Журнал «» 1 (51) 2017
Вернуться к номеру
Раміприл у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як монотерапія або в комбінації з гідрохлортіазидом
Авторы: Сіренко Ю.М., Рековець О.Л.
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
На сьогодні розроблена ефективна антигіпертензивна терапія, що значно знижує ризик серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ). Одним із завдань терапії АГ є забезпечення контролю показників артеріального тиску нижче від цільових рівнів, що сприяє зниженню ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту є виправданим завдяки їх високій ефективності при лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, захворювань нирок, а також діабетичної нефропатії. Основні дослідження з вивчення антигіпертензивної ефективності та безпеки використання раміприлу в пацієнтів із м’якою та помірною АГ довели переваги його призначення як препарату вибору в таких пацієнтів. Діуретики як клас стали практично ідеальними агентами при необхідності призначення другого препарату, оскільки вони потенціюють дію агентів усіх інших класів. Тому комбінація раміприлу з гідрохлортіазидом може розглядатися як одна з найбільш оптимальних у лікуванні пацієнтів з АГ.
Сегодня разработана эффективная антигипертензивная терапия, значительно снижающая риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Одной из задач терапии АГ является обеспечение контроля артериального давления ниже целевых уровней, что способствует снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Применение ингибиторов антиотензинпревращающего фермента оправданно их высокой эффективностью при лечении и профилактике артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний почек, а также диабетической нефропатии. Основные исследования по изучению антигипертензивной эффективности и безопасности использования рамиприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ доказали преимущества его назначения в качестве препарата выбора у таких пациентов. Диуретики как класс стали практически идеальными агентами при необходимости назначения второго препарата, поскольку они потенцируют действие агентов всех классов. Поэтому комбинация рамиприла с гидрохлортиазидом может рассматриваться как одна из наиболее оптимальных в лечении пациентов с АГ.
Today, there is developed the effective antihypertensive therapy, which significantly reduces the risk of cardiovascular events in patients with hypertension. One of the objectives of hypertension treatment is to ensure the control of the blood pressure below target levels, thereby reducing the risk of cardiovascular morbidity and mortality. The use of angiotensin-converting enzyme inhibitors is justified because of the high efficacy in the treatment and prevention of hypertension, heart failure, kidney disease, as well as diabetic nephropathy. Basic researches on the study of antihypertensive efficacy and safety of ramipril in patients with mild to moderate hypertension have shown the benefits of its administration as the drug of choice in these patients. Diuretics, as a class, were almost ideal agents, if it is necessary to prescribe other drug, as they potentiate the action of agents of all other classes. Therefore, the combination of ramipril with hydrochlorothiazide may be considered as one of the best in the treatment of patients with hypertension.
Ключевые слова
раміприл; гідрохлортіазид; артеріальна гіпертензія
рамиприл; гидрохлортиазид; артериальная гипертензия
ramipril; hydrochlorothiazide; arterial hypertension
Артеріальна гіпертензія (АГ) є основним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань. АГ поширена серед 10–15 % населення земної кулі. Відомо, що АГ сприяє збільшенню числа випадків серцево-судинної захворюваності та смертності в представників усіх рас і вікових груп. На кожні 10 мм рт.ст. зростання артеріального тиску (АТ) ризик серцево-судинної захворюваності збільшується на 30 %. Сьогодні в 30 % громадян України реєструють АГ [5]. Хоча в розпорядженні лікарів є великий арсенал антигіпертензивних препаратів, вибір оптимального лікування й досягнення нормалізації АТ у певної частини пацієнтів є нелегкими завданнями. Особливі труднощі виникають при поєднанні АГ із супутніми захворюваннями: ішемічною хворобою серця (ІХС), цукровим діабетом (ЦД), хронічними захворюваннями нирок, метаболічним синдромом та додатковими факторами ризику — ожирінням, дисліпідемією та тютюнопалінням. За наявності цієї супутньої патології та факторів ризику пацієнти з АГ потрапляють до груп високого й дуже високого ризику, а тому для лікування більшості з них необхідно використовувати 2–4 антигіпертензивних засоби, а також препарат групи статинів і ацетилсаліцилову кислоту. На сьогодні розроблена ефективна антигіпертензивна терапія, що значно знижує цей ризик у пацієнтів з АГ. Одним із завдань при терапії АГ є забезпечення контролю АТ нижче від цільових рівнів, що сприяє зменшенню ризику серцево-судинної захворюваності та смертності [19, 25, 34, 41, 42].
У великих клінічних дослідженнях досягти цільового рівня АТ у хворих з АГ вдавалося лише при застосуванні в частини хворих комбінації двох та більше препаратів. У дослідженні SHEP кількість таких пацієнтів становила 45 %, ALLHAT — 62 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 % [10, 14, 20, 25, 37].
Протягом останнього десятиліття численними багатоцентровими дослідженнями доведено, що застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) є виправданим завдяки високій ефективності при лікуванні та профілактиці артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності (СН), захворювань нирок, а також діабетичної нефропатії. За допомогою метааналізу Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration 2003 р. доведено, що терапія, заснована на застосуванні інгібіторів АПФ, сприяла зниженню ризику виникнення ішемічної хвороби серця на 20 % порівняно з плацебо, що засвідчили під час адекватного контролю артеріального тиску у хворих на АГ [39]. Це призводило до 5% зниження кардіоваскулярного ризику. Результати свідчать про можливість захисту органів-мішеней за допомогою інгібіторів АПФ, що не залежить від зниження рівня АТ, а прямо впливає на заключний клінічний наслідок. У метааналізі було наведено дані таких масштабних досліджень, як EUROPA, PEASE, QUIET, ASCOT, INVEST, ACTION, CAMELOT і HOPE. У широкомасштабному дослідженні ONTARGEТ та TRANSCEND підтверджено, що частота серцево-судинних ускладнень у разі застосування раміприлу та телмісартану була значно меншою, ніж у групі плацебо [23, 33, 38, 40, 43, 44].
