Статья опубликована на с. 14-18 (Укр.)
По данным глобального отчета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016 г.), во всем мире на сегодня от сахарного диабета (СД) страдают 422 млн человек [1]. СД признан одним из наиболее важных неинфекционных заболеваний, распространение которого приобрело характер пандемии. К 2035 г. количество больных данным заболеванием может достичь 592 млн человек. По состоянию на начало 2015 г. в Украине зарегистрировано 1,2 млн больных СД. Учитывая тот факт, что на один эпизод зарегистрированного случая приходится 2–3 незарегистрированных, можно говорить о цифре 2–2,5 млн больных.
В настоящее время СД в соответствии с American Diabetes Association (ADA) классифицируют на четыре основные категории [2] (табл. 1).
На сегодняшний день чрезвычайно актуальной является проблема нарушения углеводного обмена во время беременности. Женщины репродуктивного возраста, которые исходно имеют СД, составляют 0,3 %. На сахарный диабет, который возникает во время беременности, или гестационный сахарный диабет (ГСД), приходится 3–17 % случаев, что во многом зависит от популяции женщин. Причины возникновения ГСД окончательно не выяснены. Считается, что во время созревания плаценты происходит постепенное нарастание состояния инсулинорезистентности, обусловленное изменением концентрации таких гормонов, как плацентарный лактоген, прогестерон, эстрогены, кортизол, пролактин, содержание которых возрастает в крови с увеличением сроков беременности. Одновременно происходит изменение метаболизма инсулина, его ускоренное разрушение и активизация инсулиназы плаценты. Следствием этих процессов является повышение концентрации глюкозы в крови беременных. Актуальность проблемы нарушения углеводного обмена во время беременности связана с осложнениями, которые могут развиться на разных этапах гестации. Нежелательные исходы для матери и плода имеют место при любом варианте нарушений углеводного обмена. Это касается как нарушения толерантности к глюкозе до беременности, так и изменений углеводного обмена, диагностированных только во время беременности. Около 10 % женщин после родов остаются с признаками заболевания, которое впоследствии трансформируется в сахарный диабет 2-го типа, а у 50 % женщин, перенесших во время беременности ГСД, на протяжении последующих 10–15 лет развивается инсулинонезависимый СД.
/14_u.jpg)
Изменение углеводного обмена во время беременности объясняется тем обстоятельством, что растущий плод нуждается в энергетическом материале, главным образом в глюкозе. Более того, действие инсулина частично блокируется в результате увеличения уровня гормонов беременности (в первую очередь прогестерона), что сильно проявляется после 20-й недели беременности. Чтобы поддержать глюкозу крови в пределах нормы, поджелудочная железа здоровой беременной женщины вырабатывает повышенное количество инсулина. Если клетки поджелудочной железы не справляются с повышенной для них нагрузкой, то возникает относительный или абсолютный дефицит инсулина и развивается ГСД.
После акушерско-гинекологических проблем, возникающих у беременных с ГСД, на втором месте по частоте стоят причины, связанные с нарушением системы гемостаза. Хорошо известно, что при физиологической беременности отмечается повышение коагуляционных свойств крови, направленных на предупреждение фатального кровотечения в родах [3, 4]. Повышение уровня маркеров тромбинемии во время беременности представляет собой конечный результат взаимодействия и противодействия различных звеньев системы гемостаза, обладающих прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью. При значительном изменении количества и/или активности многих участников гемостатических реакций этот период жизни женщины, как правило, не сопровождается тромбозом или кровотечениями благодаря формированию особенного варианта гемостатического баланса [5]. Гиперкоагуляция при физиологическом течении беременности остается всего лишь потенциальной (не сопровождается внутрисосудистым тромбообразованием, не нарушает реологических свойств крови). Гемостаз активируется одновременно с увеличением срока беременности. Если гемостаз женщины изначально повышенно активен, то в ходе беременности могут образоваться микротромбы в сосудах матки или плаценты, что приводит к выкидышу либо замершей беременности. Нарушения гемостаза у беременных с ГСД могут возникать на различных этапах функционирования свертывающей системы. В этот процесс включаются изменение функции эндотелия, активности тромбоцитов, факторы свертывания плазменного гемостаза и фибринолиз.
I. Эндотелий
Эндотелий представляет собой активный эндокринный орган (однослойный пласт специализированных клеток), рассеянный вместе с сосудами по всем тканям организма. Вес эндотелия составляет около 1,8 кг, длина монослоя — примерно 7 км, площадь — 400 м2 (6 теннисных кортов). Количество эндотелиоцитов приближается к 1,5 триллиона клеток, которые выполняют сложные биохимические функции, включая системы синтеза белков, низкомолекулярных соединений, рецепторов и ионных каналов [6] (рис. 1).
