Газета «Новости медицины и фармации» 2 (602) 2017
Вернуться к номеру
Назначение анальгина в практике послеоперационного обезболивания: вред или польза? Есть ли альтернативы?
Авторы: Кучин Ю.Л.
д.м.н., профессор кафедры анестезиологии и интенсивной терапии НМУ им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
По данным опроса, проведенного независимой компанией в 2004 году среди врачей хирургических специальностей в ряде крупных городов Украины, наиболее часто назначаемым инъекционным анальгетиком для послеоперационного обезболивания является метамизол натрия (анальгин) – 34 %. Второе место по частоте назначения (20 %) принадлежит промедолу [1]. Аналогичный опрос, проведенный среди участников конгресса «Евроанестезия-2005» (Вена, 2005 г.), показал, что в странах Европы к самым востребованным анальгетикам для купирования послеоперационной боли относятся морфин (73 %) и парацетамол для внутривенного введения (61 %) [1].
Такой различный подход объясняется тем фактом, что метамизол натрия (анальгин) на сегодняшний день изъят из обращения во многих странах Европы и Америки, тогда как в Украине и других странах постсоветского пространства это один из самых популярных безрецептурных обезболивающих препаратов.
История открытия анальгина: от широкой популярности до жестких ограничений применения
История практически всех современных синтетических анальгетиков началась в Германии на рубеже ХIХ–ХХ веков с открытия Людвигом Кнорром антипирина, который можно считать праотцом ацетилсалициловой кислоты (аспирина), ацетаминофена (парацетамола) и метамизола (анальгина, дипирона). В клиническую практику анальгин (метамизол) был впервые внедрен в Германии в 1922 году. В отличие от аспирина и парацетамола он стал первым ненаркотическим анальгетиком, который можно было вводить парентерально [5].
Химический синтез, производство, не зависящее от растительного сырья, и возможность парентерального применения сделали метамизол незаменимым для госпиталей Германии во время Второй мировой войны. В течение многих лет метамизол оставался одним из самых назначаемых лекарственных препаратов, что было связано с определенными клиническими и потребительскими достоинствами. Так, существуют убедительные доказательства его несомненной обезболивающей эффективности. Даже в Кокрановской библиотеке [2–4] есть три систематических обзора, демонстрирующие обезболивающий эффект метамизола при острой почечной колике, послеоперационной и головной боли. Кроме того, немаловажным фактором являлось разнообразие лекарственных форм, невысокая стоимость и хорошая переносимость метамизола [6].
Однако популярность метамизола имела и обратную сторону: широкое и практически бесконтрольное его применение как безрецептурного анальгетика с широким перечнем показаний привело в начале 60-х гг. к нескольким смертельным исходам, связанным с побочными реакциями. Прежде всего при использовании метамизола, как и других пиразолонов (феназона, пропифеназона), наблюдались случаи агранулоцитоза.
Именно из-за высокого риска агранулоцитоза использование анальгина было запрещено во многих экономически развитых странах. Уже в 1965 году от его применения отказалась Великобритания, Швеция — в 1974 г., Норвегия — в 1976 г., США — в 1977 г., Дания — в 1979 г.
Несколько позже к запрету на метамизол присоединились такие страны, как Австралия, Филиппины, Италия, Бангладеш, Израиль, Греция, Перу, Сингапур, Венесуэла, Иран, Малайзия, Пакистан, Гана, Ирландия, Непал, ОАЭ [6, 11].