Багатоцентрові дослідження CAPPP, STOP-Hypertension-2, ALLHAT показали, що інгібітори АПФ у хворих з АГ так само ефективні щодо зменшення смертності від серцево-судинних подій, як і тіазидні діуретики та бета-адреноблокатори, і для них доведена здатність покращувати виживання таких пацієнтів. Тривала терапія інгібіторами АПФ зменшувала частоту виникнення нових випадків цукрового діабету (CAPPP, HOPE). Основні дослідження з вивчення антигіпертензивної ефективності та безпеки використання раміприлу в пацієнтів із м’якою та помірною АГ довели переваги його призначення як препарату вибору в таких пацієнтів (Burris — визначали 24-часовий профіль АТ при призначенні раміприлу, Koenig — порівнювали ефективність використання раміприлу та лізиноприлу, Nami — порівнювали ефективність призначення різних доз раміприлу й лізиноприлу, еналаприлу й квінаприлу, CARE — вивчали ефективність використання раміприлу в клінічній практиці, RACE, HYCAR, PART-2 — вивчали вплив раміприлу на гіпертрофію лівого шлуночка). Інгібітори АПФ, як правило, найбільш ефективні в пацієнтів із високим рівнем реніну та мають добру переносимість, не мають негативних метаболічних ефектів та покращують якість життя пацієнтів з АГ [24, 27, 31, 35, 44].
У 2000 році були опубліковані основні результати дослідження НОРЕ — оцінка можливостей запобігання несприятливим серцево-судинним подіям. Дослідження НОРЕ було проведене в 19 країнах світу й тривало 5 років. Характеристика пацієнтів, які були включенні в дослідження: вік пацієнтів був 55 років і старше, вони страждали від серцево-судинних захворювань (ІХС, інсульт, захворювання периферичних артерій) або мали цукровий діабет, але не мали серцевої недостатності. Протягом 4,5 року хворі отримували раміприл у дозі 10 мг/добу або плацебо на додаток до терапії аспірином, бета-адреноблокаторами та блокаторами кальцієвих каналів. Додавання раміприлу до такої терапії сприяло зменшенню частоти виникнення серцево-судинної смертності та нефатального інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту на 19 % порівняно з плацебо, у тому числі серцево-судинної смерті — на 26 %, ІМ — на 20 %, що супроводжувалося зменшенням загальної смертності на 17 %, ризику розвитку серцевої недостатності — на 22 %. Раміприл знижував відносний ризик розвитку всіх інсультів (первинних, вторинних, фатальних і нефатальних, ішемічних, геморагічних) на 32 %, а фатальних інсультів — на 61 %. Був зроблений висновок, що раміприл однаково ефективний як для первинної, так і для вторинної профілактики інсультів. У пацієнтів, які перенесли інсульт, АТ на початку дослідження становив 143/79 мм рт.ст., аналогічні показники АТ були й у пацієнтів без інсульту — 139/79 мм рт.ст. Також був зроблений висновок, що раміприл, який призначався 1 раз на день перед сном, більш ефективно знижував АТ, особливо в нічний час, і саме цим можна пояснити позитивні ефекти раміприлу щодо запобігання серцево-судинним ускладненням у дослідженні НОРЕ [20, 26, 44].
Із 9541 пацієнта 244 були включені до гілки низькодозової терапії раміприлом 2,5 мг на добу в піддослідження SECURE порівняно з раміприлом 10 мг/добу або вітаміном Е 400 МЕ/добу, досліджувався вплив на динаміку розвитку атеросклерозу протягом 4,5 року шляхом визначення товщини комплексу інтима-медіа (ТІМ) сонних артерій кожен рік. Відносне середнє зменшення ТІМ на фоні лікування раміприлом 10 мг/добу становило 37 % порівняно з плацебо, що можна було порівняти з 32% зниженням ризику розвитку інсульту в дослідженні НОРЕ. Зміни ТІМ були дозозалежними, максимальний ефект виявлений при використанні раміприлу 10 мг/добу. Отже, за результатами дослідження було зроблено висновок, що лікування раміприлом сприяє зниженню швидкості прогресування атеросклерозу [43, 44].
У 3183 пацієнтів у дослідженні НОРЕ вивчали маркери запалення — С-реактивний протеїн (СРП), фібриноген, інтерлейкін-6. Ефекти раміприлу були більш вираженими в пацієнтів із більш високими початковими рівнями СРП, фібриногену. Отримані дані вказують на можливий зв’язок між більш вираженим запальним процесом та вазопротекцією за рахунок раміприлу, хоча механізми такого впливу до кінця не з’ясовані. Під час дослідження НОРЕ було продемонстровано, що лікування раміприлом приводило до достовірного зменшення ризику розвитку нових випадків цукрового діабету [43, 44].
Отже, дослідження HOPE показало ефективність інгібітору АПФ раміприлу у хворих, старших за 55 років, з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень: після інфаркту міокарда, при наявності цукрового діабету, АГ, інсульту, ураженні периферичних судин. Частота розвитку комбінованої точки, що враховувала основні серцево-судинні ускладнення та смерть, була на 22 % нижче, ніж у групі плацебо. Визначено сприятливий ефект раміприлу для профілактики серцево-судинних подій, що зберігався після завершення дослідження. Крім того, у фазу спостереження помічено додаткове зниження частоти ІМ, реваскуляризації та ЦД.
У дослідженні DREAM (5269 пацієнтів), що тривало 3,5 року, призначення раміприлу 15 мг/добу сприяло достовірному зниженню рівня глюкози через 2 години після перорального глюкозотолерантного тесту, хоча достовірних даних про запобігання новим випадкам цукрового діабету не було [15, 18].
Нормалізація високого артеріального тиску може бути досягнута за рахунок використання одного антигіпертензивного препарату в 50–70 % випадків у пацієнтів із м’якою та помірною АГ. Частота відповіді на лікування була зафіксована в 45 % хворих, які лікувалися монотерапією гідрохлортіазидом (ГХТЗ), серед пацієнтів із м’якою АГ. Для пацієнтів, у яких недостатньо контролюється АТ на фоні монотерапії, варіанти лікування включають: збільшення дози існуючих препаратів, заміну на інший клас антигіпертензивних препаратів або додавання другого препарату. На той час як збільшення дози препарату в монотерапії може привести до більшої кількості побічних реакцій, комбінація низьких доз препаратів із різним механізмом дії може підвищити ефективність лікування [11, 12, 32].
