Газета «Новости медицины и фармации» 16 (596) 2016
Вернуться к номеру
Значение курения в развитии псориатического артрита и псориаза
Авторы: Головач И.Ю.
Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
Рубрики: Ревматология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Статья опубликована на с. 10-12 (Мир)
Хотя курение является признанным этиологическим фактором для многих заболеваний, связь между курением, псориазом и псориатическим артритом описана совсем недавно. В середине 1980-х годов норвежское перекрестное исследование продемонстрировало, что курящие мужчины имели повышенный риск развития псориаза [21]. Последующее когортное исследование в США показало, что среди женщин с впервые установленным диагнозом псориаза значительно больше было курящих, чем в общей популяции. Тем не менее среди мужчин с псориазом значительно большего распространения курения не было установлено [4]. Крупное итальянское исследование «случай — контроль» при изучении случаев заболевания псориазом обнаружило значительное дозозависимое соотношение между количеством выкуриваемых в сутки сигарет и развитием псориаза, особенно у женщин. Риск развития псориаза постепенно уменьшается с увеличением времени после отказа от курения, но этот период может длиться 10–20 лет [28]. Эти данные подкрепляются результатами проспективного исследования Nurses’ Health Study II, длившегося 14 лет, в котором приняли участие в общей сложности 94 874 женщины [36]. За время наблюдения было выявлено 157 случаев псориатического артрита (ПсА). Выявлена ассоциация курения с его развитием. По сравнению с некурящими женщинами у курильщиц риск ПсА составлял 3,13 (2,08–4,71; p < 0,05), у женщин, куривших в прошлом, — 1,54 (1,06–2,24; p < 0,05). Риск заболевания ПсА равномерно увеличивается с каждым годом курения (p < 0,0001). Повышенный риск развития ПсА был связан с наличием у женщин других отягощающих факторов, например, кожной формы псориаза. У курящих женщин ПсА протекал в более тяжелой форме. Как и ожидалось, избыточный риск развития псориаза снижался до минимального через 20 лет после прекращения курения [23].
Еще одно обсервационное исследование проанализировало связь между курением и возникновением псориаза у 185 836 участников из когорты пожилых женщин (Nurses’ Health Study, 1996–2008), когорты молодых женщин (Nurses’ Health Study II, 1991–2005), а также когорты мужчин (Health Professionals’ Follow-up Study, 1986–2006) [24]. Авторы выделили в общей сложности 2410 участников с псориазом. В сравнении с никогда не курившими участниками исследования курильщики в прошлом имели повышенный относительный риск развития псориаза 1,39 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,27–1,52), а курильщики в данный момент — 1,94 (95% ДИ 1,64–2,28). Для курящих 1–14 сигарет в сутки относительный риск возникновения псориаза составил 1,81 (95% ДИ 1,38–2,36), для тех, кто курил 15–24 сигареты/сутки, — 2,04 (95% ДИ 1,68–2,47), при курении 25 или более сигарет/сутки — 2,29 (95% ДИ 1,74–3,01). Существовала тенденция к повышенному риску развития псориаза с увеличением количества пачек сигарет в год и продолжительности курения (р < 0,0001). Самым высоким был риск среди курильщиков в возрасте 65 лет и старше, со стажем курения более 30 лет и выкуриванием более 1 пачки сигарет в сутки [24].
Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что курение ухудшает тяжесть течения и прогноз псориаза. Кроме того, установлено, что пациенты, которые курят, менее чувствительны к проводимой терапии [14, 18]. Одно из исследований указало, что при курении > 20 сигарет/сутки риск возникновения тяжелой формы псориаза в 2 раза выше, чем при выкуривании > 10 сигарет/сутки [14]. При исследовании пациентов мужского пола, страдающих псориазом, курение более 10 сигарет в сутки в значительной степени было связано с увеличением тяжести поражений конечностей [18]. Средний процент поражения кожи был выше у курильщиков, чем у некурящих [35]. S.P. Raychaudhuri и J. Gross (2000) также отметили, что 77 % некурящих пациентов с псориазом сообщили о ремиссии заболевания, в то время как лишь 8,7 % регулярных курильщиков указали на ремиссию [35].
