Мобильная версия

Журнал «Травма» Том 17, №4, 2016

Бисфосфонаты: вопросы длительности терапии и доказательства эффективности в реальной клинической практике

Авторы: Головач И.Ю. - Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина

Рубрики: Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Остеопороз є захворюванням, що має велике соціальне значення. Його лікування являє собою складне завдання і пов’язане з проблемою низької прихильності пацієнтів до прийому препаратів і ризиком побічних ефектів. Препаратами першого вибору є бісфосфонати, що використовуються в клінічній практиці понад 15 років. Упродовж цього періоду накопичено дані щодо небажаних явищ, частота яких була дуже низькою або які зовсім не були зафіксовані в ході досліджень з вивчення ефективності та безпеки бісфосфонатів. Сьогодні піднімаються питання, яким категоріям хворих показана терапія бісфосфонатами, як довго необхідно лікувати препаратами цієї групи, чи можлива тимчасова відміна бісфосфонатів без збільшення ризику переломів. Наведено алгоритм довготривалого лікування остеопорозу за допомогою бісфосфонатів і принципи моніторингу ефективності терапії. У статті наведено опис двох клінічних випадків застосування ібандронової кислоти для профілактики й лікування постменопаузального остеопорозу з хорошим клінічним ефектом. Подано дані щодо змін мінеральної щільності кісткової тканини при спостереженні від 12 до 27 місяців, а також ризику виникнення переломів за системою FRAX. Клінічний досвід показує, що застосування препарату Бонвіва в комплексній терапії постменопаузального остеопорозу сприяє не тільки прогресивному збільшенню мінеральної щільності кістки в поперековому відділі хребта і проксимальному відділі стегнової кістки, але й зниженню ризику переломів хребців.

Остеопороз является заболеванием, имеющим большое социальное значение. Его лечение представляет сложную задачу и сопряжено с проблемой низкой приверженности пациентов к приему препаратов и риском побочных эффектов. Препаратами первого выбора являются бисфосфонаты, используемые в клинической практике более 15 лет. В течение этого периода накопились данные о нежелательных явлениях, частота которых была очень низкой или которые вовсе не были зафиксированы в ходе проведения исследований по изучению эффективности и безопасности бисфосфонатов. Сегодня поднимаются вопросы, каким категориям больных показана терапия бисфосфонатами, как долго необходимо лечить препаратами этой группы, возможна ли временная отмена бисфосфонатов без увеличения риска переломов. Представлен алгоритм долговременного лечения остеопороза с помощью бисфосфонатов и принципы мониторинга эффективности терапии. В статье приводится описание двух клинических случаев применения ибандроновой кислоты для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза с хорошим клиническим эффектом. Представлены данные об изменениях минеральной плотности костной ткани при наблюдении от 12 до 27 месяцев, а также о риске возникновения переломов по системе FRAX. Клинический опыт показывает, что применение препарата Бонвива в комплексной терапии постменопаузального остеопороза способствует не только прогрессивному увеличению минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижению риска переломов позвонков.

Osteoporosis is a disease of great social importance. Its treatment is a complicated problem and is associated with low compliance of patients and a risk for adverse reactions. First-line drugs are bisphosphonates, which have been used in the clinical practice for over 15 years. During this period, there were accumulated the data on adverse events, the incidence of which was very low, or which were not detected at all during the studies on the efficacy and safety of bisphosphonates. Today, it is raised the question about which categories of patients should use bisphosphonate therapy, for how long the drugs of this group needed to be administered, is it possible to stop taking bisphosphonates for a time without increasing the risk of fractures. An algorithm for a long-term treatment of osteoporosis using bisphosphonates and principles of monitoring the effectiveness of therapy are presented. The article describes two clinical cases of ibandronic acid application for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis with a good clinical effect. The data on changes in bone mineral density during the observation from 12 to 27 months, as well as the risk of fractures by FRAX system are provided. Clinical experience shows that the use of Bonviva in the combination treatment of postmenopausal osteoporosis contributes not only the progressive increase in bone mineral density at the lumbar spine and proximal femur, but also reduces the risk of vertebral fractures.

Ключевые слова

остеопороз, бісфосфонати, тривалість лікування, медикаментозні канікули, ефективність, ібандронат, клінічні випадки.