В 1980 году метамизол и все метамизолсодержащие препараты были изъяты из обращения в Саудовской Аравии. В этом случае причиной стали не факты агранулоцитоза, а сообщение о развитии у больных анафилактического шока. Возможный риск анафилактического шока послужил основанием для запрещения регистрации препаратов, содержащих более 1 г метамизола, и в Египте (1988 г.). Результаты мониторинга побочных реакций в больницах Германии свидетельствуют, что сосудистый шок, вызванный метамизолом, наблюдается в 10 раз чаще, чем агранулоцитоз. При этом смертность составляет 30–50 %. Важно отметить, что вследствие разрушения клеток сосудистого эндотелия, обусловленного их гиперчувствительностью к метамизолу, артериальное давление не удается поднять ни с помощью кровезаменителей, ни с помощью сосудосуживающих препаратов. В Германии одной из причин запрета инъекционных комбинированных препаратов метамизола явилась смерть от анафилактического шока председателя Комитета по лекарствам Германской медицинской ассоциации, вызванная одним из них [11].
В настоящее время число стран, запретивших метамизол или ограничивших его применение, постоянно растет. При этом в некоторых странах метамизол и все содержащие его продукты изъяты из обращения, в других — запрещены к использованию у детей и подростков, а в третьих — разрешены только в отдельных ситуациях, например для кратковременного применения в случаях, когда не помогают другие средства [5–7].
Международные исследования безопасности метамизола
Производители метамизола натрия (анальгин, дипирон) — немецкие фармацевтические компании Hoechst и Boehringer-Manheim, несмотря на сложившуюся ситуацию, продолжали настаивать на безопасности препарата, утверждая, что миелотоксические реакции при его применении встречаются крайне редко. И действительно, частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола с самого начала не была подтверждена цифрами.
В 1952 году G. Discombe в ретроспективном анализе историй 1272 больных выявил агранулоцитоз при приеме амидопирина — производного пиразолона, составивший 0,86 % случаев [8]. В 1964 году примерно такой же показатель (0,79 %) уже именно для метамизола приводит C.M. Huguley [9]. Именно после этой публикации метамизол был изъят из обращения в США и Великобритании, примеру которых последовали и многие другие страны.
Для более объективного решения вопроса о целесообразности применения метамизола в медицинской практике в 1980–1986 гг. было проведено международное исследование по агранулоцитозу и апластической анемии (The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study, IAAAS), известное также как Бостонское исследование [10]. Оно проходило в 7 европейских городах (Барселоне, Ульме, Западном Берлине, Милане, Будапеште, Софии и Стокгольме/Упсале) и Иерусалиме. В IAAAS риск развития агранулоцитоза был оценен как небольшой — 1 случай на 1,1 млн принимающих метамизол пациентов в неделю. А в Иерусалиме и Будапеште вообще не было обнаружено увеличения риска (относительный риск составил 0,8).
Однако результаты исследования IAAAS, обнародованные в 1986 году, во многих публикациях были подвергнуты сомнению в связи с ошибками в сборе данных и неадекватным надзором. IAAAS — исследование типа «случай — контроль», то есть в нем сопоставляли частоту приема метамизола в группе случаев (больных с агранулоцитозом) и в группе контроля (больных, госпитализированных в стационар, но не имеющих агранулоцитоза), после чего оценивали риск. В IAAAS не включали пациентов, принимавших метамизол как жаропонижающее средство, а критерием наличия агранулоцитоза в нем считалось не только снижение числа нейтрофилов, но и развитие лихорадки. Кроме того, в IAAAS включались только госпитализированные пациенты, и, соответственно, не были учтены больные, у которых до поступления в стационар либо улучшалось состояние, либо, напротив, наступала смерть. Наконец, в IAAAS использовался странный показатель частоты агранулоцитоза — частота случаев на число человеко-недель. По мнению P. Schönhöfer et al. (2003), частота 1 : 1,1 млн человеко-недель составляет примерно то же, что 1 : 20 000 за год, а если учесть, что при регистрации побочных эффектов обычно выявляется около 5 % реальных случаев, то в итоге частота агранулоцитоза составляет 1 : 1000 [12].