Благодаря продолжительному изучению взаимосвязи курения и возникновения псориаза ученым удалось доказать: сигареты увеличивают риск развития этого дерматологического заболевания! Исследование длилось почти 20 лет и затронуло более 116 600 женщин, которые были обследованы и опрошены. В качестве точки отсчета принималось ежедневное выкуривание 20 сигарет на протяжении от 1 года. В итоге были сделаны следующие выводы: риск развития псориаза удваивается у женщин, которые выкуривали 20 сигарет в сутки в течение 20 лет. Если это продолжалось в течение 10 лет — риск возрастал на 2/3. При курении такой интенсивности на протяжении 5 и менее лет угроза возникновения псориаза увеличивается на 1/5. При этом даже после того как женщина отказалась от курения, повышенный риск сохраняется еще длительное время и полностью снижается только после 20 лет полного отказа от курения [36].
Таким образом, к определенному времени накопились значительные эпидемиологические данные о возможной взаимосвязи курения и псориаза, однако эти исследования не указывали на механизмы такой взаимосвязи.
Учитывая эпидемиологическую связь между псориазом и курением, а также доказательства того, что сигаретный дым вызывает системные окислительные повреждения, исследователи считают основным патогенетическим звеном, способствующим развитию псориаза и ПсА, именно окислительное повреждение [1, 39].
Окислительное повреждение относится к вредным эффектам, вызванным серией последовательных реакций, инициированных активными формами кислорода (АФК) или свободными радикалами. АФК инициируют реакции свободнорадикального окисления, в том числе перекисное окисление липидов (ПОЛ), приводящие к химической модификации и разрушению биомолекул [9]. Избыточная продукция АФК и/или нарушения нормального функционирования систем антиоксидантной защиты вызывают усиленное окислительное повреждение биомолекул, что приводит к развитию дисфункции клеток и тканей организма (окислительный стресс). Окислительное повреждение тканей играет ключевую роль в развитии многих заболеваний, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, диабетические ангиопатии, нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, рак, катаракта и другие.
Хорошо известно, что сигаретный дым содержит свободные радикалы, инициирующие оксидативный стресс и воспаление [43]. Важную роль в развитии оксидативного стресса играет индуцируемая синтетаза оксида азота (iNOS), повышенная экспрессия и активность которой сопровождается образованием радикалов NO. Высокий уровень iNOS выявляется в легких и интиме сосудов курильщиков [1]. У хронических курильщиков в моче повышен уровень 8-гидрокси‑2′-деоксигуанозина — маркера окисления ДНК и 8-iso-PGF2 — продукта перекисного окисления липидов [37]. Уже двухнедельный отказ от курения сопровождается снижением уровня этих метаболитов — системных маркеров оксидативного стресса.
При отказе от курения нормализуется и эндотелиальная дисфункция — системное нарушение, являющееся следствием оксидативного повреждения сосудов. Оксидативный стресс индуцируется и непосредственно никотином, он инициирует перекисное окисление липидов, активацию iNOS, ингибирует эндогенные антиоксиданты. Однако прямое влияние никотина зависит от стадии дифференцировки клетки. Так, он оказывает нейротоксический эффект, активируя ПОЛ, лишь на зрелые нервные клетки (снижение числа клеток, угнетение их роста, жизнеспособности), в которых повышается число nAChR. В то же время в недифференцированных клетках он оказывает трофический эффект — активируется клеточный рост (пропорция общий белок/ДНК), повышается жизнеспособность [2].
При псориазе АФК могут выступать в качестве вторичных мессенджеров, вызывающих каскад клеточных эффектов [33]. АФК-чувствительные клеточные пути, играющие роль в патогенезе псориаза, включают митоген-активированную протеинкиназу (МАРК), ядерный фактор kB (NF-kB), Janus-киназу/сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции (JAK-STAT) [8, 45]. Эти пути могут в конечном счете концентрироваться на NO, поскольку в дендритных клетках псориатических бляшек выявлен высокий уровень индуцируемого NO [25].