остеопороз, бисфосфонаты, длительность лечения, лекарственные каникулы, эффективность, ибандронат, клинические случаи.

osteoporosis, bisphosphonates, treatment duration, drug holidays, efficiency, ibandronate, clinical cases.

doi: http://dx.doi.org/10.22141/1608-1706.4.17.2016.77486

Статья опубликована на с. 29-36

Значение проблемы остеопороза в первую очередь определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительный рост заболеваемости, инвалидности и смертности у таких пациентов. Лечение остеопороза представляет сложную задачу: с одной стороны, это обусловлено многофакторностью и многоликостью его патогенеза и прогрессирующим течением, с другой — скрытым началом и развертыванием полной клинической картины только при появлении осложнений: переломов, деформаций скелета, постоянного болевого синдрома. Одними из первых препаратов для лечения остеопороза во всем мире стали применяться бисфосфонаты (БФ). Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу в организме человека. Благодаря этому свойству БФ удалось увеличить интервалы между повторными введениями препаратов данной группы от однократного ежедневного перорального приема до однократного ежегодного внутривенного введения и добиться, таким образом, повышения эффективности и приверженности пациентов к лечению [3]. На сегодняшний день имеются неоспоримые доказательства высокой эффективности БФ при долгосрочной непрерывной терапии в течение от 3 до 10 лет независимо от способа введения препарата.

Молекулярный механизм действия азотсодержащих бисфосфонатов основан на подавлении ключевого фермента внутриклеточного мевалонатного пути синтеза холестерина — фарнезилдифосфат-синтазы (ФДС). К продуктам метаболизма мевалоната относятся холестерин и специфические низкомолекулярные G-белки семейства Rab, Ras, Rap и Rho. Они участвуют в процессах внутриклеточной передачи сигналов, пролиферации, дифференцировки, апоптоза, миграции клеток, регуляции транскрипции генов, в поддержании цитоскелета и осуществлении защитных реакций костных клеток. При подавлении бисфосфонатом фермента ФДС эти белки не подвергаются посттрансляционной модификации с помощью фарнезилпирофосфата и геранилпирофосфата, что ведет к нарушению жизнедеятельности остеокластов и обусловливает мощный и длительный антирезобтивный эффект БФ [16, 20, 21]. Механизм действия бисфосфонатов представлен на рис. 1. Каждый БФ имеет уникальный профиль сродства связывания с гидроксиапатитом и антирезорбтивную силу, что, вероятно, приводит к клинически значимым различиям в скорости начала и удержания эффекта, степени снижения метаболизма костной ткани, поглощении губчатой тканью и выраженности антипереломного эффекта (снижения риска вертебральных и невертебральных переломов).

Таким образом, основной фармакологический эффект БФ заключается в снижении скорости костного ремоделирования с угнетением фазы резорбции [20]. Среди анаболических эффектов БФ выделяют способность увеличивать выживаемость остеоцитов и остеобластов за счет блокады их апоптоза, повышать синтез остеобластами коллагена типа 1. Это сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости и увеличением минерального компонента. Как следствие, утолщаются костные трабекулы и предотвращается потеря костной массы [1, 11].

На сегодняшний день длительность фармакологической терапии остеопороза не определена. Лечение остеопороза требует комплексной оценки рисков (не позднее 2 лет от начала терапии) и индивидуального определения продолжительности лечения [12]. Предполагается, что врач должен руководствоваться оценкой риска переломов у пациента, показателями эффективности и безопасности препарата при длительном приеме [4]. Эффективность при длительном использовании БФ оценивалась в различных исследованиях: при 10-летнем применении алендроната [10], 7-летнем использовании ризедроната [17] и 9-летнем внутривенном введении золедроната [9], 5-летнем применении ибандроната [22, 31].

Поскольку БФ накапливаются в костях, они создают своеобразный «лечебный резервуар», ведущий к продолжению их высвобождения из кости в течение нескольких месяцев или лет после того, как терапия прекращается [14]. Именно это свойство БФ стало обоснованием возможности проведения так называемых лекарственных каникул (drug holidays) без снижения эффекта и повышения риска переломов после 5–10 лет непрерывного применения. Терапия любыми препаратами, не относящимися к группе БФ, дает эффект, исчезающий после окончания лечения (присутствие клинического эффекта только во время терапии). Напротив, БФ (в том числе ибандроновая кислота) продолжают действовать даже после прекращения лечения. Поэтому возможно прекращение приема БФ и сохранение остаточного эффекта от их воздействия, предохраняющего от переломов, в течение нескольких лет.