Серед існуючих фіксованих комбінацій заслуговує на увагу комбінація раміприлу та гідрохлортіазиду. Обидва компоненти такої комбінації добре відомі практикуючим лікарям. У серії рандомізованих досліджень (AIRE, HOPE, MICRO-HOPE, HOPE-TOO, APRES, SECURE, REIN та ін.) продемонстрована можливість багатопланової органопротекції (кардіо-, вазо-, рено-, церебропротекції) за допомогою раміприлу та, що особливо важливо, позитивний вплив на серцево-судинний прогноз. У результаті таких досліджень раміприл став одним із найбільш широко вживаних інгібіторів АПФ при різних напрямках лікування пацієнтів: при АГ, гострих та хронічних формах ІХС, хронічній СН, ЦД, хронічному захворюванні нирок [17, 43, 44].
Аналіз даних дослідження REІN дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції. Застосування раміприлу зменшувало швидкість зниження клубочкової фільтрації на 22–35 %, а частоту розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності — на 33–100 % (p < 0,01) у хворих залежно від початкового ступеня зниження функції нирок. Ризик виникнення кінцевої стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН) та абсолютна кількість ускладнень, яким запобігли за допомогою раміприлу, була найвищою у хворих з початково найгіршою функцією нирок. Однак максимальний ренопротекторний ефект інгібітору АПФ спостерігався у хворих із початковими стадіями ниркової дисфункції, коли тривале лікування (протягом 36 місяців) приводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та запобігання розвитку кінцевої стадії ХНН. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих з АГ та без неї, але найбільший ефект спостерігався у хворих з АГ і значною протеїнурією (понад 2 г за добу) [9, 36].
Тіазидні та тіазидоподібні діуретики були серед перших антигіпертензивних ліків, ефективність яких у плані зменшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень і смертності було доведено в багатоцентрових контрольованих дослідженнях. У багатьох дослідженнях останніх років ефективність діуретиків порівнювали з більш пізніми групами препаратів — антагоністами кальцію (ISIGHT, STOP-2), інгібіторами АПФ (CAPPP, STOP-2), альфа-адреноблокаторами (ALLHAT). Результати цих досліджень показали, що діуретики й на сьогодні залишаються одними з найбільш ефективних антигіпертензивних препаратів [22, 25, 26].
Механізм дії діуретиків практично ідентичний: усі препарати зменшують реабсорбцію хлориду натрію в ниркових канальцях, і, відповідно, зменшується реабсорбція води. Це приводить до зменшення об’єму циркулюючої крові та серцевого викиду. Вважають, що діуретики мають прямий вазодилататорний ефект і сприяють зниженню загального периферичного опору. При тривалому застосуванні малих і середніх доз діуретиків прямий сечогінний ефект часто відходить на другий план, а на перший виходить саме вазодилатація. Останніми роками розглядаються можливі механізми прямої церебропротекторної дії діуретиків.
Діуретики як клас стали практично ідеальними агентами при необхідності призначення другого препарату, оскільки вони потенціюють дію агентів усіх інших класів. Ця їх властивість використовується для створення комбінованих лікарських форм, до складу яких входять фіксовані дози двох або трьох активних компонентів.
Розглянемо більш детально ГХТЗ. Необхідно більше сказати про перевагу тіазидних діуретиків, які, можливо, незаслужено витісняються з поля зору практикуючого лікаря новими препаратами. Дані численних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) свідчать про сприятливий вплив тіазидних діуретиків на прогноз при АГ. Так, у 1965–1992 рр. були проведені 17 великих РКД за участю 47 653 пацієнтів з АГ, у яких активна антигіпертензивна терапія (частіше — тіазидними діуретиками (нерідко ГХТЗ), бета-адреноблокаторами, рідше — препаратами центральної дії) порівнювалась із плацебо. Результати цих досліджень показали беззаперечне покращення серцево-судинного прогнозу як при систоло-діастолічній АГ, так і при ізольованій систолічній АГ або АГ у осіб похилого віку. У нещодавно завершених РКД у пацієнтів з АГ тіазидні діуретики залишаються еталоном, з яким порівнюють усі інші класи АГ препаратів. Діуретики зберігають лідерство серед антигіпертензивних препаратів у американських рекомендаціях з лікування АГ [16, 29]. У європейських рекомендаціях ця група входить до складу п’яти основних антигіпертензивних препаратів [25, 26].
Позитивною характеристикою ГХТЗ є його доведена здатність зменшувати втрати кальцію із сечею, що є особливо важливим у пацієнтів похилого віку, для яких проблема запобігання остеопорозу та його корекції дуже важлива. Вагомим аргументом проти постійного використання середніх та високих доз тіазидних діуретиків (для ГХТЗ — 50 та 100 мг/добу) є збільшення ризику розвитку електролітних порушень, гіперурикемії, змін ліпідного та вуглеводного обміну. Тому на сьогодні такі дози не рекомендовані для постійного тривалого застосування. Доза ГХТЗ 25 мг/добу є безпечною щодо впливу на метаболічні процеси. Так, в аналізі РКД із тривалим використанням ГХТЗ не було отримано даних про «діабетогенний ефект» дози 25 мг/добу за умови, що препарат призначався особам без порушення толерантності до вуглеводів, які не мали родичів першої лінії спорідненості з цукровим діабетом. ГХТЗ також не варто призначати хворим із клінічними проявами подагри. В інших випадках призначення як самого ГХТЗ, так і його дози 25 мг/добу є адекватним та сучасним підходом до лікування багатьох пацієнтів з АГ [30].