В лабораторных исследованиях S.E. Cheng и соавт. (2009) [8] продемонстрировано, что экстракт сигаретного дыма активизирует НАДФН-оксидазу, что приводит к фосфорилированию p42/44 МАРК, p38 МАРК и JAK. Эти реакции повышают ядерную транскрипцию NF-kB и активатор белок‑1, что, в свою очередь, вызывает экспрессию генов цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2). Цитозольная фосфолипаза А2, как известно, способствует запуску каскада арахидоновой кислоты и высвобождению провоспалительных простагландинов, концентрация которых значительно повышена у пациентов с псориазом (рис. 1). Окислительный стресс, вызванный сигаретным дымом, индуцирует снижение как внутриклеточного глутатиона, так и доступности NO и увеличение пероксинитрита. Все эти факторы являются активаторами NF-kB в лейкоцитах.
/10_m.jpg)
Гистологические признаки псориаза включают гиперпролиферацию кератиноцитов (акантоз), незрелых клеток рогового слоя (паракератоз), воспалительные инфильтраты субэпидермального слоя кожи, неоваскуляризацию. Эти фенотипические изменения связаны с активацией клеточных иммунных процессов и запуском каскада воспалительных реакций. Так, в ответ на действие патологических средовых факторов и различных триггеров происходит повреждение и активация макрофагов, естественных киллеров Т-клеток, дендритных клеток и кератиноцитов к производству цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерферон α (ИФН-α), ИФН-γ, интерлейкины (ИЛ)-1β и ИЛ‑6, которые активируют миелоидные дендритные клетки, индуцируя секрецию ними ИЛ‑12 и ИЛ‑23. ИЛ‑12 вызывает дифференциацию Т-хелперов по типу Th1, которые затем выделяют медиаторы, включая ИФН-γ и ФНО-α, которые, в свою очередь, запускают цикл хронического воспаления [29]. Как в дальнейшем было доказано, курение способно активировать некоторые из этих иммунных процессов в клетке.
Никотин связывает никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChRs) на дендритных клетках, вызывая значительное увеличение секреции ИЛ‑12, экспрессию CD83, молекулы межклеточной адгезии‑1 (ICAM‑1), главного комплекса гистосовместимости класса II молекул HLA-DR и костимуляторных молекул CD8 и CD40. Никотинстимулированные дендритные клетки способствуют связыванию CD40 с лигандами (CD40L) и выработку ИЛ‑2 Т-лимфоцитами [31, 32]. ИЛ‑2 стимулирует активность и пролиферацию цитотоксических Т-клеток, натуральных киллеров, моноцитов, макрофагов и кроветворных стволовых клеток. ИЛ‑2 может индуцировать выработку ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ‑6, гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора, а также более ИЛ‑2 [32]. CD40L избыточно экспрессируется в дебюте псориатических поражений. [31]. Следует отметить, что повышение экспрессии CD40L также предсказывает увеличение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, включая внезапную коронарную смерть [40]. Никотининдуцированные реакции и их роль в патогенезе псориаза представлены на рис. 2.
В дополнение к косвенной стимуляции с помощью ИЛ‑2 никотин напрямую стимулирует секрецию ИЛ‑1β и ФНО-α макрофагами, которые затем индуцируют экспрессию ICAM‑1 и сосудистых молекул клеточной адгезии‑1 на эндотелиальных клетках [41]. Это способствует адгезии лейкоцитов к стенке капилляров, что позволяет клеткам проникать в дерму с формированием воспалительных инфильтратов. Курение может выступать своеобразным экологическим триггером, вызывающим характерные иммунные изменения.
