Газета «Новости медицины и фармации» 8 (581) 2016
Вернуться к номеру
Остеопороз, остеопоротические переломы, нарушения всасывания кальция при применении ингибиторов протонной помпы
Авторы: Головач И.Ю. - д.м.н., профессор, Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 20-21 (Укр.)
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — хорошо известный и распространенный класс препаратов, широко используемый в терапии кислотозависимых состояний. Активное использование ИПП позволило существенно улучшить качество жизни людей, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), эффективно лечить и предупреждать ее опасные осложнения — развитие эрозий, язв, кровотечения и стриктуры пищевода. ИПП рассматриваются сегодня большинством ведущих экспертов и практикующих врачей как единственное приемлемое средство для лечения и профилактики осложнений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также антиагрегантных средств, используемых для предупреждения сосудистых тромбозов [1].
Главные достоинства ИПП, определяющие их популярность (помимо хорошо доказанной, не вызывающей сомнений эффективности), — удобство применения и отличная переносимость. Однако, несмотря на их простоту и доступность, длительное и бесконтрольное использование ИПП может иметь серьезные побочные эффекты. Прежде всего они связаны с потенциальным повышенным риском развития гипокальциемии и гипомагниемии, острой клостридиальной инфекцией (вызванной Clostridium difficile), тяжелыми нарушениями микробного равновесия, развитием пневмонии, негативным фармакологическим взаимодействием с рядом лекарственных препаратов, широко используемых в клинической практике, прежде всего с клопидогрелем и метотрексатом [28]. Побочные эффекты возникают при длительном использовании ИПП (хотя предельная и безопасная длительность терапии не определена) или же при высокодозовой терапии, затрагивают преимущественно определенные субпопуляции пациентов, восприимчивые к развитию данных побочных эффектов вследствие возраста, генетики, коморбидности или факторов окружающей среды (например, совместный прием медикаментов, курение или инфицированность Helicobacter pylori) и др. Рост описываемых побочных эффектов вызывает беспокойство в медицинской среде и способствует разработке рекомендаций и обучению специалистов по рациональному использованию ИПП в реальной клинической практике. Как оказалось, проблема заключается в «класс-специфических» осложнениях, связанных с основным фармакологическим действием ИПП, а именно с ингибированием Н+/К+-АТФазы («протонного насоса»).
Одним из побочных эффектов, описанных в последнее десятилетие, является потенциальное негативное воздействие на костную ткань с развитием остеопороза и последующих переломов костей [3]. Так, сообщение о новом класс-специфическом побочном действии — повышении риска переломов бедра, запястья, позвоночника у пациентов старше 50 лет при приеме высоких доз ИПП более 1 года было опубликовано 25.05.2010 года на сайте FDA [36]. Длительный прием ИПП признан независимым фактором риска остеопоротических переломов [3, 11, 38].
На сегодняшний день три больших исследования случай — контроль и одно ретроспективное когортное исследование продемонстрировали, что терапия ИПП повышает относительный риск переломов от 1,15 (95% ДИ 1,10–1,20) до 1,92 (95% ДИ 1,16–3,18) [8, 35, 38, 39]; риски их развития были связаны с дозой препаратов и длительностью воздействия. В одном из исследований указывалось, что переломы возникли на фоне развития остеопороза и расценивались как остеопоротические. Однако в других исследованиях было указано, что терапия ИПП не ассоциируется с какими-либо заметными изменениями плотности костной ткани [20].
Одним из наиболее серьезных свидетельств реальности этой проблемы стало популяционное исследование, проведенное американскими учеными Y. Yang и соавт. [39]. Исследователи сравнили использование ИПП у 13 556 пациентов, перенесших остеопоротический перелом шейки бедренной кости, и у 135 386 лиц, не имевших переломов. Согласно полученным данным прием ИПП явно и достоверно ассоциировался с нарастанием частоты переломов — OШ 1,44 (95% ДИ 1,3–1,59). Использование высоких доз ИПП более 1 года резко увеличивало этот риск — OШ 2,65 (95% ДИ 1,8–3,9). Длительность приема также влияла на частоту переломов: при приеме ИПП до одного года OШ составило 1,22, при 4 годах и более — 1,59 (p < 0,001).