Впервые об установлении длительности терапии БФ и возможном перерыве в лечении заговорили после описания случаев серьезных побочных эффектов, прежде всего атипичных переломов костей и остеонекрозов челюсти [2, 5]. И хотя в последующих исследованиях говорилось о многократном превышении пользы от терапии БФ над потенциальным риском этих редких нежелательных эффектов, вопрос о необходимости перерывов в лечении, в том числе для снижения рисков побочных реакций, стал важной и наиболее изучаемой темой. В последних рекомендациях по рациональному использованию БФ указывается на возможность 5-летнего приема БФ без риска развития атипичных переломов бедра; в последующем необходима оценка риска переломов и перерыв в лечении [19], но это не касается пациентов с высоким риском переломов, которым рекомендуется дальнейший прием БФ под контролем маркеров резорбции костной ткани [18]. Таким образом, продолжительность лечения и лекарственных каникул базируется на оценке риска переломов и фармакокинетике используемых БФ [7, 14].

Предполагаемая длительность применения бисфосфонатов и лекарственных каникул представлена в табл. 1.

Пациенты с умеренным риском переломов могут прекратить лечение после 5 лет приема БФ и не возобновлять его до тех пор, пока МПК остается стабильной и не возникают переломы. Пациенты с более высоким риском должны принимать БФ в течение продолжительного времени — до 10 лет, а длительность лекарственных каникул укорачивается, соответственно, до 1–2 лет. На этот период рекомендуется назначать препараты с другим механизмом действия [23].

В многочисленных исследованиях показано, что существует остаточный эффект БФ после прекращения приема. Поэтому было высказано предположение, что врачи могли бы рассмотреть возможность лекарственных каникул, своеобразного отпуска после длительного использования БФ, у некоторых пациентов. Основные вопросы связаны с необходимостью четкого определения продолжительности терапии БФ, выделением групп пациентов, у которых могут быть применены перерывы в лечении, а также с установлением граничного периода остановки лечения БФ [19]. Было предложено [23] стратифицировать пациентов в зависимости от известного или потенциального риска переломов у них. К группе высокого риска были отнесены пациенты с предшествующей историей переломов, низким Т-индексом, а также с вторичным остеопорозом и использовавшие глюкокортикоидную терапию. У таких пациентов было рекомендовано продолжать терапию БФ до 10 лет и лишь потом рассмотреть возможность лекарственных каникул. В это время может быть оправданно использование других агентов, таких как терипаратид или ралоксифен. В группе среднего риска возможен перерыв в лечении БФ через 5–10 лет, а при низком риске — после 3–5 лет терапии БФ. Терапия БФ должна быть возобновлена, если уменьшается МПК, определяемая при проведении двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) каждые 1–2 года, или возникают новые переломы. Точная продолжительность лекарственных каникул неизвестна, она должна определяться индивидуально у каждого пациента, однако исследователи предлагают сроки 1–2 года у пациентов с высоким риском и 3–5 лет — при умеренном риске [19]. Алгоритм долговременного лечения остеопороза с помощью бисфосфонатов и принципы мониторинга эффективности представлены на рис. 2.

Таким образом, врачи, занимающиеся лечением пациентов с остеопорозом, должны четко обсудить с ними длительность лечения и возможные перерывы в терапии до ее начала, объясняя преимущества и возможные риски. Решение о продолжительности терапии должно быть индивидуальным у каждого больного, с ежегодной оценкой факторов риска, ответа на терапию, прироста МПК и, потенциально, определением маркеров костного метаболизма. Именно таким образом могут быть предотвращены серьезные неблагоприятные события одновременно с максимизированием выгоды от эффективных методов лечения остеопороза.

