду с этим препараты I поколения оказывают местноанестезирующее, анальгезирующее действие, кардиотоксический эффект, удлиняя рефрактерный период деятельности миокарда [9, 11].
Появление неседативных Н1-антагонистов II поколения, в большинстве своем производных классических антигистаминных препаратов, существенно изменило фармакотерапевтические подходы к лечению аллергических заболеваний [8, 10]. Их структурные и фармакокинетические характеристики способствуют снижению вероятности побочных эффектов, а следовательно, обусловливают лучшую переносимость больными [5, 6, 11]. Указанные препараты обладают более высокой селективностью в отношении Н1-гистаминовых рецепторов, особенно в сравнении с холинергическими рецепторами. Они более липофобны, поэтому в меньшей степени проникают через ГЭБ и оказывают слабый седативный эффект. В терапевтических дозах не влияют на память, внимание, скорость реакций, координацию движений, действуют в течение 24 ч [8, 9].
Также отличием препаратов II поколения является то, что они действуют не как простые конкурентные антагонисты гистаминовых рецепторов. Их связывание и диссоциация происходят медленно и неконкурентным способом. Высокие концентрации гистамина не вытесняют препарат из связанного с рецептором состояния. В связи с этим образовавшийся лиганд-рецепторный комплекс медленно диссоциирует, обеспечивая более продолжительное действие препарата. Н1-антагонисты II поколения оказывают выраженное угнетающее действие на развитие воспалительной реакции, подавляя отек и гиперемию, не связываясь с другими типами гистаминовых рецепторов [10, 11].
Биластин (Никсар®) — новый антигистаминный препарат II поколения, разработанный для лечения аллергического риноконъюнктивита и крапивницы.
Фармакодинамические и фармакокинетические параметры
Биластин (Никсар) — новый селективный H1-антигистаминный препарат, принадлежащий к производным пиперидина. Имеет некоторые отличия от других представителей своего класса, заслуживающие внимания клиницистов. Прежде всего следует отметить, что в исследованиях in vitro была показана высокая специфическая аффинность биластина к Н1-рецепторам при очень низкой аффинности к другим рецепторам. По данному показателю биластин в 3 раза превосходит цетиризин и в 5 раз — фексофенадин.
Помимо эффектов, связанных с блокадой Н1-рецепторов, антигистаминные препараты II поколения обладают другими благоприятными эффектами, связанными с противовоспалительной активностью. В исследованиях in vitro было показано, что биластин ингибирует спонтанное и гистамининдуцированное высвобождение провоспалительных цитокинов интерлейкина-4 и фактора некроза опухоли [13].
При токсикологическом изучении биластина на протяжении почти 2 лет было установлено, что препарат в дозе 2 г/кг/сут по влиянию на выживаемость сопоставим с плацебо и не обладает канцерогенным потенциалом.
Биластин является субстратом для Р-гликопротеина, что предотвращает его проникновение через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, минимизирует воздействие на центральную нервную систему.
В исследованиях in vivo биластин снижал гистамининдуцированное увеличение проницаемости капилляров так же эффективно, как цетиризин, и значительно эффективнее фексофенадина.
У здоровых добровольцев биластин в широком диапазоне доз эффективно подавлял гистамининдуцированное образование волдыря сопоставимо с цетиризином 10 мг. В то же время биластин в дозах 20 и 50 мг действовал значительно быстрее цетиризина.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев биластин демонстрировал линейную фармакокинетику в диапазоне доз 10–100 мг однократно или в качестве суточной дозы в течение 14 дней [14]. После однократного приема биластина в дозах 10, 20, 50 или 100 мг AUC концентрация — время и Cmax растут дозозависимо и линейно [14]. Похожие результаты были получены после приема одной дозы здоровыми добровольцами, которые уже принимали биластин в течение 2 недель [14]. Показатель Cmax у пациентов, которые регулярно принимали биластин, составлял от 99,1 ± 24,1 нг/мл до 1277,9 ± 404,9 нг/мл для доз 10–100 мг/сут соответственно [14]. При этом аккумуляции препарата не происходило [14].
Биластин характеризуется большим объемом распределения в тканях: 262,7 ± 148,4 л для дозы 10 мг/сут и 294,6 ± 153,3 л для дозы 100 мг/сут, а также медленным выведением: 23,16 ± 5,82 л/ч для дозы 10 мг/сут и 20,22 ± 3,67 л/ч для дозы 100 мг/сут [14]. Средний период полувыведения из плазмы (T1/2) существенно не изменялся при однократном приеме от 10 до 100 мг биластина [14]. При регулярном ежедневном приеме T1/2 увеличивался [14]. Не установлено значимых влияний возраста или пола на изучавшиеся параметры [15], хотя обсуждается необходимость коррекции дозы у пожилых пациентов.