Кроме этого, получены данные, что курение вызывает патологический ангиогенез при псориазе. Известно, что кожные микрососудистые изменения предшествуют клинической картине псориаза и обеспечивают своеобразные «каналы» для воспалительной инфильтрации кожи [7]. Ключевым фактором патологического ангиогенеза выступает фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [7, 30]. Действительно, экспериментально подтверждено, что гиперэкспрессия VEGF у трансгенных мышей может вызывать не только характерные микрососудистые изменения, но и весь псориазоподобный фенотип [42]. У курящих мужчин сывороточный уровень VEGF значительно повышен по сравнению с некурящими [26], что указывает на стимуляцию патологического ангиогенеза продуктами курения. Другие эксперименты продемонстрировали также, что стимуляция никотиновых рецепторов (nAChRs) способствует формированию эндотелиальных клеток и росту капиллярной сети в той же степени, что и VEGF [19].
Хорошо известно, что патогенез псориаза включает многочисленные генетические факторы, в частности, регион большого комплекса гистосовместимости хромосомы 6p21, также известный как PSORS1 [3, 17]. Последние исследования показывают, что курение изменяет экспрессию нескольких генов, связанных с псориазом, в том числе гены HLA 6p21 [20, 22, 44].
Исследование, проведенное у китайского населения, позволило установить, что курильщики с аллелью HLA-C*06 имели повышенный риск псориаза, в то время как у Cw6-отрицательных курильщиков этот риск не был повышен. Был сделан вывод, что носительство HLA-C*06 плюс курение имеет значительно больший риск развития псориаза, чем аллель в одиночку, а также подтверждена гипотеза, что курение вызывает псориаз у генетически предрасположенных лиц [20]. Другое китайское исследование продемонстрировало, что риск развития псориаза был значительно выше у курильщиков с аллелью HLA-DQA1*0201, чем у некурящих, несущих аналогичную аллель. Однако, на удивление, дозозависимый эффект курения не был установлен: связь между курением и HLA-DQA1*0201 была сильнее у тех, которые выкуривают 1–14 сигарет в сутки, чем > 15 сигарет в сутки [44]. Одним из возможных объяснений этого является то, что у заядлых курильщиков чрезмерное прямое воздействие табачного дыма на течение псориаза, возможно, скрывает некоторые эффекты полиморфизма.
/11_m.jpg)
Таким образом, эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии связи между курением и развитием псориаза. Патогенетические связи указывают, что курение индуцирует окислительные повреждения, способствует воспалительным изменениям, а также повышает экспрессию генов, связанных с псориазом (рис. 3).
Необходимо указать на общность патологических реакций при псориазе и атерогенезе, которые активируются курением. Более глубокое понимание механизмов, посредством которых табачный дым может способствовать развитию псориаза и тяжести его течения, может привести к новым методам лечения. С учетом пересечения патогенетических механизмов развития псориаза и атеросклероза такие методы лечения могут также снизить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом. В настоящее время врачи могут предотвратить возникновение или обострение связанных с курением болезней, таких как псориаз, стимулируя своих пациентов отказаться от курения.
Псориаз является фенотипически гетерогенным расстройством, и наше понимание его клинических изменений остается фрагментарным. ПсА, который представляет собой интересную загадку «болезни в болезни», добавляет сложности [27]. Эпидемиологические исследования ПсА представляют определенные трудности, потому что не так просто выделить факторы риска, характерные для фенотипа заболевания (артрит/спондилит/сакроилеит и псориаз) или одного из его компонентов.
ПсА, который развивается у 6–42 % больных с псориазом, также имеет значительный генетический базис [15]: он связан с многочисленными антигенами HLA, в том числе с HLA-Cw*0602, HLA-B27 и др., а также с несколькими генами вне главного комплекса гистосовместимости. На сегодня установлены следующие генотипические особенности ПсА: пациенты с HLA-Cw*0602 и HLA-DRB1*07 имеют, как правило, менее тяжелое течение артрита, у пациентов с HLA-B27 наблюдаются спондилоартрит и сакроилеит, у носителей HLA-B38 и HLA-B39 — периферический артрит [16]. Однако вызывает большой интерес выявление взаимосвязи между экологическими и генетическими факторами в развитии ПсА у пациентов с псориазом, а также определение роли курения в этой взаимосвязи. Гипотезируется, что именно экологические (внешнесредовые) триггеры могут играть большую роль в развитии ПсА.