Эндотелий сосудов выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции. Играет важную роль в процессах воспаления, ремоделирования сосудистой стенки, клеточного и гуморального иммунного ответа, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, миграции лейкоцитов в сосудистую стенку.
Фенотипы эндотелия
Необходимо отметить, что эндотелиальные клетки различаются по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и в пределах одного органа. Например, образование фактора фон Виллебранда (фВ) в эндотелии разных сосудов существенно различается. В легких, сердце, скелетных мышцах обнаружен высокий уровень т-РНК фактора фон Виллебранда, тогда как в эндотелии сосудов почек и печени — низкий. При этом атромбогенные свойства сосудов легких связаны в основном с образованием тромбомодулина, а атромбогенность сосудов сердца и печени — с тканевым активатором плазминогена (t-PA). Фено–тип эндотелиальных клеток зависит от многих факторов, важнейшим из которых является механическое воздействие (величина давления в сосуде, скорость потока крови, характер кровотока).
Дисфункция эндотелия
Дисфункция эндотелия (ДЭ) является важным патогенетическим звеном таких патологических состояний, как атеросклероз, эндогенные и экзогенные интоксикации, действие цитокинов, нарушение липидного обмена, сепсис, хронические воспалительные процессы, тяжелые формы аутоиммунной патологии, антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, ДВС-синдром и др. ДЭ связана также с нарушением углеводного обмена. При исследовании эндотелия обнаруживают все новые соединения, которые являются триггерами развития состояний, связанных с ЭД [7]. Некоторые из них представлены в табл. 2.
/15_u.jpg)
Биологически активные соединения, которые выделяются эндотелием, участвуют во многих механизмах гемостаза и регуляции местного кровотока. Состав этих соединений определяется состоянием эндотелиоцитов, и в физиологическом состоянии они обеспечивают адекватный местный кровоток, синтезируя мощные антикоагулянты, вазодилататоры и другие вещества. При нарушении функции или структуры эндотелия существенно изменяется спектр выделяемых им биологически активных соединений. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы и другие факторы. При этом многие из них способствуют генерализации патологического процесса. Все соединения, синтезируемые эндотелием, разделяют в соответствии с их функциями (табл. 3).
Принципы функционирования эндотелия разделяют по факторам эндотелиального происхождения на несколько групп [8]:
1) факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся в кровь (оксид азота, простациклин);
2) факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции, активации или повреждении (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевый активатор плазминогена);
3) факторы, в физиологических условиях практически не синтезируемые, но продукция которых появляется и резко возрастает при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-1).
Антикоагулянтные и прокоагулянтные свойства эндотелия обеспечиваются несколькими механизмами [9] (табл. 4).
Антитромбогенные факторы эндотелия
1. Оксид азота
Оксид азота (NO) представляет собой молекулу с низкой молекулярной массой, которая не имеет заряда. NO способен к быстрой диффузии и свободному проникновению через плотные клеточные слои и межклеточное пространство. Образование NO в организме происходит при ферментативном окислении L-аргинина, а синтез осуществляется семейством цитохромов P-450. Молекула NO содержит неспаренный электрон, имеет высокую химическую активность, легко реагирует со многими клеточными структурами и химическими компонентами. Это обусловливает чрезвычайное многообразие ее биологических эффектов (иногда противоположных). Оксид азота постоянно образуется из аминокислоты L-аргинина при участии ферментов NO-синтаз (NOS) и выделяется из эндотелия. Активность NOS наиболее выражена в эндотелии артериальных сосудов и минимальна в эндотелии капилляров и вен. Период полураспада оксида азота составляет доли секунды в условиях in vivo.
На ранней стадии дисфункции эндотелия уровень NO повышается, что свидетельствует о компенсаторной реакции организма, а при истощении компенсаторных возможностей организма происходит его снижение. Гипопродукция NO может возникать под действием высоких концентраций глюкозы, что способствует повышению тонуса сосудов и свертываемости крови. Инсулинорезистентность приводит к снижению инсулинстимулированной выработки NO эндотелиальными клетками [10]. Избыток инсулина также может обладать повреждающим эффектом на сосудистую стенку посредством стимуляции различных факторов роста. Установлен факт тесной ассоциации инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции.