В исследовании фармакокинетики препарата у больных почечной недостаточностью было показано, что почечный и плазменный клиренс биластина после приема одной дозы 20 мг напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации [16]. Однако даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрация биластина в плазме через 24 ч после приема составляла < 5 % от Cmax, указывая на то, что аккумуляция биластина у данной категории больных маловероятна, поэтому коррекция дозы не нужна [16].
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что биластин не оказывает значимого ингибирующего или индуцирующего влияния на различные изоферменты CYP, включая CYP1A3, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3А4 и др., что и объясняет отсутствие кардиотоксичности у данного препарата. Минимальный метаболизм биластина посредством CYP был также подтвержден in vivo и у здоровых добровольцев. В частности, было установлено, что после приема однократной дозы 20 мг она выводится полностью в неизмененном виде (67 % со стулом и 33 % с мочой) [12].
Клиническая эффективность биластина (Никсар®)
В клинических исследованиях с участием пациентов, страдающих аллергическим риноконъюнктивитом, биластин продемонстрировал высокую эффективность и безопасность. Так, в исследовании Horak et al. (2010) 75 пациентов с сезонным аллергическим риноконъюнктивитом, бессимптомных на момент включения, подвергали контролированному воздействию аллергенов в венской провокационной камере. Экспозиция аллергенов сорных трав продолжалась 6 ч в течение 2 последовательных дней. Однократная доза биластина 20 мг, принимаемая через 2 ч от начала провокационной пробы, эффективно уменьшала общий счет назальных симптомов (NSS), интенсивность выделений из носа и глазные симптомы по сравнению с плацебо. Аналогичный эффект наблюдался при приеме цетиризина 10 мг. Несмотря на то, что в первые 4 ч после приема биластин и фексофенадин характеризовались сопоставимой эффективностью, биластин был значительно более эффективным через 22–26 ч. Кроме того, биластин отличался быстрым началом (в пределах 1 ч) и большой продолжительностью действия (> 26 ч) [19].
В двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом биластин сравнивался с цетиризином и дезлоратадином. Курс лечения составлял 14 дней. Результаты лечения показали, что общий счет назальных симптомов — чихания, ринореи, зуда и заложенности и неназальных симптомов — повышенного слезоотделения, покраснения глаз, зуда в глазах и небе — значительно уменьшался при приеме биластина. Дезлоратадин и цетиризин обеспечивали такую же эффективность, однако биластин отличался лучшим профилем безопасности со стороны нервной системы по сравнению с цетиризином. Кроме того, биластин значительно уменьшал субъективный дискомфорт, связанный с риноконъюнктивитом, и достоверно улучшал качество жизни пациентов (р < 0,001) [17, 18].
В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Sastre et al. (2012), 651 пациент с симптомным персистирующим аллергическим ринитом получал биластин 20 мг, цетиризин 10 мг или плацебо. После 28 дней терапии авторы не выявили существенных различий по показателям эффективности между активными препаратами и плацебо, однако post hoc анализ показал, что биластин 20 мг достоверно превосходит плацебо. После завершения терапии 513 пациентам был назначен биластин 20 мг 1 р/сут еще на 12 мес. За этот период наблюдалось значительное уменьшение назальных и неназальных симптомов по сравнению с исходными показателями [20].
Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с интермиттирующим и персистирующим ринитом биластин при приеме в дозе 20 мг 1 р/сут по эффективности облегчения симптомов значительно превосходит плацебо и сопоставим с цетиризином, но по сравнению с последним обладает лучшим профилем безопасности [20].
У 218 пациентов с хронической крапивницей биластин в дозах 10, 20 и 30 мг достоверно превосходил плацебо в уменьшении симптомов (р = 0,003). Эффективность биластина (20 мг) также сравнивалась с таковой левоцетиризина 5 мг в исследовании с участием 516 больных с хронической крапивницей. Препараты продемонстрировали сопоставимую эффективность, способствовали значительному уменьшению симптомов, улучшению сна и повышению качества жизни по сравнению с плацебо (р < 0,001) начиная со 2-го дня и до завершения 28-дневного курса терапии [13].
Переносимость и безопасность биластина (Никсар®)
Оценка безопасности биластина у здоровых добровольцев, получавших препарат на протяжении 14 дней, свидетельствует о его хорошей переносимости в дозах 20–100 мг/сут, при этом частота неблагоприятных событий не отличается от таковой при приеме плацебо. В исследованиях с участием пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом были получены такие же результаты. По сравнению с цетиризином 10 мг биластин 20 мг переносится лучше и реже вызывает сонливость.