В ФРГ, по данным исследования IAAAS, в 1985 году было зарегистрировано около 100 случаев агранулоцитоза, связанных с применением метамизола. За этот период препарат был назначен примерно 3 миллионам пациентов, получившим приблизительно 10 млн упаковок. По расчетам, 1 случай агранулоцитоза приходился на 30 000 пациентов, применявших препарат [13]. Эти данные стали основанием для принятия регуляторных мер. В 1986 году был запрещен безрецептурный отпуск метамизола натрия, а его применение ограничено такими показаниями:
- острая сильная боль вследствие травмы или оперативного вмешательства;
- боль при коликах;
- боль при злокачественных новообразованиях или другие сильные боли, хронические боли при отсутствии эффекта или наличии противопоказаний к другим терапевтическим средствам;
- высокая температура, которую не удается снизить другими средствами.
Впоследствии в Германии были запрещены все комбинированные препараты, содержащие метамизол натрия. Причиной запрета послужило опасение, что при назначении комбинации врачи не всегда учитывают риск осложнений, связанных с отдельными ингредиентами, входящими в ее состав. Кроме того, результаты клинических исследований показали, что комбинации метамизола натрия с питофеноном и другими спазмолитиками не имеют каких-либо клинических преимуществ по сравнению с одним метамизолом [11].
В Нидерландах контроль за рациональностью фармакотерапии осуществляется достаточно жестко и во многих аспектах считается эталонным. По официальным данным, в стране с 1974 по 1990 г. было зарегистрировано 425 случаев лекарственного агранулоцитоза, главной причиной которого оказался метамизол. У большинства больных агранулоцитоз развивался при непродолжительном (менее 10 дней) приеме препарата. В итоге, исходя из полученных результатов, фирмы-производители добровольно изъяли с рынка метамизол и метамизолсодержащие препараты.
В плане последовательного использования доказательств для принятия решений в здравоохранении интересен опыт Швеции, где метамизол применялся с 1934 г., а в 1974 г. был запрещен к применению из-за высокой частоты агранулоцитоза, которая на тот момент расценивалась как 1 случай на каждые 3000 пациентов, применявших препарат [14, 15]. В 1995 году после завершения IAAAS метамизол был вновь зарегистрирован, хотя и по более узким показаниям: краткосрочное применение при острой, умеренной или выраженной боли после хирургических вмешательств, при почечной и печеночной колике. Надо отметить, что шведы при этом повели себя вполне рационально: они инициировали собственное исследование, в котором регистрировались побочные эффекты на фоне применения метамизола. Это исследование имело качественный дизайн: данные получены в результате непрерывной регистрации побочных эффектов, была известна частота назначения метамизола, имела место централизованная регистрация фактов приобретения лекарств в аптеке, применялась компьютеризированная система учета. Проанализировав все сообщения о побочных эффектах, авторы пришли к выводу, что риск агранулоцитоза составляет не менее 1 : 1439 назначений метамизола, и в 1999 году он снова был запрещен [16].
В 1995 году в исследовании, проведенном Martines и Weidvan, был изучен относительный риск развития нежелательного действия при применении аспирина, анальгина и парацетамола. Рассматривались случаи нарушения кроветворения (агранулоцитоз), развития желудочно-кишечных кровотечений и анафилактического шока. Данное исследование продемонстрировало высокий риск развития агранулоцитоза именно при назначении анальгина и анафилактических реакций — при применении анальгина и аспирина (табл. 1).
/8_u.jpg)
Более поздние исследования также подтверждают увеличение риска агранулоцитоза при назначении метамизола. Так, в исследовании «случай — контроль», проведенном L. Ibáñez et al. (2005) на базе гематологических клиник Барселоны, было показано, что метамизол занимает 4-е место среди вероятных причин лекарственно-индуцированного агранулоцитоза после тиклопидина, кальция добезилата и антитиреоидных препаратов [17].
В 2007 году F. Andersohn et al. был опубликован систематический обзор, посвященный сравнительной оценке риска развития агранулоцитоза при приеме различных лекарственных препаратов, результаты которого подтвердили, что метамизол находится среди лидеров, вызывающих данную патологию [18].