2. Простациклин
В эндотелиальных клетках из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз высвобождается арахидоновая кислота, из которой при участии мультиферментного комплекса циклооксигеназы и простациклинсинтетазы синтезируется простациклин (PGI2). Высвобождение простациклина из эндотелия стимулируют брадикинин, субстанция Р, тромбоцитарный и эпидермальный факторы роста, тромбин, интерлейкин-1, адениновые нуклеотиды, ангиотензин, гипоксия и увеличение напряжения сдвига. Простациклин обладает свойством расширять сосуды. Механизм вазодилатирующего действия заключается в стимуляции синтеза цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов и снижении их чувствительности к кальцию. Вазодилататорное действие простациклина обусловлено также активацией АТФ-зависимых калиевых каналов и гиперполяризацией гладкомышечных клеток сосудов. Между антиагрегационной способностью простациклина и проагрегационной субстанцией — тромбоксаном А2 тромбоцитов в нормальных условиях имеет место динамическое равновесие, регулирующее агрегацию тромбоцитов. При преобладании эффекта простациклина над тромбоксаном А2 агрегации тромбоцитов не происходит, а сниженная или утраченная продукция простациклина участком эндотелия может быть одной из причин агрегации кровяных пластинок к стенке сосуда и формирования тромба. Синтез простациклинов в эндотелии усиливается при стрессе под влиянием тромбина [11].
3. Ингибитор тканевого пути свертывания
Эндотелий является основным источником синтеза ингибитора тканевого пути свертывания (TFPI). TFPI связывается с фактором Ха и ингибирует начальный этап гемокоагуляции — образование протромбиназы. Ингибитор тканевого пути свертывания синтезируется различными клетками, но основным его источником является эндотелий. На поверхности эндотелиоцитов он связан с протеогликанами и мобилизуется под влиянием гепарина. TFPI связывается с фактором Ха внутри комплекса ТФ/VII/Ха и ингибирует начальный этап гемокоагуляции — образование протромбиназы [12, 13]. Наряду с тромбомодулином, протеинами С и S, антитромбином III и гепарином TFPI относится к естественным антикоагулянтам.
4. Тканевый активатор плазминогена
Тканевый активатор плазминогена (t-PA) является сериновой протеазой c молекулярной массой 67 кДа, секретируемой эндотелиальными клетками. t-PA катализирует превращение неактивного профермента плазминогена в активный фермент плазмин и является важным компонентом системы фибринолиза. Когда t-PA связывается с фибрином в формирующемся тромбе, его способность превращать плазминоген в плазмин возрастает в сотни раз [14, 15].
5. Урокиназный активатор плазминогена
Урокиназный активатор плазминогена (u-PA) представляет собой одноцепочечный белок с молекулярной массой 54 кДа, содержащий 411 аминокислотных остатков. Обладает ферментативной активностью сериновых протеаз. Специфически связывается на эндотелиальных клетках и тромбоцитах. Одноцепочечный u-PA непосредственно активирует плазминоген в плазмин, а затем плазмин превращает одноцепочечный u-PA в двухцепочечный, который и активирует плазминоген в плазмин. Хотя двухцепочечный u-PA не проявляет специфичности в отношении фибрина, его фибринолитическая активность в 2,5 раза выше фибринолитической активности одноцепочечного u-PA [16]. Превращение одноцепочечного u-PA в двухцепочечный представляет систему положительной обратной связи, которая определяет скорость фибринолиза в условиях in vivo.
6. Аннексин V
Аннексин V — белок с молекулярной массой 35,7 кДа, мощный антикоагулянт, активность которого обусловлена его высокой аффинностью к анионным фосфолипидам и способностью вытеснять факторы свертывания крови с поверхности фосфолипидных мембран [17]. Аннексин V необходим для поддержания плацентарной целостности и может оказывать тромборегуляторный эффект в материнско-фетальном взаимодействии. Антитела к аннексину V индуцируют прокоагулянтную активность эндотелиальных клеток. Антитела нейтрализуют действие аннексина V на поверхности эндотелиоцитов и клеток трофобласта, что может приводить к гиперкоагуляции и прерыванию беременности.
7. Тромбомодулин
Тромбомодулин (ТМ) является трансмембранным белком, его молекулярная масса составляет 75 кДа [18]. В стимулированных эндотелиальных клетках снижается количество тромбомодулина, функция которого в нормально функционирующем организме состоит в связывании и инактивации тромбина, превращая его в мощный активатор одного из главных противосвертывающих механизмов — протеины С и S, которые инактивируют факторы свертывания крови V и VIII. В норме ТМ связан с мембраной эндотелиоцитов и практически отсутствует в циркуляции. Появление сколько-нибудь значимой концентрации ТМ в токе крови свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток.