В отличие от большинства антагонистов Н1-рецепторов биластин не повышает депрессивное влияние лоразепама на центральную нервную систему и в противоположность другим антигистаминным препаратам II поколения, таким как цетиризин, не усиливает депрессивные эффекты алкоголя. Кроме того, биластин не оказывает негативного влияния на способность к вождению автомобиля как после однократного приема, так и при более продолжительном лечении в дозах до 40 мг/сут.
Биластин не вызывал побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе не изменял интервал QT в дозах до 100 мг/сут [17–20]. Одновременный прием биластина 20 мг и кетоконазола 400 мг — известного пролонгатора QT — не усиливал изменения на ЭКГ.
Таким образом, Никсар® является мощным и высокоселективным антигистаминным препаратом второго поколения с доказанной эффективностью и безопасностью при лечении хронических риноконъюнктивитов, ринитов, крапивницы. В терапевтических дозах Никсар® хорошо переносится, не вызывая нарушений психомоторных функций и кардиотоксических эффектов.
Список литературы
1. Паттерсон Р., Греммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2000. — С. 74-88.
2. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. — М.: ВНИРО, 1995. — С. 178-207.
3. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium Medicum. — 2001. — Т. 3, № 8. — С. 384-393.
4. Гуров А.В. Современные возможности диагностики и лечения аллергического ринита // РМЖ. — 2008. — Т. 16, № 2. — С. 103-105.
5. Гущин И.С. Разнообразие противоаллергического действия цетиризина // Рос. аллергол. журн. — 2006. — № 4. — C. 33-44.
6. Курбачева О.М., Ильина Н.И., Сидоренко И.В., Захаржевская Т.В. и др. Современные антигистаминные препараты в лечении персистирующего аллергического ринита // Consilium Medicum. — Т. 10, № 3. — С. 104-106.
7. Коган Б.Г.Сравнительная оценка эффективности применения АГП 1-го и 3-го поколений в комплексной терапии атопического дерматита // Вересень. — 2009. — № 18 (223). — С. 47-49.
8. Купельская Н.А., Лучшева Ю.В. Аллергический ринит. Современная терапия // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 6. — С. 34-38.
9. Попов Т.А., Думитреску Д., Бочварова А. и др. Сравнение результатов действия препаратов левоцетиризина и дезлоратадина на гистамин-индуцированную кожную реакцию в виде аллергической папулы и гиперемии в условиях in vivo // Рос. аллергол. журн. — 2008. — № 2. — С. 73-77.
10. Abramovits W., Gupta A. Xyzal (levocetirizine dihydrochloride) // Skinmed. — 2008, Mar-Apr. — Vol. 7 (2). — P. 84-85.
11. Chen C. Physicochemical, pharmacological and pharmacokinetic properties of the zwitterionic antihistamines cetirizine and levocetirizine // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15 (21). — P. 2173-2191.
12. Жареги И., Рамекерс Й.Г., Яанаи К., Фарре М., Редондо Э., Валиенте Р., Лабега Л. Биластин — новый антигистаминный препарат с оптимальным отношением «польза/риск» для безопасного вождения // Здоровье Украины. — 2016.
13. Бахерт К., Куна П., Цубербир Т. Биластин при аллергическом риноконъюнктивите и крапивнице // Здоровье Украины. — 2013.
14. Roupe K., Sologuren A., Crean C. and Valiente R. The pharmacokinetics of bilastine after single and 14 days once daily administration // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2007. — 101 (suppl. 1). — 148.
15. Roupe K., Sologuren A., Crean C. and Valiente R. Effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of bilastine // J. Clin. Pharmacol. — 2007. — 47. — 1198.
16. Lasseter K.C., Sologuren A., La Noce A. and Dilzer S.C. Evaluation of the single-dose pharmacokinetics of bilastine in subjects with various degrees of renal insufficiency // Clin. Drug Investig. — 2013. — 33. — 665-673.
17. Bachert C., Kuna P., Sanquer F. et al. The Bilastine International Working Group. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients // Allergy. — 2009. — 64. — 158-165.
18. Kuna P., Bachert C., Nowacki Z. et al. The Bilastine International Working Group. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: A randomized, double-blind, parallel-group study // Clin. Exp. Allergy. — 2009. — 39. — 1338-1347.
19. Horak F., Zieglmayer P., Zieglmayer R. and Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber // Inflamm. Res. — 2010. — 59. — 391-398.
20. Sastre J., Mullol A., Valero A. and Valiente R. Bilastine Study Group. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo in the treatment of perennial allergic rhinitis // Curr. Med. Res. Opin. — 2012. — 28. — 121-130.