Некоторые исследования продемонстрировали достаточно высокую распространенность развития ПсА, особенно у пациентов с умеренными и тяжелыми формами псориаза. Так, в исследовании L. Eder и соавт. (2011) [11] ежегодный показатель заболеваемости составил 1,87 (95% ДИ 0,71–3,03) случая артрита на 100 больных псориазом. Одновременно сообщалось о том, что распространенность курения среди больных с ПсА была более низкой по сравнению с пациентами с псориазом без артрита. Есть несколько возможных биологических механизмов, лежащих в основе этого заключения. Во-первых, курение, как было ранее установлено, имеет защитный механизм при развитии язвенного колита — болезни, которая имеет ряд клинических и генетических сходств с ПсА [6]. Было высказано предположение, что снижение экспрессии ИЛ‑1β, ИЛ‑8 и изменение реакции Toll-подобных рецепторов к инфекционным агентам среди курильщиков может объяснить этот феномен. Другой механизм, который может объяснить защитный эффект курения, связан с феноменом активации никотиновых рецепторов. Никотин может активировать α7-никотиновые рецепторы ацетилхолина, который, в свою очередь, ингибирует внутриклеточные провоспалительные пути, связанные с развитием артрита [5]. Еще одно недавнее исследование указало, что развитие ПсА не было связано с полом, расой, возрастом начала псориаза, курением и потреблением алкоголя, но в значительной мере коррелирует с семейной историей ПсА (p < 0,001) и распространенностью кожных поражений (p = 0,05) [38].
Некоторые исследования проанализировали связь между курением и артритом у больных с псориазом [13]. Кроме того, взаимодействие между статусом курения и HLA-C*06 было идентифицировано как обратное: связь между курением и ПсА присутствовала только у пациентов, которые были HLA-C*06-отрицательными [11]. Было высказано предположение, что HLA-C*06 может изменить эффект от курения и обусловливать повышенный риск псориаза примерно в 11 раз в сравнении с некурящими без HLA-C*06 [20]. Также есть несколько исследований, посвященных изучению экологических факторов риска в развитии ПсА среди больных псориазом. Так, T.С. Rakkhit и соавт. (2007) [34] установили временную связь между псориазом, артритом и курением. Они сообщили, что время до развития ПсА уменьшается, если пациент курил до заболевания псориазом, и увеличивается в случае начала курения после того, как псориаз дебютировал.
В исследовании K.C. Duffin и соавт. (2009) [10] показано, что полиморфизм локусов ИЛ‑13/ИЛ‑4 может ассоциироваться с большим риском возникновения ПсА, при этом курение значительно повышает восприимчивость данного локуса к модификации. Так, полиморфизм генов ИЛ‑13 — rs1800925, rs20541 и rs848 на хромосоме 5q31 — повышает риск развития псориаза. Аллели rs1800925*T, rs20541* и rs848* оказались связанными с протекторным действием относительно развития ПсА; этот эффект был особо сильным при rs1800925*T. Однако курение существенно моделирует этот процесс и ликвидирует протекторный эффект. В данное время установлен риск развития ПсА у курящих и некурящих пациентов в связи с полиморфизмом гена ИЛ‑13 [12]. По мнению некоторых исследователей, именно полиморфизм гена ИЛ‑13 может служить независимым генетическим маркером развития ПсА у пациентов с псориазом и может быть целью для будущих исследований.
Проведенные исследования указывают, что курение является важным средовым фактором риска развития псориаза и псориатического артрита [24]. Это имеет огромное значение для здравоохранения, поскольку позволяет добавить псориаз и ПсА к списку заболеваний, которые могут быть предотвращены или же существенно уменьшены путем отказа от курения.
Список литературы
Список литературы находится в редакции