8. Гепарансульфат
Гепарансульфат входит в состав протеогликанов базальных мембран и является постоянным компонентом клеточной поверхности. Структура дисахаридной единицы гепарансульфата такая же, как у гепарина. Молекулярная масса цепи гепарансульфата колеблется от 5 × 103 до 12 × 103 Д. Гепарансульфат обладает мощным антикоагулянтным действием, являясь кофактором антитромбина. Комплекс «гепарансульфат — антитромбин» является самым активным ингибитором свертывания.
Протромбогенные факторы эндотелия
1. Фактор Виллебранда
Фактор Виллебранда синтезируется клетками эндотелия и циркулирует в плазме крови со средним периодом полураспада около 18 ч. В организме человека фВ выполняет несколько функций. Во-первых, он образует нековалентный комплекс с VIII фактором свертывания в плазме крови. Этот комплекс необходим для стабилизации VIII фактора в кровотоке и для его участия в качестве кофактора в образовании тромба. Во-вторых, он выполняет роль своеобразного «мостика» между субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда и тромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами на этапах адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов [19]. Особая роль фВ в гемостазе определяется его структурой, представляющей собой серию различных по размеру (от 500 тыс. до 20 млн дальтон) мультимеров, состоящих из многократно повторяющихся субъединиц, в которых имеются домены связывания с гликопротеиновыми (GP) рецепторами тромбоцитов (Ib и IIb/IIIa), коллагеном, гепарином, VIII фактором свертывания крови. Основная функция фактора Виллебранда — обеспечение –адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке в месте ее повреждения, в том числе и тогда, когда поврежден преимущественно эндотелий [20].
2. Ингибитор активатора плазминогена, тип 1
Ингибитор активатора плазминогена, тип 1 (PAI-1), или серпин Е1 — основной ингибитор тканевого активатора плазминогена и урокиназы — является основным ферментом, подавляющим фибринолиз. PAI-1 — один из важнейших составляющих механизма регуляции фибринолиза, вызывающих инактивацию активаторов плазминогена. Продуцируется эндотелиальными клетками, гепатоцитами, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками, фибробластами. Уровень PAI-1 в крови возрастает при многих патологических состояниях. Основная функция PAI-1 — ограничить фибринолитическую активность на месте расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется легко за счет высокого содержания PAI-1 в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена [21]. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество PAI-1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. При повышении концентрации PAI снижается активность противосвертывающей системы крови, что приводит к увеличению риска тромбообразования. Резким повышением уровня PAI-1 характеризуется синдром привычного невынашивания беременности.
3. Эндотелин-I
Эндотелин (ЕТ-1) — эндогенный 21-членный пептид, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудистой системы [22]. Действие эндотелина проявляется в чрезвычайно малых дозах (в одну миллионную миллиграмма). Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием тромба, сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра. В организме присутствуют 3 изоформы эндотелина (эндотелин-1, 2, 3). Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, ангиотензином, интерлейкином-1 и различными ростовыми факторами. В естественных условиях при повышении концентрации эндотелинов наблюдается вазоконстрикторный эффект, обусловленный сокращением гладкой мускулатуры сосудов. Эндотелин является одним из факторов, играющих важную роль в механизмах развития диабета и других патологических процессов.
4. Ангиотензин IV
Механизм образования ангиотензина IV заключается в следующем. Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который отщепляет две последние (C-концевые) аминокислоты [23]. Таким образом образуется активный октапептид из 8 аминокислот — ангиотензин II. Дальнейшая деградация ангиотензина II приводит к образованию еще меньших пептидов: ангиотензина III (7 аминокислот) и ангиотензина IV (6 аминокислот), которые обладают сниженными по сравнению с ангиотензином II активностями. Ангиотензин IV является гексапептидом. Он обладает протромботическим эффектом, регулируя адгезию и агрегацию тромбоцитов и синтез ингибиторов PAI-1 и PAI-2.
5. sE-селектин
sE-селектин, или растворимый E-селектин, представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 115 кДa [24]. Является первой индуцибельной адгезивной молекулой, выявленной на эндотелиальных клетках и характерной только для эндотелия. sЕ-селектин взаимодействует с сиалил-Lewis Х-углеводными остатками. Поверхностная экспрессия проявляется приблизительно через 1 час и достигает максимума через 4–8 часов, заканчиваясь через 24–48 часов.