Одним из известных и широко используемых БФ является ибандроновая кислота (ибандронат, Бонвива), которая с успехом используется для лечения и профилактики остеопороза более чем в 60 странах мира, в том числе в странах Европейского союза и США. Наиболее известной формой препарата являются таблетки 150 мг, используемые 1 раз в месяц. Ибандронат является пока единственным БФ, который при ежемесячном приеме приводит к восстановлению адекватного костного обмена, увеличению минеральной плотности костной ткани и прочности кости, снижает риск позвоночных и внепозвоночных переломов в группе высокого риска [3]. Совсем недавно в Украине появилась инъекционная форма ибандроната — для внутривенного введения в дозе 3 мг для использования 1 раз в 3 месяца. Таким образом, преимущества внутривенного введения ибандроната в виде увеличения интервала между введениями до 3 мес., независимости от приема пищи и положения тела после приема препарата, возможности безопасного использования у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта позволили значительно расширить терапевтический потенциал лечения остеопороза. Форма для внутривенного введения особенно предпочтительна у пациентов с низкой приверженностью к лечению и у тех, кто не может соблюдать требования к приему таблетированных форм, в том числе из-за развития побочных эффектов [4]. Препарат вводится в виде короткой (15–30 с) болюсной инъекции. Внутривенный ибандронат имеет большую биодоступность, чем пероральная форма (100 против 0,6 %), и может назначаться реже для обеспечения такой же или большей общей годовой кумулятивной дозы [8].

В отношении ибандроната было проведено несколько основных исследований, прежде всего исследование MOBILE — международное исследование III фазы по сравнению эффективности и безопасности ежемесячного и ежедневного приема ибандроната, и исследование DIVA — 2-годичное испытание, в котором показано, что внутривенное введение ибандроната является эффективным, хорошо переносится и представляет собой альтернативу пероральной форме [13, 15].

Таким образом, в результате последних исследований, в том числе длительных исследований MOBILE и DIVA, подтверждена эффективность двух лекарственных форм ибандроновой кислоты (1 таблетка ежемесячно и 1 внутривенная инъекция ежеквартально) в виде продолжающегося прироста МПК и сохраняющегося низкого уровня маркеров костной резорбции. Главным преимуществом ибандроната является возможность интермиттирующего перорального применения и парентерального введения, что рационально как с медицинских, так и с фармакоэкономических позиций.

Клинический опыт показывает, что применение препарата Бонвива в комплексной терапии постменопаузального остеопороза способствует не только прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижению риска переломов позвонков. Представляем наиболее яркие клинические примеры использования препарата Бонвива в лечении и профилактике остеопороза.

Случай 1. Пациентка Д., 50 лет, при очередном визите к гинекологу отметила появление болей в костях, суставах, поясничной области, не связанных с физической нагрузкой, а также ограничение подвижности в утреннее время, что продолжается 20–30 мин. Из анамнеза известно, что менопауза наступила в 47 лет. Вегетативные расстройства выражены незначительно. Заместительную гормональную терапию не получала.

При объективном обследовании: рост 170 см, вес 67 кг. При расчете риска возникновения переломов по системе FRAX выявлены следующие факторы риска: курение, наличие перелома лучевой кости в типичном месте (3 года назад, падение с высоты роста во время гололеда на улице), наличие перелома бедренной кости у матери. При расчете риска переломов выявлены следующие показатели: риск возникновения остеопоротических переломов в течение следующих 10 лет — 10 %, переломов шейки бедренной кости — 1,4 %. Для определения МПК пациентка была направлена на костную денситометрию. По ее результатам зарегистрировано значительное снижение МПК в поясничной области — 0,924 г/см2, Т-индекс — –1,1 SD. Однако более значительные изменения обнаружены в шейке бедренной кости: МПК — 0,607 г/см2, Т-индекс — –2,2 SD. Полученные данные явились основанием для пересчета риска переломов по системе FRAX. С учетом данных МПК шейки бедренной кости установлено, что риск возникновения остеопоротических переломов составил 15 %, переломов шейки бедренной кости — 3,8 %. Таким образом, низкие показатели минеральной плотности шейки бедренной кости значительно увеличили риск переломов, что стало основанием для назначения противоостеопоротической терапии. Пациентке был назначен препарат Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц утром натощак. Проведена беседа относительно необходимости тщательного соблюдения правил приема препарата. Дополнительно были назначены препараты кальция в дозе 1200 мг в день (в перерасчете на элементарный кальций) и даны рекомендации по диетическому питанию с акцентом на кальцийсодержащие продукты.

Через 10 мес. терапии отмечен значительный достоверный прирост костной массы, что объективно отобразили показатели МПК поясничной области и шейки бедренной кости (рис. 3, 4).