В Хорватии, по данным В. Vrhovac, при анализе историй болезни пациентов, находившихся на лечении в одном из гематологических отделений хорватской клиники с диагнозом «агранулоцитоз», было установлено, что около 25 % из них принимали метамизол [11].
В России специальных исследований по изучению безопасности метамизола не проводилось, однако ЦЭБЛС стали учитываться нежелательные побочные реакции (НПР) при его применении. Так, за период с 24.11.2008 по 10.11.2009 было зарегистрировано 50 сообщений о нежелательных побочных реакциях на метамизол натрия, в том числе 3 случая — у детей. Из 50 сообщений: в 42 случаях зарегистрировано развитие серьезных НПР, в 16 случаях НПР явились причиной госпитализации или ее продления, в 2 случаях осложнение закончилось летальным исходом [7].
Позитивные изменения в отношении применения метамизола наметились и в других странах СНГ. Так, в Армении с 2000 года прекращена регистрация таблетированных форм и инъекционных растворов метамизола. В этом же году в Литве Агентство по контролю медикаментов из соображений безопасности отказало в перерегистрации комбинированных препаратов, содержащих метамизол натрия, фенпивериния бромид и питофенона гидрохлорид [11].
На сегодняшний день метамизол натрия запрещен не только в странах Западной Европы, Северной Америки и Австралии. Его применение не разрешено в некоторых развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки. В целом (с разными формулировками) все препараты и лекарственные формы метамизола запрещены к применению в 19 странах.
Однако, в отличие от большинства других стран, анальгин и анальгинсодержащие средства до настоящего времени остаются наиболее широко используемыми анальгетиками в Украине и отпускаются без рецепта во всех аптечных пунктах и стационарных аптечных учреждениях. Объяснениями сохраняющейся популярности анальгина являются не только неизменность государственной фармакопеи и программ обучения, но и отсутствие полноценной информации для пациентов. Отношение Всемирной организации здравоохранения к метамизолу как к вредному для здоровья препарату, применение которого в практике должно быть максимально ограничено, ставит Украину в достаточно сложное положение. С одной стороны, медицинская этика и международный опыт требуют прекращения применения анальгина (метамизола) в клинической практике, с другой стороны, сведения о токсических эффектах анальгина в Украине практически не регистрируются. Последнее свидетельствует не о безопасности анальгина в Украине, а об отсутствии регистрации побочных явлений на лекарства в медицинских учреждениях [6, 11].
Внутривенный парацетамол для послеоперационного обезболивания — безопасная альтернатива анальгину и НПВП
Среди всех лекарственных препаратов, используемых для послеоперационного обезболивания, особое место занимает парацетамол, являющийся самым безопасным и широко применяемым в странах Европы и Америки из всех неопиоидных анальгетиков. В отличие от НПВП парацетамол является препаратом центрального действия, не имеет эндогенных рецепторов и практически не подавляет активность циклооксигеназы на периферии, что позволяет избежать негативных побочных эффектов. Вероятные механизмы его включают: подавление активности ЦОГ-2 в ЦНС (профилактика развития вторичной гиперальгезии); подавление активности ЦОГ-3 (существование которой предполагается и которая, видимо, обладает селективной чувствительностью к парацетамолу); усиление активности нисходящих тормозных серотонинергических путей; препятствие продукции простагландина на уровне клеточной транскрипции, то есть независимо от уровня активности ЦОГ [20].
На сегодняшний день внутривенный парацетамол используется для лечения острой боли более чем в 80 странах мира. В Европейском союзе он был одобрен в 2002 г. и по состоянию на сегодняшний день является наиболее часто назначаемым инъекционным анальгетиком, применяемым для купирования послеоперационной боли; согласно данным статистики, его получают 90–95 % пациентов, перенесших оперативные вмешательства.