6. s-VCAM-1
Молекула адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа является трансмембранным гликопротеином, членом семейства иммуноглобулинов. Этот белок экспрессируется в сосудистом эпителии при ряде воспалительных процессов и является одним из средств мобилизации лейкоцитов из крови в ткань [25]. VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule-1) содержит семь иммуноглобулинопoдобных доменов, экспрессируется на эндотелии, макрофагах, стромальных клетках костного мозга и некоторых других типах клеток. Экспрессия VCAM-1 требует активации клеток цитокинами, достигает максимума через 6–12 ч и длительное время держится на высоком уровне. Функцией VCAM-1 является обеспечение адгезии лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов (но не нейтрофилов) к активированному эндотелию с последующей их миграцией в очаг воспаления.
7. s-ICAM-1 (Inter Cellular Adhesion Molecule 1)
Молекула клеточной адгезии присутствует в низкой концентрации на мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток. ICAM-1 обеспечивает фиксацию лейкоцитов на поверхности эндотелия и последующий выход из сосудистого русла в ткани. Данный процесс определяется взаимодействием ICAM-1 с β2-интегринами лейкоцитов. В организме ICAM-1 существует в мембраносвязанной и растворимой формах. Последняя (s-ICAM-1) обнаруживается в крови и других биологических жидкостях [26].
Таким образом, ДЭ является первичным повреждением при инсулинорезистентности [27]. Уже на начальных стадиях сосудистых осложнений у пациентов с нарушением углеводного обмена имеет место та или иная степень повреждения эндотелиальных клеток. Маркеры повреждения эндотелия при нарушении углеводного обмена представлены в табл. 5.
II. Тромбоциты
Тромбоциты — это безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов. Интактные тромбоциты имеют форму диска или пластины диаметром 2,8–3,4 мкм, толщиной 0,8–1,2 мкм и объемом от 5,7 до 8,9 мкм3 (средний объем — 7,5 мкм3).
Рецепторы мембраны тромбоцитов
В системе свертывания крови специфические функции тромбоцитов осуществляются через активное взаимодействие с другими клетками, плазменными белками и соединениями небелковой природы. Роль посредника в этих процессах принадлежит рецепторам тромбоцитов. Данные об основных рецепторах на поверхности мембраны тромбоцитов представлены в табл. 6.
Дисфункция тромбоцитов при ГСД
Тромбоциты циркулируют в крови в неактивном состоянии и не взаимодействуют с интактным эндотелием. При повреждении стенки сосуда запускается каскад процессов, которые приводят к образованию тромба из тромбоцитов и фибрина. Этот процесс состоит из 3 стадий [28].
- 1-я стадия
Первой стадией свертывания крови является «случайное» прилипание тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу или активированному эндотелию. Данный процесс может быть инициирован повреждением стенки сосуда, вызываемым свободными радикалами, вирусной инфекцией, бактериальными токсинами, цитокинами, иммунными комплексами и др. При этом из эндотелиальных клеток в кровь высвобождается фактор Виллебранда, который связывает и стабилизирует VIII фактор и обеспечивает связь между тромбоцитами и сосудистой стенкой (адгезия) и тромбоцитами (агрегация).
- 2-я стадия (адгезия тромбоцитов)
На второй стадии тромбоциты формируют более стабильный монослой над тромбогенной поверхностью. Данный процесс обеспечивается различными рецепторами. В области повреждения кровеносных сосудов обычно присутствует большой избыток белка коллагена. Рецепторы коллагена, такие как GPIa/IIa, в первую очередь вступают во взаимодействие с тромбоцитами и формируют комплекс, поддерживая связь тромбоцита с коллагеном.
- 3-я стадия (агрегация тромбоцитов)
Третьей стадией является агрегация тромбоцитов, в процессе которой множество тромбоцитов связываются между собой с помощью фактора Виллебранда и фибриногена через активированные рецепторы тромбоцитов GPIIb/IIIa (рис. 2). Эта стадия является общей для большинства путей активации тромбоцитов. После связывания с этим рецептором фибриноген действует как мостик между прилегающими тромбоцитами. Управляемая тромбином трансформация фибриногена в фибрин стабилизирует этот агрегат тромбоцитов и формирует тромб.