Так, увеличение костной массы в поясничном отделе позвоночника составило 6,9 %, МПК возросла с 0,924 до 0,988 г/см2, Т-индекс уменьшился до –0,5 SD. В шейке бедренной кости изменения МПК были столь же динамичными: минеральная плотность возросла на 2,8 % — с 0,607 до 0,639 г/см2. Но самое главное, данная терапия способствовала уменьшению риска переломов по системе FRAX. Через 10 мес. риск основных остеопоротических переломов снизился до 13 %, а переломов шейки бедренной кости — до 2,5 %. Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата Бонвива в профилактике постменопаузального остеопороза и уменьшении риска остеопоротических переломов.

Случай 2. Пациентка М., 51 год. Менопауза естественная с 45 лет. Жалобы на снижение роста на 3 см за последние 3–4 года, постоянные боли в поясничном отделе позвоночника и его тугоподвижность, боли в периферических суставах без их припухания. Других факторов риска остеопороза у пациентки не выявлено. Рост 160 см, вес 52 кг. При тестировании по системе FRAX риск возникновения остеопоротических переломов составляет 6,4 % в течение последующих 10 лет, риск развития переломов шейки бедренной кости — 1,1 %. При проведении денситометрического исследования установлены следующие результаты: общая МПК в поясничном отделе составляет 0,768 г/см2, Т-индекс — –2,5 SD. В разных позвонках Т-индекс колебался от –2,3 до –2,8 SD (рис. 5). В шейке бедренной кости Т-индекс справа равнялся –1,5 SD, слева — –1,6 SD.

Пациентке назначена терапия препаратом Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц с препаратами кальция (1200 мг/день) и витамин D (800 МЕ/день). Оценка эффективности лечения проведена через 12 месяцев. В поясничном отделе позвоночника прирост костной массы составил +5,6 %; в области шейки бедренной кости — +6,8 %. Т-индекс поясничного отдела равнялся –2,1 SD, в области шейки левой бедренной кости — –1,2 SD. Через 27 мес. терапии прирост МПК в поясничном отделе составил +6,9 % (рис. 6), в области шейки левой бедренной кости — +7,3 % (рис. 7). Риск возникновения переломов снизился до 5,5 %, переломов шейки бедренной кости — до 0,6 %.

Данный случай демонстрирует стойкий положительный эффект препарата Бонвива в течение 27 месяцев непрерывной терапии, что привело к повышению МПК и снижению риска переломов. Необходимо отметить, что за весь период наблюдения у пациентки не отмечено новых переломов, а также значимых побочных эффектов.

Таким образом, применение ибандроновой кислоты (Бонвива) приводит к снижению риска остеопоротических переломов, стойкому повышению МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости. Следовательно, препарат может с успехом использоваться в профилактике и лечении пациенток с постменопаузальным остеопорозом.

БФ применяются для лечения остеопороза с 1995 года, и за это время продемонстрирована их высокая эффективность в сочетании с безопасностью и хорошей переносимостью как в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), так и в реальной клинической практике. БФ остаются наиболее изученными препаратами для лечения остеопороза с огромной доказательной базой противопереломной эффективности. Обобщенные данные РКИ ибандроната, метаанализов, исследований с суррогатными конечными точками и работ по изучению качества костной ткани с применением как самых новых технологий, так и традиционного гистологического исследования, а также результаты наблюдательных исследований в рутинной клинической практике свидетельствуют о сопоставимой терапевтической эффективности ибандроната и всех других БФ в отношении предупреждения переломов позвонков и всех внепозвоночных переломов [1, 6]. Ибандронат имеет преимущество в связи с более удобным режимом дозирования и различными путями введения. Кроме того, ибандронат отличается хорошей переносимостью и достаточно высокой безопасностью, возможно, по некоторым позициям даже превосходит другие нитратсодержащие БФ.

Список литературы

1. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Рациональный выбор фармакотерапии постменопаузального остеопороза. Эффективность и безопасность бонвивы: обзор за восемь лет применения // Остеопороз и остеопатии. 2013; 2: 22-30.

2. Головач И.Ю., Кочиш А.Ю. Проблема атипичных переломов бедра на фоне приема бисфосфонатов: стратегические и тактические вопросы лечения остеопороза // Рациональная фармакотерапия. 2013; 4(29): 29-36.