По результатам множественных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, по своему анальгетическому эффекту парацетамол в дозе 1,0 г сопоставим с эффектом 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака, 2 г метамизола натрия. Он может использоваться в хирургии при проведении ингаляционной или неингаляционной анестезии для премедикации или во время операции. Есть также положительный опыт введения парацетамола в дозе 1000 мг за 30 минут до окончания оперативного вмешательства в целях обеспечения безболезненного пробуждения пациента. Такое применение парацетамола снижает интенсивность болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде и определяет дальнейший прогноз относительно выраженности болевого синдрома в течение всего периода после операции [19, 20]. Кроме того, парацетамол является важным компонентом мультимодальной анальгезии в сочетании с НПВП, опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить их дозу [21].
Согласно результатам исследования P. Petterson (2004), внутривенный парацетамол превосходит таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде [19]. Об эффективности парацетамола свидетельствуют данные доказательной медицины [21].
В крупном систематическом обзоре, проведенном A. Macario et al. (2011) и включающем 16 проспективных рандомизированных контролируемых исследований из 9 стран мира, опубликованных в период с января 2005 по январь 2010 г., была продемонстрирована высокая анальгетическая эффективность внутривенного парацетамола [1]. В 7 из 8 исследований, в рамках которых внутривенный парацетамол сравнивали с другим лекарственным средством (внутривенный парекоксиб — 3 исследования, внутривенный анальгин — 4 исследования, пероральный ибупрофен — 1 исследование), обезболивающий эффект парацетамола был сравним с таковым у перечисленных средств. В 12 из 14 исследований была отмечена большая эффективность парацетамола по сравнению с плацебо. В 10 из 14 исследований было сообщено о том, что назначение парацетамола приводило к уменьшению вводимой дозы опиоидных средств, уменьшению количества пациентов, которым требовалось назначение резервных обезболивающих средств, и увеличению времени до первого приема резервных средств.
Таким образом, авторы пришли к выводу, что внутривенный парацетамол является эффективным обезболивающим средством при большом количестве хирургических процедур.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Y.E. Moon et al. [24], изучалась эффективность внутривенного парацетамола при абдоминальной гистерэктомии. В нем приняли участие 76 женщин, которым за 30 минут до оперативного вмешательства вводили парацетамол в дозе 2 г или плацебо, а в послеоперационном периоде — гидроморфин 0,2 мг в расчете на 1 болюсную инъекцию. В ходе исследования было установлено, что в группе пациенток, получающих парацетамол, потребление гидроморфина было достоверно ниже через 1, 2, 5, 12 и 24 часа после операции, а общее его количество было меньше на 30 %. Это позволило авторам прийти к выводу, что внутривенный парацетамол уменьшает количество вводимого гидроморфина и частоту опиоидсвязанных побочных эффектов у пациенток с абдоминальной гистерэктомией.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование H. Ohnesorge и соавт. [25] было включено 87 пациенток в возрасте не менее 18 лет, которым выполняли операции по поводу рака молочной железы, включавшие сегментарные резекции или мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией или без нее. Три выделенные группы пациенток за 20 мин после операции и спустя 4, 10 и 16 ч после операции получали внутривенный парацетамол 1 г, внутривенный анальгин 1 г или плацебо. В результате было выяснено, что между группами не было достоверных различий по общему количеству потребленного морфина. Однако доля пациенток, которые вовсе не получали морфин в послеоперационном периоде, была выше в группе с парацетамолом (42 %) по сравнению с плацебо-группой (4 %). Способность к передвижениям наступала раньше в группе с парацетамолом (4,0 ± 0,2 ч) по сравнению с группой с анальгином (4,6 ± 0,2 ч) и плацебо-группой (5,5 ± 1,0 ч). Основной вывод авторов сводился к тому, что введение парацетамола приводило к достоверному снижению количества пациенток, нуждающихся в назначении опиоидных анальгетиков при выполнении операций по поводу рака молочной железы.