А.Е. Багрій, Ю.М. Сіренко зі співавт. у дослідженні СТАРТ оцінювали ефективність, переносимість та органопротекторні властивості фіксованої комбінації раміприлу та ГХТЗ у 115 хворих з АГ та додатковими факторами ризику (58 осіб з АГ 1-го ступеня та 57 — 2-го ступеня) віком 54,2 ± 11,3 року, серед яких були 61 жінка та 54 чоловіки. Зміни як офісних показників АТ, так і при добовому моніторуванні були достовірними. Зниження АТ у пацієнтів було плавним та поступовим. Значимої динаміки частоти серцевих скорочень (ЧСС) не відмічено. Автори зробили висновок, що застосування фіксованої комбінації раміприлу та гідрохлортіазиду протягом 1 місяця у хворих з АГ 1-го та 2-го ступеня при наявності додаткового серцево-судинного ризику від помірного до дуже високого забезпечує постійний та плавний антигіпертензивний ефект. Також не спостерігалося негативного впливу на показники глікемії, рівні сечової кислоти та параметри ліпідного спектра крові. Лікування добре переносилося хворими, лише в двух випадках спостерігалась поява сухого кашлю, що мала тенденцію до зменшення в динаміці [1].
Вивченням ефективності та безпеки комбінації «раміприл 2,5 мг плюс гідрохлортіазид 12,5 мг» у пацієнтів із легкою та помірною АГ займалася дослідницька група ATHES. R. Genthon вивчав у подвійному сліпому в паралельних групах багатоцентровому дослідженні ефективність та безпечність фіксованої комбінації низьких доз раміприлу 2,5 мг і гідрохлортіазиду 12,5 мг порівняно з кожним із препаратів, що входив до фіксованої комбінації, при його прийомі окремо, як монотерапії. Після чотирьох тижнів прийому плацебо пацієнти були рандомізовані в групи раміприлу в дозі 2,5 мг (n = 218), ГХTЗ 12,5 мг (n = 220) або поєднання фіксованої дози раміприлу 2,5 мг і ГХTЗ 12,5 мг (n = 222) для лікування протягом восьми тижнів. У кінці дослідження, у якому 624 пацієнти закінчили лікування, було встановлено, що зниження діастолічного артеріального тиску (ДАТ) (головний параметр ефективності) було достовірно більшим у групі комбінованої терапії раміприлом + ГХTЗ порівняно з групами монотерапії раміприлом і ГХТЗ, різниця становила –14,3, –13,1 та –12,4 мм рт.ст. відповідно по групах. Зниження систолічного артеріального тиску (САТ) було також найбільшим у групі комбінованої терапії. Частота побічних ефектів була в групі комбінованої терапії нижчою, ніж у будь-якій із груп монотерапії, і не було ніяких серйозних клінічно значущих лабораторних відхилень у групі комбінованої терапії [17].
D. Heidbreder зі співавт. вивчали комбінацію раміприлу та гідрохлортіазиду в лікуванні легкої та помірної артеріальної гіпертензії в подвійному сліпому порівняльному багатоцентровому дослідженні в пацієнтів, які не відповідали на монотерапію раміприлом. У дослідженні в паралельних групах ефективність та безпеку комбінованої терапії «раміприл 5 мг плюс гідрохлортіазід 25 мг» порівнювали з такою при монотерапії раміприлом 5 мг і 10 мг у хворих на легку та помірну АГ, які не відреагували адекватно на терапію раміприлом 5 мг. Пацієнти спочатку протягом 1 тижня приймали раміприл 2,5 мг та протягом 3 тижнів раміприл 5 мг. Із 240 пацієнтів, включених у дослідження, 165 не досягли цільового АТ (діастолічний артеріальний тиск > 90 мм рт.ст.) і були рандомізовані в одну з трьох подвійних сліпих груп лікування ще протягом 4 тижнів. Середнє зниження САТ/ДАТ було значно більшим в групі комбінованої терапії 5 мг раміприлу плюс 25 мг ГХТ (11,6/10,6 мм рт.ст.), ніж у групах, які отримували раміприл 5 мг (6,2/5,9 мм рт.ст., р < 0,01 для обох значень) і раміприл 10 мг (7,4/7,1 мм рт.ст., р < 0,05 для обох значень). Частка пацієнтів, що відповіли на терапію, також була вищою для комбінованації раміприлу з ГХТЗ (72 %), ніж для монотерапії (48 % для раміприлу 5 мг і 62 % для раміприлу 10 мг). Усі три режими лікування добре переносилися хворими. Аналіз лабораторних показників не виявив клінічно значущих змін [21].
Це дослідження показує, що пацієнти, які не відповідають на монотерапію раміприлом 5 мг, краще реагують на лікування комбінацією «раміприл 5 мг плюс ГХТЗ 25 мг», ніж на раміприл 10 мг або раміприл 5 мг. Ці результати підтверджують висновки інших дослідженнь, у яких додавання діуретика до інгібітору АПФ порівняно з монотерапією сприяло подальшому зниженню артеріального тиску та збільшувало кількість пацієнтів, у яких вдалося досягти цільового АТ, порівняно з монотерапією. Метою антигіпертензивної терапії є не просто зниження високого артеріального тиску, але й досягнення регресії гіпертрофії лівого шлуночка та запобігання ураженню органів-мішеней. Розгляд додаткового антигіпертензивного механізму раміприлу й ГХТЗ може допомогти пояснити ці ефекти. Зменшення об’єму рідини й зниження артеріального тиску на фоні прийому тіазидних діуретиків у кінцевому рахунку призводить до стимуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової системи й підвищення рівнів реніну та ангіотензину. Це найбільш сприятливі фізіологічні умови, у яких інгібітори АПФ є найбільш ефективними. Той факт, що не було ні–яких істотних відмінностей у відповіді між двома групами монотерапії, підтверджує свідчення попередніх досліджень, що додавання ГХТЗ більш ефективне, ніж подвоєння дози монотерапії інгібіторами АПФ. У даному дослідженні було зафіксовано мало побічних реакцій. Відміна в групі раміприлу 10 мг була в одного пацієнта через першіння в горлі. Не було відмічено ні порушення функції нирок, ні порушення функції печінки ні при монотерапії раміприлом, ні при застосуванні комбінації раміприлу плюс ГХТЗ. Насправді наявні дані дозволяють припустити, що інгібітори АПФ можуть призвести до довгострокового покращення або зворотного розвитку порушень функції нирок у пацієнтів з АГ. Попередній досвід роботи з тіазидами продемонстрував, що при прийому діуретиків спостерігається тенденцяю до розвитку гіперурикемії, гіперглікемії, гіперхолестеринемії й гіпокаліємії. Усі ці ефекти можуть бути послаблені або нівельовані терапією інгібіторами АПФ. Профілактика гіперхолестеринемії особливо важлива у хворих на артеріальну гіпертензію, тому що рівень холестерину тісно пов’язаний із ризиком розвитку ішемічної хвороби серця. Додавання ГХТЗ до монотерапії раміприлом було більш ефективним, ніж збільшення в два рази дози інгібітору АПФ. Переносимість комбінації була такою ж, як і при монотерапії раміприлом.