Более позднее исследование L. Targownik и соавт. [35], проведенное в Канаде (2008) и основанное на анализе 15 792 случаев остеопоротических переломов шейки бедра, лучевой кости и позвоночника (контроль — 47 289 лиц), продемонстрировало достаточно близкие результаты. Так, при длительности приема ИПП более 3 лет риск перелома шейки бедренной кости отчетливо нарастал: для 4 лет OШ составило 1,43, для 5 лет — 1,62, для 6 лет — 2,49 и для 7 лет — 4,55. В более поздней работе эти же авторы [33] отметили важную закономерность, которая могла серьезно повлиять на оценку действия ИПП у больных, страдающих остеопорозом. Проанализировав сведения из канадской базы данных, включающей информацию о 8340 пациентах, страдающих этим заболеванием, они пришли к выводу, что лица, принимавшие ИПП, исходно имели более низкую минеральную плотность костной ткани (МПКТ), чем пациенты, не получавшие этих препаратов. При этом через 5 и 10 лет наблюдения более быстрого прогрессирования снижения МПКТ у потребителей ИПП отмечено не было. Тем не менее авторы двух последних метаанализов приходят к выводу о наличии взаимосвязи между приемом ИПП и риском возникновения остеопоротических переломов [34, 35].
Еще одно крупное исследование, базирующееся на 10 эпидемиологических исследованиях (4 когортных и 6 случай — контроль), также подтвердило ассоциацию приема ИПП с риском переломов: риск переломов бедра возрастал на 25 % (OШ 1,25; 95% ДИ 1,14–1,37), позвоночника — на 50 % (OШ 1,50; 95% ДИ 1,32–1,72) [22].
Доказательства повышения риска остеопоротических переломов бедра и позвоночника находят и Y. Lau и соавт. [18], которые провели метаанализ 14 наблюдательных исследований (с 1980 по 2011 г.). Однако авторы отмечают, что далеко не все исследования подтверждают это положение, а сам риск переломов оценивается как достаточно умеренный.
Среди 5339 женщин, вовлеченных в исследование Study for Osteoporotic Fractures, 234 пациентки, сообщившие о приеме ИПП, имели высокий риск невертебральных переломов (ОР = 1,34; 95% ДИ 1,10–1,64) во время среднего периода наблюдения 5 лет [40].
В 2014 году опубликованы данные еще одного крупного проспективного исследования, посвященного установлению взаимосвязи между долгосрочной терапией ИПП и факторами риска переломов, включая минеральную плотность, падения, способность удерживать баланс, в когорте пожилых постменопаузальных женщин [19]. Установлено, что длительная терапия ИПП была связана с повышенным риском падений и госпитализаций, связанных с переломами: ОШ = 2,17; 95% ДИ 1,25–3,77; р = 0,006 и ОШ = 1,95; 95% ДИ 1,20–3,16; р = 0,007 соответственно. Исследователи не выявили связи с нарушением костной структуры и возрастанием риска переломов, однако при долгосрочном применении ИПП существенно повышался риск падений, неустойчивости, шаткости, страха падений, головокружений, онемений ног, что может быть определяющим фактором в возникновении остеопоротических переломов. Таким образом, риск переломов может опосредоваться через увеличение риска падений и самих падений, а не нарушенной структуры кости.
Необходимо отметить, что в качестве доказательства возможности развития осложнений приема ИПП, в частности развития остеопоротических переломов, выступают данные популяционных исследований. Однако, хотя подобные работы представляют огромную ценность (поскольку демонстрируют ситуацию в реальной клинической практике), тем не менее они показывают лишь ассоциацию между приемом ИПП и обнаружением исследователями повышенного риска переломов/падений. Но наличие статистической ассоциации не означает наличия причинно-следственной связи. Нельзя исключить, что причиной осложнений могут являться не сами ИПП, а те заболевания или состояния, которые вынудили пациентов их использовать [1]. В последних исследованиях все чаще озвучивается позиция, что связь между ИПП и риском переломов может быть весьма скромной: большинству пациентов не был диагностирован остеопороз, минеральная плотность кости не мониторировалась в течение приема ИПП, а также отсутствовал дополнительный прием препаратов кальция и витамина D в адекватной дозе; кроме того, не учитывались многочисленные другие факторы, которые могут влиять на минеральную плотность кости и развитие остеопороза (например, прием тиазидных диуретиков, заместительной гормональной терапии, глюкокортикоидов). Таким образом, ряд исследователей считает преждевременным навешивание на ИПП ярлыка препаратов, повышающих риск остеопороза и остеопоротических переломов костей [3, 5].
Тем не менее механизмы возможного влияния ИПП на костный метаболизм продолжают интенсивно изучаться.