Сочетанное применение парацетамола и НПВП также существенно усиливает анальгетический эффект, что подтверждается результатами метаанализа C. Ong et al., опубликованного в 2010 году. Авторы проанализировали 21 рандомизированное контролируемое исследование (n = 1909), в которых проводилось сравнение обезболивающего действия различных НПВП в комбинации с парацетамолом и монотерапии этими лекарствами. В большинстве исследований целесообразность подобной комбинации была четко подтверждена. Так, уменьшение интенсивности боли и снижение потребности в дополнительных анальгетиках при совместном применении этих лекарств оказались более чем на 30 % выраженнее, чем при монотерапии парацетамолом или НПВП [27].
L. Maxwell [23] был выполнен систематический обзор, включающий несколько рандомизированных исследований эффективности и безопасности внутривенного парацетамола у детей, перенесших оперативные вмешаетельства. Он позволил установить, что парацетамол эффективен как в виде монотерапии при легкой и умеренной послеоперационной боли, так и в сочетании с регионарными методами анальгезии. Рассматриваемый препарат обладает потенциалом уменьшать вводимую дозу опиоидных средств и при соблюдении правил дозирования для данной возрастной группы является безопасным.
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании Hong et al. [26] были изучены 55 детей в возрасте от 1 до 5 лет, которым амбулаторно выполняли герниопластику паховой грыжи. После индукции общей анестезии 28 детей получили внутривенно 1 мг/кг кеторолака и 20 мг/кг парацетамола, 27 детей — аналогичный объем физиологического раствора. Все дети до выполнения разреза получили внутривенно 1 мкг/кг фентанила. В результате оказалось, что в группе с кеторолаком/парацетамолом меньшему количеству пациентов пришлось вводить фентанил в послеоперационном периоде (28,6 против 81,5 %), а общая доза введенного фентанила была ниже (0,54 против 1,37 мкг/кг). Сразу после операции интенсивность боли была достоверно выше в контрольной группе, но в конце концов снижалась. Авторы пришли к выводу, что дооперационное внутривенное введение кеторолака и парацетамола является простым, безопасным и эффективным способом ослабления послеоперационной боли и одновременного снижения количества вводимого фентанила у детей, которым выполняют амбулаторную герниопластику паховой грыжи.
Выводы
Таким образом, имеющиеся сведения об увеличении риска развития агранулоцитоза и анафилактического шока, нередко заканчивающихся летальным исходом, при назначении анальгина (метамизола) послужили основной причиной запрета данного препарата во многих странах мира.
Но альтернатива есть. Согласно опыту западных коллег, внутривенный парацетамол — препарат первой линии для послеоперационного обезболивания, который может успешно применяться в качестве монотерапии и как компонент мультимодальной анестезии в сочетании с НПВП и опиоидными анальгетиками, снижая их дозу и уменьшая побочные эффекты. Он обладает наилучшим профилем безопасности, поэтому может применяться у детей, беременных и кормящих грудью женщин, которым проводятся хирургические вмешательства. По мнению W. Hillis (2002), можно полагать, что для пациентов с сердечно-сосудистой и почечной патологией парацетамол будет играть все большую роль в послеоперационном обезболивании.
Список литературы
1. Грижимальский Е. Послеоперационное обезболивание в гинекологии: современные принципы // З турботою про жiнку. — 2015, серпень/вересень. — № 6 (63).
2. Ramacciotti A.S., Soares B.G.O., Atallah A.N. Dipyrone for acute primary heada–ches // Cochrane Database Syst. Rev. — 2007. — Issue 2. — Art. No. CD004842.
3. Rees J., Meseguer F., Faura C., Moore R.A., McQuay H.J. Single dose dipyrone for acute postoperative pain // Cochrane Data–base Syst. Rev. — 2001. — Issue 3. — Art. No. CD003227.
4. Rees J., Meseguer F., Faura C., Moore R.A., McQuay H.J. Single dose dipyrone for acute renal colic pain // Cochrane Database Syst. Rev. — 2002. — Issue 4. — Art. No. CD003867.