Гідрохлортіазид, діючи безпосередньо на нирки, збільшує екскрецію натрію й хлору нирками і в кінцевому рахунку сприяє тривалому зменшенню системного судинного опору. Подальше зниження в плазмі й позаклітинній рідині обсягу рідини може спричинити компенсаторний ріст реніну плазми. Пацієнти, які не реагують у звичайному діапазоні доз ГХТЗ (від 25 до 50 мг/день), не виграють від високих доз і, більш ймовірно, будуть мати побічні реакції.
Поєднання раміприлу і ГХТЗ має терапевтичний сенс завдяки їх різним механізмам дії, які доповнюють один одного. Дозозалежне дослідження в пацієнтів показало, що співвідношення раміприлу/ГХТЗ 1 : 5 найкраще підходить для оптимального контролю АТ. Логічне дозування в такій комбінації: раміприл 5 мг разом з ГХТЗ 12,5–25 мг.
Л.І. Чуба та Л.Б. Винниченко порівнювали дві схеми багатокомпонентного медикаментозного лікування в 62 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які належали до груп високого й дуже високого ризику, на основі раміприлу. У результаті дослідження підтверджено, що застосування обох комбінацій (раміприл + бісопролол + амлодипін + аторвастатин — група А та раміприл + верапаміл + індапамід + аторвастатин — група В) достовірно та ефективно знижує артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень, сприяє покращенню основних біохімічних показників. Аналіз даних виявив фактично однакове достовірне зниження САТ (–26,17 мм рт.ст. у групі А і –25,44 мм рт.ст. у групі В) і ДАТ (–17,56 мм рт.ст. у групі А і –16,32 мм рт.ст. у групі В), р < 0,0001 у обох групах. ЧСС більш помітно знизилася в групі А (–13,29 уд/хв) порівняно з групою В (–12,08 уд/хв), р < 0,0001 в обох групах. Виявлено, що обидві схеми лікування мають певні додаткові переваги щодо впливу на окремі біохімічні параметри, це дозволяє застосовувати їх у різних категорій хворих з артеріальною гіпертензією за наявності асоційованих клінічних станів [7].
В останні роки інгібітори АПФ з успіхом застосовуються у пацієнтів із АГ та хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Однак сухий кашель, частота виникнення якого, за даними літератури, коливається в межах від 0,7 до 34 %, може обмежувати призначення даного класу препаратів у такої категорії пацієнтів. Раміприл вигідно відрізняється від інших інгібіторів АПФ та має мінімальний ризик розвитку сухого кашлю (до 3 %). А.А. Ханюков вивчав ефективність та безпечність комбінованої антигіпертензивної терапії в комплексному лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією та хронічним обструктивним захворюванням легень. Продемонстровано, що застосування раміприлу в комбінації з амлодипіном у комплексному лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією та ХОЗЛ сприяє нормалізації систолічного та діастолічного артеріального тиску, вірогідному зменшенню тиску в легеневій артерії, приводить до збільшення об’єму форсованого видиху, покращання якості життя хворих [6].
Ф.А. Звершхановський зі співавт. вивчали вплив раміприлу на структурно-функціональне ремоделювання міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу. У результаті дослідження автори зробили висновок, що раміприл має помірний антигіпертензивний ефект при тривалому застосуванні, зменшує індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), стабілізує фракцію викиду лівого шлуночку (ФВЛШ), запобігає виникненню ускладнень АГ. При тривалому застосуванні в дозі 10 мг/добу не помічено негативних побічних ефектів [2]. У дослідженні HOPE підтверджено зниження АТ на 10/4 мм рт.ст. через рік лікування раміприлом переважно за рахунок нічної гіпотензивної дії препарату. Зроблено висновок, що препарат покращує добовий профіль АТ. У тому ж дослідженні через 4 роки лікування раміприлом досягнуто зменшення ІММЛШ, показників кінцевого діастолічного та систолічного об’ємів, ФВЛШ [27, 43]. У дослідженні ONTARGET підтверджено захисний вплив раміприлу на серцево-судинну систему хворих, АТ у яких перевищував 140/90 мм рт.ст. [2, 5, 38].
У дослідженні MEDINA групою дослідників вивчався вплив інгібіторів АПФ (раміприлу та периндоприлу) та блокаторів рецепторів ангіотензину II (лозартану) в комбінації з ГХТЗ або амлодипіном у 439 пацієнтів з метаболічним синдромом або цукровим діабетом та нефропатією на зниження АТ. Зниження АТ було однаковим в обох групах і становило 24,1/13,3 мм рт.ст. у групі інгібіторів АПФ та 25,9/13,5 мм рт.ст. у групі блокаторів рецепторів ангіотензину II. Додавання ГХТЗ або амлодипіну було однаково ефективним в обох групах. Не спостерігалося достовірних змін метаболічних показників як з боку ліпідного спектра крові, так і з боку глюкози крові в обох групах. Дослідження MEDINA підтверджує рівну ефективність інгібіторів АПФ (периндоприлу й раміприлу) і блокаторів рецепторів ангіотензину II (лозартану). Комбінована АГ терапія для досягнення цільових рівнів АТ була необхідна в 4/5 пацієнтів. Після одного року терапії не спостерігалося жодних несприятливих ефектів ГХТЗ щодо підвищення холестерину або нових випадків цукрового діабету [8, 13, 35, 36].