Предполагается, что использование ИПП способно влиять и на эффективность противоостеопоротической терапии, в частности бисфосфонатов. Такие выводы можно сделать на основании данных, полученных в ходе 3-летнего исследования эффективности ризендроната. Исследуемая группа (n = 5464) включала 482 (8,8 %) пациента, регулярно принимавших ИПП. Применение ризендроната обеспечило значительный клинический эффект — существенное снижение риска переломов позвоночника. Однако этот эффект оказался более низким у пациентов, принимавших дополнительно ИПП, в сравнении с теми, кто не принимал данные препараты: частота переломов снизилась на 38 и 57 % соответственно [30].
Недавнее исследование базы данных SIDIAP в Каталонии (Испания) определило, что использование ИПП было связано с развитием больших остеопоротических переломов среди пациентов, получавших пероральные бисфосфонаты: ОШ 1,41 (95% ДИ 1,22–1,65) [27]. Примечательным также было то, что не менее 60 % пациентов, принимавших бисфосфонаты, одновременно используют ИПП для защиты верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Эти данные свидетельствуют о том, что врачам, вероятно, следует избегать сочетания ИПП и пероральных бисфосфонатов. При исходной патологии верхнего этажа желудочно-кишечного тракта или высоком риске развития эзофагита предпочтение следует отдавать парентеральным антирезорбтивным препаратам (ибандронат, золедронат, деносумаб).
Класс-специфические побочные эффекты ИПП, помимо подавления кислотообразующей функции желудка, могут иметь и совершенно иную природу. Несомненно, что фармакологическая мишень ИПП — Н+/К+-АТФаза париетальных клеток — является органоспецифическим ферментом. Однако в цитоплазме многих клеток человеческого организма локализуется близкий по биохимическому строению фермент — вакуолярная Н+-АТФаза, активность которой в той или иной степени может быть подавлена при использовании ИПП. M. Suzuki и соавт. [32] суммировали данные о механизмах действия этих ферментов (табл. 1). Как видно, при назначении ИПП могут пострадать такие важнейшие функции, как фагоцитарная активность лейкоцитов, костная резорбция и ацидификация мочи. Именно с подавлением вакуольной Н+-АТФазы связывают один из механизмов нарушения костного метаболизма при длительном и высокодозовом лечении ИПП.
/20_u.jpg)
Еще одним гипотетическим механизмом развития остеопороза и остеопоротических переломов может быть нарушение всасывания витамина В12, железа, магния и кальция при длительном приеме ИПП, что формирует минеральную недостаточность [13, 16].
Еще четверть века назад в эксперименте было показано, что ахлоргидрия способствует снижению всасывания кальция. ИПП гипотетически увеличивают риск переломов вследствие гипохлоргидрии, снижения кишечной абсорбции кальция и последующего отрицательного кальциевого баланса. Хронические нарушения всасывания кальция при длительном подавлении желудочной секреции может привести к компенсаторным физиологическим изменениям, включая вторичный гиперпаратиреоз. Поскольку растворимость кальция зависит от рН раствора, то абсорбция кальция точно так же может зависеть от рН желудочного сока. Это предположение было подтверждено при исследовании 11 пациентов с ахлоргидрией, которые продемонстрировали нарушенную абсорбцию кальция из желатиновых капсул карбоната кальция, однако при этом отмечалось нормальное всасывание кальция цитрата [29].
/21_u.jpg)
Большое количество исследований, изучающих влияние ИПП на всасывание кальция в кишечнике, ограничивается наблюдением пациентов с почечной недостаточностью, требующей применения гемодиализа, или больных с гипо- и ахлоргидрией, двумя состояниями, которые, как известно, приводят к нарушению метаболизма кальция. Так, несколько исследований с коротким периодом наблюдения с включением небольшого числа пациентов не продемонстрировали значительного повышения уровня сывороточного кальция на фоне ИПП-терапии, но констатировали снижение его всасывания [9, 12, 23].