/16_u2.jpg)
Антикоагулянтный потенциал эндотелия способствует циркуляции тромбоцитов в неактивном состоянии при физиологической беременности. При нарушении углеводного обмена происходит активация агрегации тромбоцитов [29]. Это приводит к изменению структуры поверхностной мембраны, что связано с процессом гликилирования белков мембраны и дислипидемией [30]. В тромбоцитах изменяется метаболизм арахидоновой кислоты, способствующий повышению уровня тромбоксана А2 и, соответственно, увеличению агрегационных свойств тромбоцитов. Ингибирование в мембранах тромбоцитов Na/K-АТФазы, активация протеинкиназы С, увеличение внутриклеточного уровня кальция нарушают текучесть мембран тромбоцитов. Тромбоциты производят меньше оксида азота и простациклина, которые подавляют их взаимодействие с сосудистой стенкой. Концентрация NO-синтазы в тромбоцитах у беременных с ГСД на 50 % меньше, чем у беременных без диабета [31]. Увеличение агрегационной активности тромбоцитов при диабете также может быть связано с активацией молекул адгезии, таких как активированный комплекс GPIIb/IIIa, лизосомальный Gp53, тромбоспондин и P-селектин [32].
Тромбоцитарный индекс MPV (средний объем тромбоцитов)
Для определения активности тромбоцитов и способности к видоизменениям используется один из тромбоцитарных индексов — средний объем тромбоцитов MPV (mean plateled volume). В норме MPV составляет 8,9 ± 1,4 фемтолитра (fl). MPV является отличным маркером функции тромбоцитов и их активации. У беременных с ГСД было зарегистрировано изменение морфологии и функции тромбоцитов [33–35], а также отмечено увеличение MPV (рис. 3) [36].
III. Плазменное звено гемостаза
В плазменном звене гемостаза по мере прогрессирования беременности усиливается коагуляционный потенциал (табл. 7).
Как видно из данных, представленных в табл. 7, беременность не оказывает влияния на концентрацию протромбина (II), проакцелерина (V) и фибриностабилизирующего фактора (XIII) в крови. В то же время отмечены существенный рост концентрации проконвертина (VII), антигемофильного глобулина (VIII), фактора Кристмаса (IX), фактора Стюарта — Прауэра (X), фактора Хагемана (XII) и снижение концентрации фактора Розенталя (XI) во время беременности. Уровень фибриногена в плазме увеличивается с 3-го месяца гестации, достигая своего пика к моменту родов (4,0–6,5 г/л).
Нарушения коагуляционного звена гемостаза при ГСД
Установлено, что плазменные уровни многих факторов свертывания, среди которых — фибриноген, факторы VII, VIII, XI, XII, калликреин и фактор Виллебранда, повышены у больных с нарушением углеводного обмена [37]. Многие исследователи выявили повышение уровня фибриногена в плазме у беременных с гестационным диабетом и прямую связь между уровнем гликированного гемоглобина (HbA1с) и уровнем фибриногена [38, 39].
Состояние антикоагулянтной системы при ГСД
При ГСД происходит снижение активности одного из важных антикоагулянтов — антитромбина III (АТ III). Показано снижение активности АТ III у беременных с ГСД и установлено, что активность АТ III обратно коррелирует со степенью гликилирования белков плазмы. Причиной снижения активности АТ III является его неферментативное гликилирование. Данные, относящиеся к протеину С, являются противоречивыми, так как некоторые исследователи показали снижение активности данного метаболита при нарушении углеводного обмена [41], а другие сообщили о повышении уровня протеина С и его кофактора – протеина S [42]. Установлена отрицательная корреляция между уровнем протеина С и значениями гликемии.
IV. Фибринолиз
Помимо нарушений в плазменной системе коагуляции у беременных с ГСД также развиваются нарушения системы фибринолиза, что проявляется снижением этого процесса и способствует развитию прокоагулянтного состояния. Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) считается главным фактором, ответственным за ингибирование фибринолитической активности. Гипергликемия способствует увеличению секреции PAI-1 [43]. Это обусловливает снижение фибринолитической активности. Основной причиной повышения уровня PAI-1 является инсулинорезистентность, которая приводит к развитию тромботических состояний [44].
Выводы
1. При нарушении углеводного обмена развиваются выраженные нарушения всех звеньев системы гемостаза.
2. У беременных с ГСД характерно повышение активности сосудисто-тромбоцитарного, прокоагулянтного звеньев системы гемостаза и снижение активности фибринолиза.
3. Гестационный сахарный диабет является важным предиктором развития нарушений системы гемостаза и возможных венозных тромбоэмболий при беременности.