В. Bhushan зі співавт. вивчали ефективність та безпечність застосування раміприлу 5 мг плюс гідрохлортіазид 12,5 мг (Р + ГХТЗ), телмісартану 40 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (T + ГХТЗ) та раміприлу 2,5 мг плюс 20 мг телмісартану плюс ГХТЗ 12,5 мг (Р + T + ГХТЗ) у пацієнтів з АГ 2-го ступеня. Проспективное відкрите рандомізоване порівняльне дослідження було проведено з метою вивчення порівняльної ефективності та безпеки Р + ГХТЗ (група 1), T + ГХТЗ (група 2) і Р + T + ГХТЗ (група 3) у 88 пацієнтів з АГ без супутніх захворювань протягом 24 тижнів. Усі три групи пацієнтів показали значне зниження АТ (р < 0,0001). Загальна кількість побічних ефектів виявлена в 15 пацієнтів. Група III мала найбільшу кількість побічних ефектів. Найбільш поширеним побічним ефектом був сухий кашель (у 8 пацієнтів). Параметри ехокардіографії не змінилася порівняно з вихідними значеннями при всіх трьох режимах лікування. Усі три препарати були однаково ефективними в пацієнтів з 2-ю стадією гіпертонії без супутніх патологічних станів, не зуміли довести перевагу один над іншим. Автори роблять висновок, що подвійна антигіпертензивна терапія мала переваги над потрійною терапією в даному дослідженні, оскільки було виявлено менше побічних ефектів [12].
Комбінації фіксованих доз антигіпертензивних препаратів демонструють переваги з точки зору ефективності, переносимості та прихильності до лікування. W. Oigman зі співавт. вивчали ефективність та безпеку фіксованої комбінації раміприлу та ГХТЗ у пацієнтів із м’якою та помірною АГ. Це було багатоцентрове проспективне рандомізоване відкрите з паралельними групами дослідження, у якому пацієнти були рандомізовані на прийом раміприлу плюс ГХТЗ (5/25 мг один раз на добу) протягом 8 тижнів. Первинною кінцевою точкою була різниця в 24-годинному ДМАТ САТ/ДАТ після 8 тижнів лікування. Вторинними кінцевими точками були зміни в денний і нічний час ДМАТ і динаміка офісного АТ. У цілому 102 пацієнти з АГ у віці від 27 до 85 років завершили період лікування 8 тижнів. Середньодобовий САТ знизився з 149,1 до 133,0 мм рт.ст. (–16,1 мм рт.ст.) у групі А і від 146,2 до 130,6 мм рт.ст. у групі В (–15,6 мм рт.ст.) (р = 0,8537 між групами); середньодобовий ДАТ знизився на 8,8 мм рт.ст. у групі А і на 8,5 мм рт.ст. у групі Б (р = 0,8748 між групами). Для вторинних кінцевих точок не було ніяких істотних відмінностей між групами в САТ і ДАТ у денний час або нічний час та при офісному вимірюванні в кінці лікування. Частота побічних ефектів становила 23,7 % у групі А і 21,7 % у групі B. Обидва варіанти лікування добре переносилися й однаково знижували артеріальний тиск [31].
S.H. Kim зі співавт. провели 8-тижневе багатоцентрове проспективне рандомізоване відкрите з паралельними групами дослідження порівняння ефективності генеричного та брендового раміприлу в корейських пацієнтів із м’якою та помірною АГ. Через 8 тижнів зміни АТ в групах були такими: група генеричного раміприлу — з 145,0/98,1 мм рт.ст. до 132,2/91,8 мм рт.ст. (р < 0,001); група брендового раміприлу — з 145,1/98,0 мм рт.ст. до 134,0/92,5 мм рт.ст. (р < 0,001). Зміни АТ не відрізнялися між групами [24, 28].
Ю.М. Сіренко, О.Л. Рековець зі співавт. у багатоцентровому відкритому проспективному дослідженні RASH вивчали антигіпертензивну ефективність та переносимість генеричного раміприлу в 91 пацієнта з м’якою та помірною АГ. Зниження офісного АТ через 2 місяці терапії становило 36,6/17,2 мм рт.ст. (р < 0,001 для обох значень), зниження середньодобового АТ становило 18,9/7,0 мм рт.ст. (р < 0,001 для обох значень). Цільовий офісний АТ (< 140/90 мм рт.ст.) був досягнутий у 85,7 % випадків, а за даними добового моніторування (< 125/80 мм рт.ст.) — у 74 % випадків. За даними добового моніторування АТ на фоні лікування раміприлом у комбінації з ГХТЗ відбувалося достовірне зниження індексів часу та площі для САТ та ДАТ. На фоні лікування раміприлом відбувалося достовірне покращення якості життя: фізичне здоров’я покращилося на 10,5 %, а психічне — на 24 %. Усього в 5 пацієнтів (5,5 %) виникли побічні реакції. Із них у 2 (2,2 %) пацієнтів виник сухий кашель, що потребувало відміни препарату [4].
А.А. Ahimastos зі співавт. у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчали вплив раміприлу на здатність ходити шляхом визначення можливої тривалості ходьби та якості життя у 212 пацієнтів із переміжною кульгавістю протягом 24 тижнів. Через 6 місяців терапії раміприлом порівняно з плацебо спостерігалось збільшення на 75 секунд середнього часу безболісної ходьби (р < 0,001) і на 255 секунд — максимального часу ходьби (р < 0,001). Середня оцінка фізичної активності за шкалою SF-36 збільшилась на 8,2 бала в групі раміприлу порівняно з плацебо. Раміприл не впливав на загальний індекс психічного здоров’я за шкалою SF-36 [9].
Г.Д. Радченко, О.О. Торбас зі співавт. вивчали антигіперетнзивну ефективність та вплив на жорсткість артерій раміприлу у вигляді монотерапії або в комбінації з амлодипіном у 39 пацієнтів із м’якою та помірною АГ. Через 3 місяці ефективно знизився офісний АТ зі 152,7/92,7 мм рт.ст. до 133,0/80,9 мм рт.ст. (р < 0,001), середньодобовий АТ знизився на 14,1/5,1 мм рт.ст., центральний САТ знизився зі 129,5 до 118,5 мм рт.ст. та відбулось покращення пружно-еластичних властивостей артерій шляхом зменшення швидкості поширення пульсової хвилі по артеріях еластичного та м’язового типів. Кількість побічних ефектів на монотерапії раміприлом становила 2,7 % [3].