К настоящему моменту проведено 5 клинических плацебо-контролируемых исследований, в которых изучалось влияние ИПП на всасывание кальция с противоположными результатами. Данные исследований суммированы в табл. 3. В одном исследовании отмечено снижение всасывания кальция у женщин на 41 % при длительном применении омепразола; в другом оказалось, что длительный прием препарата не влияет на всасывание кальция у здоровых лиц [23, 31]. Однако дизайн исследований и их результаты вызывают замечания и критические оценки. Возможно, именно дизайн исследований и повлиял на такие неоднородные результаты. Во-первых, ни в одном из исследований не использовались двойные изотопы измерения абсорбции кальция (что является золотым стандартом), а также повторные измерения концентрации кальция. Во-вторых, продолжительность терапии ИПП составляла менее 12 дней в четырех исследованиях. В-третьих, в одном исследовании [23] измеряли тощаковую абсорбцию кальция, что может не отражать эффективность всасывания кальция с едой. И наконец, в одном исследовании [31] не измерены показатели абсорбции кальция до начала лечения ИПП. Поэтому остается неясным, является ли ИПП-ассоциированная гипохлоргидрия фактором, действительно уменьшающим всасывание кальция [11, 20].
Одно из последних крупных исследований постменопаузальных женщин (не менее 5 лет после наступления менопаузы) проследило изменения всасывания кальция при приеме ИПП и без них [11]. Основным методом оценки всасывания кальция был метод фракционной абсорбции кальция с использованием метода двойных изотопов. Вначале была трижды оценена фракционная абсорбция кальция в течение 1 месяца для установления базового поглощения кальция и влияющих на него факторов. В последующем все женщины принимали омепразол (40 мг/сут) в течение 30 дней с последующим аналогичным определением абсорбции кальция. Исследование завершила 21 женщина. Статистический анализ — множественный регрессионный анализ — показал, что возраст, рН желудочного сока, сывороточные уровни омепразола, приверженность к приему омепразола, уровень 25-гидроксивитамина D ассоциировались с изменениями фракционной абсорбции кальция, однако только низкий уровень 25-гидроксивитамина D был достоверно связан (р = 0,049) с низкой абсорбцией кальция. ИПП-ассоциированная гипохлоргидрия не уменьшала фракционную абсорбцию кальция в последующие 30 дней приема омепразола.
Интересные данные получены при исследовании маркеров костного метаболизма у 13 пациентов при 13-недельном использовании ИПП при лечении язвы желудка [17]. Зарегистрированы признаки увеличения маркеров резорбции кости, таких как концентрация деоксипиридинолина в моче, что подтверждает гипотезу, что ИПП прямо или косвенно могут стимулировать резорбцию кости. Также два экспериментальных исследования подтверждали гипотезу прямого влияния пантопразола на функции остеокластов и остеобластов [25, 26]. Прямая 7-дневная стимуляция остеокластов приводила к ингибированию процессов деградации и поглощения костного матрикса. Прямая стимуляция остеобластов ассоциировалась с увеличением митохондриальной активности клеток, экспрессии генов и синтеза белков. На основе полученных данных, авторы исследований пришли к выводу, что патофизиологический механизм развития остеопороза и связанных с ним переломов костей находится не на клеточном уровне.
В исследовании А.М. Hinson и др. [14] было установлено, что развитие «мягкого» гиперпаратиреоза является отличительной чертой длительного использования ИПП (паратгормон 65,5 пг/мл против 30,3 пг/мл, р = 0,001).
Будущие исследования должны быть направлены на определение механизмов, с помощью которых ИПП увеличивают риск остеопоротических переломов.
Таким образом, связь между приемом ИПП и остеопоротическими переломами установлена, хотя механизмы этой ассоциации не полностью понятны [15]. Также непонятно, могут ли добавки кальция и витамина D уменьшить этот риск. И хотя повышение риска переломов является достаточно скромным, необходимо помнить, что при длительной и высокодозовой терапии ИПП возможно развитие переломов костей, особенно у пациентов, которые уже имеют дополнительные факторы риска. Приведенные исследования акцентируют внимание на необходимости четких показаний к приему ИПП, поскольку длительный бесконтрольный прием может способствовать проявлению побочных эффектов, в том числе и переломов. В 2011 году FDA пересмотрела данные остеопорозогенных эффектов ИПП, и в заключении было анонсировано, что остеопороз и переломы не являются следствием применения ИПП коротким курсом и в стандартной дозе. Пациенты имеют повышенный риск развития переломов при курсе терапии, превышающем 1 год, и/или применении высоких доз препарата.
Без сомнения, ИПП являются революционным классом препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Однако назначение лекарства на длительный срок может приводить не только к снижению симптомов и улучшению качества жизни, но и сопровождаться развитием побочных эффектов. В связи с аспектами, освещенными в данном обзоре, необходимо проведение дополнительных клинических исследований, которые помогут лучше понять изменения минерального обмена, происходящего на фоне терапии ИПП.
Список литературы
Список литературы находится в редакции