3. Головач І.Ю. Лікування остеопорозу у контексті профілактики переломів: впровадження даних доказової медицини в клінічну практику. У ракурсі — ібандронова кислота // Травма. 2013; 14(1): 57-64.

4. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Назарова А.В. Длительное применение препарата Бонвива® для лечения постменопаузального остеопороза: новые данные // Боль. Суставы. Позвоночник. 2013; 1(9): 35-38.

5. Кочиш А.Ю., Иванов С.Н. Случай остеонекроза верхней челюсти у пациентки с постменопаузальным остеопорозом на фоне длительного лечения антирезорбтивными препаратами // Фарматека. 2015; 5: 83-87.

6. Мкртумян А.М., Козлова М.В., Белякова А.С. Бонвива — мощный антиостеопоротический бисфосфонат // Эффективная фармакотерапия. 2016; 4: 32-38.

7. Allen M.R. Skeletal accumulation of bisphosphonates: implications for osteoporosis treatment // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008 Nov; 4(11): 1371-8. doi: 10.1517/17425255.4.11.1371.

8. Barrett J., Worth E., Bauss F. Ibandronate: a clinical pharmacological and pharmacokinetic update // J. Clin. Pharmacol. 2004; 44: 951-965.

9. Black D.M., Reid I.R., Cauley J.A. et al. The Effect of 6 versus 9 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Second Extension to the HORIZON — Pivotal Fracture Trial (PFT) // J. Bone Miner. Res. 2015; 30(5): 934-944. doi: 10.1002/jbmr.2442.

10. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J.-P. et al. Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1189-1199.

11. Burr D.B., Diab T., Koivunemi A. et al. Effects of 1 to 3 years’ treatment with alendronate on mechanical properties of the femoral shaft in a canine model: implications for subtrochanteric femoral fracture risk // J. Orthop. Res. 2009; 27 (10): 1288-1292. doi: 10.1002/jor.20895.

12. Cosman F., de Beur S.L., LeBoff M.S. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis // Osteoporos. Int. 2014; 25(10): 2359-2381. doi: 10.1007/s00198-014-2794-2.

13. Delmas P.D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study // Arthr. Rheum. 2006; 54: 1838-1846.

14. Diab D.L., Watts N.B. Bisphosphonate drug holiday: who, when and how long // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2013; 5(3): 107-111. doi: 10.1177/1759720X13477714.

15. Eisman J.A., Civitelli R., Adami S. et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study // J. Rheum. 2008; 35 (3): 488-497.

16. Matthew E.L., Robert A.P., Robert E.F. Farnesyl Diphosphate Synthase: a novel genotype association with bone mineral density in elderly women // NIH Public Access. 2007; 57(3): 247-252. doi: 10.1016/j.maturitas.2007.01.005.

17. Mellstrom D.D., Sorensen O.H., Goemaere S. et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis // Calcif. Tissue Int. 2004; 75: 462-468.

18. Ott S.M. What is the optimal duration of bisphosphonate therapy? // Cleveland Clin. J. Med. 2011; 78 (9): 619-630. doi: 10.3949/ccjm.78a.11022.

19. Ro C., Cooper O. Bisphosphonate drug holiday: choosing appropriate candidates // Curr. Osteoporos. Rep. 2013; 11(1): 45-51. doi: 10.1007/s11914-012-0129-9.

20. Rogers M.J., Crockett J.C., Coxon F.P., Mönkkönen J. Biochemical and molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Bone. 2011; 49(1): 34-41. doi: 10.1016/j.bone.2010.11.008.

21. Rogers M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Curr. Pharm. Des. 2003; 9 (32): 2643-2658.

22. Stakkestad J.A., Lakatos P., Lorenc R. et al. Monthly oral ibandronate is effective and well tolerated after 3 years: the MOBILE long-term extension // Clin. Rheum. 2008; 27 (8): 955-960.

23. Watts N.B., Diab D.L. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(4): 1555-1565. doi: 10.1210/jc.2009-1947.

Журнал «Травма» Том 17, №4, 2016

Вернуться к номеру

Бисфосфонаты: вопросы длительности терапии и доказательства эффективности в реальной клинической практике

Версия для печати

Вернуться к номеру