Фармакологія раміприлу
Фармакологічна дія — гіпотензивна, вазодилатуюча, кардіопротекторна, натрійуретична. Раміприл гальмує перетворення циркулюючого ангіотензину I в ангіотензин II та синтез ангіотензину II у тканинах. Пригнічує тканинну ренін-ангіотензинову систему, у тому числі й судинної стінки. Гальмує вивільнення норадреналіну з нейронів та послаблює вазоконстрикторні реакції, обумовлені підвищенням нейрогуморальної активності. Знижує секрецію альдостерону та деградацію брадикініну. Розширює ниркові судини, індукує реверсію гіпертрофії лівого шлуночка та патологічне ремоделювання в серцево-судинній системі. Кардіопротективний ефект є результатом стимуляції утворення оксиду азоту (NO) в ендотелії. Зменшує загальний периферичний судинний опір, особливо в ниркових судинах. Підвищує чутливість тканин до інсуліну, рівень фібриногену, активує синтез тканинного активатора плазміногену, сприяючи тромболізису.
Після прийому препарату всередину антигіпертензивна дія починається через 1–2 год, досягаючи максимуму через 4,5–6,5 год, та триває 24 год та більше. При щоденному застосуванні антигіпертензивна дія поступово зростає, досягаючи максимуму протягом 3–4 тижнів, і зберігається при тривалому лікуванні (протягом 1–2 років). Ефективність не залежить від статі, віку, маси тіла. Одноразовий прийом у дозі 2,5–20 мг на 60–80 % зменшує активність АПФ протягом 4 год і на 40–60 % — у наступні 24 год. Багаторазовий прийом у дозі 2 мг і більше блокує АПФ на 90 % протягом 4 год і на 80 % — у наступні 24 год. Зменшує смертність у ранній та віддалений періоди інфаркту міокарда, частоту виникнення повторних інфарктів, госпіталізацій, прогресування серцевої недостатності, покращує якість життя хворих та збільшує виживання. У пацієнтів із гострим ІМ обмежує зону поширення некрозу, покращує прогноз для життя. При недіабетичній нефропатії, що супроводжується протеїнурією (3 г/добу та більше) і нирковою недостатністю, сповільнює подальше погіршення функції нирок, зменшує протеїн–урію, зменшує ризик підвищення рівня креатиніну або розвиток термінальної ниркової недостатності.
При прийомі всередину абсорбція становить близько 50–60 % (прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування, але зменшує його швидкість). Концентрація та AUC непропорційно зростають при збільшенні дози. TCmax — 2–4 год. Біодоступність для раміприлу після прийому всередину 2,5–5 мг — 15–28 %; для раміприлату — 45 %. У печінці вивільняється раміприлат, активність якого в 6 разів перевищує таку раміприлу, і утворює неактивні метаболіти (при порушенні функції печінки метаболізм сповільнюється). Cmax раміприлу досягається протягом 1–2 год, раміприлату — через 2–4 год, зв’язування з білками плазми крові становить для раміприлу 73 %, для раміприлату — 56 %. Т1/2 для раміприлу— 5,1 год, 13–17 год — для раміприлату. Виводиться із сечею (60 %, з них 2 % — у незміненому вигляді) і через кишечник (40 %), у тому числі у вигляді метаболітів. При нирковій недостатності збільшується Т1/2 (може перевищувати 50 год) і AUC (у 3–4 рази), знижується екскреція. У людей похилого віку відмічено зміни Сmax і AUC без вираженого клінічного значення. При порушенні функції нирок виведення раміприлу та його метаболітів сповільнюється пропорційно зниженню кліренсу креатиніну; при порушенні функції печінки сповільнюється перетворення в раміприлат; при СН концентрація раміприлату підвищується в 1,5–1,8 раза.
Показання для застосування раміприлу:
— артеріальна гіпертензія; з метою зниження артеріального тиску як монотерапія або в комбінації з іншими гіпотензивними агентами, наприклад діуретиками та антагоністами кальцію;
— застійна серцева недостатність; також у комбінації з діуретиками;
— застійна серцева недостатність, що має місце протягом перших декількох днів після гострого інфаркту міокарда;
— недіабетична або діабетична явна клубочкова або початкова нефропатія;
— зниження ризику інфаркту міокарда, інсульту або серцево-судинної смерті в пацієнтів із підвищеним серцево-судинним ризиком унаслідок наявності вираженої ішемічної хвороби серця (з перенесеним інфарктом міокарда або без нього), перенесеного інсульту, хвороби периферичних судин в анамнезі або цукрового діабету з принаймні одним додатковим фактором серцево-судинного ризику (мікроальбумінурія, артеріальна гіпертензія, підвищений загальний рівень холестерину, низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності, паління).
Протипоказання до застосування раміприлу:
— підвищена чутливість до раміприлу, будь-якої з допоміжних речовин або інших інгібіторів АПФ;
— ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або пов’язаний з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ чи антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ);
— двобічний стеноз ниркової артерії або стеноз артерії єдиної нирки;
— вагітність;
— період годування груддю;
— дитячий вік;
— гіпотензивні або гемодинамічно нестабільні стани;
— первинний гіперальдостеронізм;
— методи екстракорпоральної терапії (діаліз);
— виражена ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше від 20 мл/хв/1,73 м2);
— системні захворювання сполучної тканини (у тому числі системний червоний вовчак, системна склеродермія — ризик розвитку нейтропенії або агранулоцитозу);
— стан після трансплантації нирок;
— пригнічення кістковомозкового кровотворення.
Побічні реакції. В середині кожної групи, виокремленої за частотою, небажані реакції подані в порядку зменшення їх серйозності.
З боку кровотворної та лімфатичної системи. Еозинофілія — нечасто. Зменшення кількості лейкоцитів (включаючи нейтропенію або агранулоцитоз), зменшення кількості еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів — рідко. Ураження кісткового мозку, панцитопенія, гемолітична анемія — частота невідома.
З боку імунної системи. Анафілактичні або анафілактоїдні реакції, зростання рівня антинуклеарних антитіл — частота невідома.
Порушення обміну речовин і травлення. Зростання рівня калію в крові — часто. Анорексія, зменшення апетиту — нечасто. Зниження рівня натрію в крові — частота невідома.