5. Васильев А.Г., Дмитриенко И.А., Жуков А.Е., Кошутин И.А., Морозов В.В., Чекменев В.А., Чупров В.В., Гирель О.И., Курбатов А.И., Тополянский А.В., Верткин А.Л. Анальгетики на догоспитальном этапе: требования к эффективности и безопасности // Лечащий врач. — 2003. — № 1.
6. Юлиш Е.И. Безопасная альтернатива анальгину в педиатрии // Здоровье ребенка. — 2012. — № 2 (37).
7. Астахова А.В., Торопова И.А., Серикова М.А. Анализ сообщений о НПР на метамизол натрия (анальгин, дипирон), поступивших в центр // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2011. — № 1.
8. Discombe G. // BMJ. — 1952. — 1. — 1270-1273.
9. Huguley C.M. Jr. // JAMA. — 1964. — 189. — 938-941.
10. Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study // JAMA. — 1986. — 256. — 1749-1757.
11. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина // Здоровье Украины. — 2008. — № 17 (222).
12. Schönhöfer P., Offerhaus L., Herxheimer A. // Lancet. — 2003. — 361. — 9361.
13. Anonymous. Dipyrone Hearing of the German Drug Authority // Lancet. — 1986. — 11. — 737.
14. Bottiger L.E., Westerholm B. Drug-induced blood dyscrasias in Sweden // BMJ. — 1973. — 3. — 339-343.
15. Metamizole. Analysis of Swedish adverse reaction reports // WHO Pharm Newslett. — 2002. — 3. — 15-16.
16. Hedenmalm K., Spigset O. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — 58. — 265-274.
17. Ibáñez L., Vidal X., Ballarín E., Laporte J.-R. Population-Based DrugInduced Agranulocytosis // Arch. Intern. Med. — 2005. — 165. — 869-874.
18. Andersohn F., Konzen C., Garbe E. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs // Ann. Intern. Med. — 2007. — 146. — 657-665.
19. Фомин П.Д., Глумчер Ф.С. Медикаментозная послеоперационная анальгезия // Consilium Medicum Ukraina. — 2014. — № 3.
20. Овечкин А.М. Послеоперационная боль и обезболивание: современное состояние проблемы // Медицина неотложных состояний. — 2011. — № 6 (37).
21. Кобеляцкий Ю.Ю. Новые горизонты анестезиологии, интенсивной терапии критических состояний и лечение боли // Медицина неотложных состояний. — 2013. — № 8 (55).
22. Macario A., Royal M.A. A literature review of randomized clinical trials of intravenous acetaminophen (paracetamol) for acute post–operative pain // Pain Pract. — 2011. — V. 11, № 3. — P. 290-296.
23. Maxwell L. IV Acetaminophen: On the horizon? Should it be used for analgesia in children? Is there evidence for safety and efficacy? // www.pac.chla-accm.org.
24. Moon Y.E., Lee Y.K., Lee J., Moon D.E. The effects of preoperative intravenous acetaminophen in patients undergoing abdominal hysterectomy // Arch. Gynecol. Obstet. — 2011. — V. 284, № 6. — P. 1455-1460.
25. Ohnesorge H., Bein B., Hanss R. et al. Paracetamol versus metamizol in the treatment of postoperative pain after breast surgery: a randomized, controlled trial // Eur. J. Anaesthe–siol. — 2009. — V. 26, № 8. — P. 648-653.
26. Hong J.Y., Won H.S., Kim W.O., Kil H.K. Fentanyl sparing effects of combined ketorolac and acetaminophen for outpatient inguinal hernia repair in children // J. Urol. — 2010. — V. 183, № 4. — P. 1551-1555.
27. Ong C., Seymour R., Lirk P., Merry A. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain // Anesth. Analg. — 2010. — 110(4). — 1170-1179.