Список литературы
1. World Health Organization, 2016, Global Report. — Режим доступа: www.who.int/ diabetes/global-report.
2. The Journal of clinical and applied research and education, Standards of medical care in diabetes — 2016 // Diabets Care. — January 2016. — 39 (Suppl. 1). — S13-S22.
3. Hale S.A., Schonberg A., Badger G.J. et al. Relationship between prepregnancy and early pregnancy uterine blood flow and resistance index // Reprod. Sci. — 2009. — 16(11). — 1091-1096.
4. Walfish M., Neuman A., Wlody D. Maternal haemorrhage // Br. J. Anaesth. — 2009. — 103(1). — i47-i56.
5. Holmes V.A., Wallace J.M. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? // Biochem. Soc. Trans. — 2005. — 33(2). — 428-432.
6. Sumpio B.E., Riley J.T., Dardik A. Cells in focus: endothelial cell // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2002. — 34(12). — 1508-12.
7. Rugiero D., Paolillo S., Ratta G.D., Mariniello A., Formisano T., Pellegrino A.M., Filadi P.P. Endotelial function as a marker of pre-clinical atherosclerosis: assesment techniques and clinical implication // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 2013. — V. 80, № 3. — P. 106-110.
8. Lupinskaya Z.A., Zarifiyan A.G., Gurovich T.T., Shleifer C.G. The Endotelium. Function and dysfunction. — Bishkek: KRSU Publ., 2008. — 373 p. (in Russion).
9. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. — М.: РМАПО, кафедра КДЛ, 2005. — 227 с.
10. Li H & Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease // Journal of Pathology. — 2000. — 190. — 244-254.
11. Mitchell J., Ferhana A., Bailey L., Harrington L. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones release by the endoteliun // Experimental Physio–logy. — 2008. — Vol. 93, Issue 1. — Р. 141-147.
12. Jeremy P. Wood, Paul E.R. Ellery, Susan A. Maroney and Alan E. Mast. Bio–logy of tissue factor pathway inhibitor // Blood. — 2014. — Vol. 123, № 19. — Р. 2934-2943.
13. Peraramelli S., Thomassen S., Heinz–mann A. et al. Direct inhibition of factor VIIa by TFPI and TFPI constructs // J. Thromb. Haemost. — 2013. — 11(4). — 704-714.
14. Lin L., Hu K. Tissue Plasminogen Activator: Side Effects and Signaling // J. Drug Des. Res. — 2014. — 1(1). — 1001.
15. Levin E.G., del Zoppo G.J., Localization of tissue plasminogen activator in the endothelium of a limited number of vessels // Am. J. Pathol. — 1994. — 144. — 855-861.
16. Carriro M.V., Stopelli M.P. The uro–kinase-type plasminogen activator and the generation of inhibitors of urokinase activity and signaling // Curr. Pharm. Des. — 2011. — 17(19). — 1944-61.
17. Hugo O. van Genderen, Heidi Kenis, Leo Hofstra, Jagat Narula, Chris P.M. Reutelingsperger Extracellular annexin A5: Functions of phosphatidylserine-binding and two-dimensional crystallization // Biochimica et Biophysica Acta. — 2008. — 1783. — 953-963.
18. Dittman W.A., Majerus P.W. Structure and function of trombomodulin: a natural anticoagulant // Blood. — 1990. — Vol. 75, № 2. — Р. 329-336.
19. Peyvandi F., Garagiola I., Baranciani L. Role of von Willebrand factor in the haemostasis // Blood Transfus. — 2011. — 9 (Suppl. 2). — S3-S8.
20. Reininger A.J. Function of von Willebrand factor in haemostasis and thrombosis // Haemophilia. — 2008 (Suppl. 5). — P. 11-26.
21. Binder B.R., Christ G., Gruber F., Grubic N., Hufnagl P., Krebs M. Plasminogen Activator Inhibitor 1 // Physiological and Pathophysiological Role. — 2002. — Vol. 17, № 2. — P. 56-61.
22. Kim J.A., Montagnani M., Koh K.K. & Quon M.J. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms // Circulation. — 2006. — 113. — 1888-1904.
23. Lusher T.F. Endothelial dysfunction: the role and impact of the rennin-angiotensin system // Heart. — 2000. — 84 (Suppl. 1). — Р. 20-22.
24. Glowinska B., Urban M., Peczynska J., Florys B. Soluble adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1) and selectins (sE selectin, sPselectin, sL selectin) levels in children and adolescents with obesity, hypertension and diabetes // Metabolism. — 2005. — 54(8). — Р. 1020-1026.
25. Jager A., von Hinbergh V., Kostense P., Emeis J. Increased levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 are associated with risk of cardiovascular mortality in type 2 diabetes the hoorn study // Diabetes. — 2000. — Vol. 49. — Р. 485-491.
26. Witkowska A.M., Borawska M.H. Soluble intercellular adhesion moltcule-1 (sICAM-1): an overview // Eur. Cytokine Netw. — 2004. — 15(2). — Р. 91-98.
27. Hadi H., Suwadi J. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Vascular Health and Risk Management. — 2007. — 3(6). — Р. 853-876.
28. Воронина Е.Н., Филиппенко М.Л., Сергеевичев Д.С., Пикалов И.В. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм // Вестник ВОГиС. — 2006. — Т. 10, № 3. — С. 553-564.
29. Leet H., Paton R.C., Passa P., Caen J.P. Fibrinogen binding and ADP-induced aggregation in platelets from diabetic subjects // Thrombosis Research. — 1981. — Vol. 24. — P. 143-150.
30. Jokl R., Colwell J.A. Arterial thrombosis and atherosclerosis in diabetes // Diabetes Metabolism Reviews. — 1997. — Vol. 5. — P. 1-15.
31. Martina V. et al. Platelet eNOS activity is reduced in patients with IDDM and NIDDM / Martina V. [et al.] // J. Thrombosis Haemostasis. — 1998. — Vol. 79. — P. 520-522.
32. Tschoepe D., Rauch U., Schwippert B. Platelet-leukocyte-crosstalk in diabetes mellitus // Hormone Metabolic Research. — 1997. — Vol. 29. — P. 631-635.
33. Mazzanti L., Nanetti L., Vignini A., Rabini R.A., Grechi G., Cester N. et al. Gestational diabetes affects platelet behaviour through modified oxidative radical metabolism // Diabet. Med. — 2004. — 21. — 68-72.
34. Erikçi A.A., Muhçu M., Dündar O., Oztürk A. Could mean platelet volume be a predictive marker for gestational diabetes mellitus? // Hematology. — 2008. — 13. — 46-8.
35. Dundar O., Yoruk P., Tutuncu L., Erikci A.A., Muhcu M., Ergur A.R. et al. Longitudinal study of platelet size changes in gestation and predictive power of elevated MPV in development of pre-eclampsia // Prenat. Diagn. — 2008. — 28. — 1052-6.
36. Bozkurt N., Yilmaz E., Biri A., Taner Z., Himmetoğlu O. The mean platelet volume in gestational diabetes // J. Thromb. Thrombolysis. — 2006. — 22. — 51-4.
37. Carr M.E. Diabetes mellitus. A Hypercoagulable state // J. Diabetes its Complications. — 2001. — Vol. 15, № 1. — P. 44-54.
38. Galil А. et al. Haemostatic and cytokine changes in gestational diabetes mellitus // Gynecological Endocrinology. — 2011. — Vol. 27, № 5. — P. 356-360.
39. Bendl J., Kvasnicka J., Umlaufova A., Kvasnicka J., Zivny J. Hemostasis and levels of cytoadhesion molecules in gestational diabetes // Česka Gynekol. — 1999. — Vol. 64. — P. 83-86.
40. Kozek E., Katra B., Malecri M. Visceral obesity and haemostatic profile in patient with type 2 diabetes: the effect of gender and metabolic compensation // Rev. Diabet. Stud. — 2004. — Vol. 3. — P. 122-128.
41. Gabazza E., Takeya H., Deguchi H. Protein C activation in NIDDM patients // Diabetologia. — 1996. — Vol. 39, № 12. — P. 1455-1461.
42. Agewall S., Bokemark L., Wikstrand J., Lindahl A., Fagerberg B. Insulin sensitivity and hemostatic factors in clinically healthy 58‑year old men // Thrombosis and haemostasis. — 2000. — Vol. 84. — P. 571-575.
43. Pandolfi A., Giaccari A., Cilli C. Acute hyperglycemia decrease plasma fibrinolytic activity and increase PAI-1 // Acta Diabetol. — 2001. — Vol. 38. — P. 71-76.
44. Gray R., Panahloo A., Mohamed-Ali V. Proinsulin-like molecules and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI‑1) activity in diabetic and non-diabetic subjects with and without myocardial infarction // Atherosclerosis. — 1997. — Vol. 130. — P. 171-178.
/14_u2.jpg)
/15_u2.jpg)
/16_u.jpg)
/16_u3.jpg)
/17_u.jpg)