З боку психіки. Депресивний настрій, тривожність, нервозність, невгамовність, порушення сну, включаючи безсоння, — нечасто. Сплутаність свідомості — рідко. Порушення уваги — частота невідома.
З боку нервової системи. Головний біль (1,2 %), запаморочення (4,1 %). Вертиго, парестезія, агевзія, дисгевзія — нечасто. Тремор, порушення рівноваги — рідко. Церебральна ішемія, включаючи ішемічний інсульт і транзиторні ішемічні напади, погіршення психомоторних навичок, відчуття печії, паросмія — частота невідома.
З боку органів зору. Порушення зору, включаючи погіршення гостроти зору, — нечасто. Кон’юнктивіт — рідко.
З боку органів слуху та рівноваги. Погіршення слуху, дзвін у вухах — рідко.
З боку серцево-судинної системи. Артеріальна гіпотензія (10,7 %), ортостатичне зменшення артеріального тиску (2,2 %), непритомність (2,1 %). Ішемія міокарда, включаючи стенокардію (2,9 %), або інфаркт міокарда (1,7 %), серцева недостатність (2 %), тахікардія, аритмія, прискорене серцебиття — менше від 1 %, периферичний набряк, припливи — нечасто. Васкулярний стеноз, гіпоперфузія, васкуліт — рідко. Синдром Рейно — частота невідома.
З боку дихальної системи. Непродуктивний стійкий кашель (7,6 %), бронхіт, синусит, дистонія — часто. Бронхоспазм, включаючи загострення астми, закладеність носа — нечасто.
З боку травної системи. Запалення, відчуття дискомфорту в животі, диспепсія, нудота (2,2 %), блювання (1,6 %), діарея (1,1 %). Панкреатит (у виняткових випадках при застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про випадки з летальними наслідками), збільшення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечника, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, запор, сухість у роті, — нечасто. Глосит — рідко. Афтозний стоматит — частота невідома.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Зростання кількості печінкових ферментів та/або кон’югованого білірубіну — нечасто. Холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні порушення — рідко. Гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках спостерігалися летальні наслідки) — невідома.
З боку шкіри та підшкірних тканин. Висипання, зокрема макулопапулярні, — часто. Ангіоневротичний набряк; у виняткових випадках унаслідок обструкції дихальних шляхів спостерігалися летальні наслідки; свербіж, гіпергідроз — нечасто. Ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис — рідко. Реакції фотосенсибілізації — дуже рідко. Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, псоріаз з ускладненнями, псоріазоформний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція — частота невідома.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини. М’язові спазми, міалгія — часто. Артралгія — рідко.
З боку нирок та сечовидільної системи. Порушення з боку нирок, у тому числі гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок (1,2 %), збільшення продукції сечі, погіршення існуючої протеїнурії, збільшення рівня сечовини в крові, збільшення рівня креатиніну в крові — нечасто.
З боку репродуктивної системи та молочної залози. Тимчасова еректильна імпотенція, зменшення лібідо — нечасто. Гінекомастія — частота невідома.
Загальні розлади й реакції в місці застосування. Біль у грудях, стомлюваність — часто. Пірексія — нечасто. Астенія — рідко.
Спосіб застосування та дози
Для перорального застосування. Раміприл рекомендовано приймати щодня, приблизно в один і той самий час незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність препарату. Таблетки потрібно ковтати, запиваючи рідиною, не розжовувати і не подрібнювати. Дозування визначають відповідно до ефекту й переносимості лікарського засобу конкретним хворим.
Прийом раміприлу потрібно розпочинати поступово, рекомендована початкова доза становить 2,5 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з дуже активною ренін-ангіотензин-альдостероновою системою може спостерігатися надмірне зменшення артеріального тиску після прийому першої дози. Для таких пацієнтів рекомендована початкова доза становить 1,25 мг, а початок лікування повинен проходити під медичним наглядом.
Дозу можна збільшувати вдвічі з інтервалом від 2 до 4 тижнів для поступового досягнення цільових показників артеріального тиску. Звичайна підтримуюча доза становить 2,5–5 мг, максимальна допустима добова доза — 10 мг. Зазвичай прийом дози призначають 1 раз на день. Альтернативою збільшенню дози понад 5 мг раміприлу на добу може бути додаткове застосування, наприклад, діуретика або антагоніста кальцію.
Лікування діабетичної або недіабетичної нефропатії
Рекомендована початкова доза для дорослих: 1,25 мг раміприлу 1 раз на добу. Залежно від переносимості пацієнтом препарату дозу можна збільшувати шляхом подвоєння кожні 2 тижні до підтримуючої дози, шо становить 5 мг раміприлу 1 раз на добу.
Застійна серцева недостатність
Для пацієнтів, стан яких стабілізовано завдяки терапії діуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг на добу. Раміприл потрібно титрувати, подвоюючи дозу кожні 1 чи 2 тижні до досягнення максимальної добової дози 10 мг. Рекомендованим є застосування 2 рази на добу. Максимальна дозволена добова доза — 10 мг раміприлу.
Лікування після інфаркту міокарда
Через 48 годин після того, як стався гострий інфаркт міокарда, клінічно та гемодинамічно стабільним пацієнтам призначають початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Якщо доза 2,5 мг погано переноситься, то призначають прийом дози 1,25 мг двічі на день протягом 2 днів. Потім, залежно від відповіді хворого, доза може бути збільшена. Збільшувати дозу рекомендується шляхом її подвоєння через кожні 1–3 дні. Якщо збільшення дози до 2,5 мг двічі на добу неможливе, лікування слід відмінити. У подальшому загальну добову дозу, яку спочатку ділили на дві, можна приймати у вигляді одноразової. Максимальна дозволена добова доза — 10 мг раміприлу. Немає достатнього досвіду лікування хворих із тяжкою (NYНA ІV) серцевою недостатністю відразу після інфаркту міокарда. Якщо прийнято рішення щодо лікування таких пацієнтів раміприлом, то рекомендована початкова доза становить 1,25 мг 1 раз на добу, необхідно з особливою обережністю проводити будь-яке збільшення дози.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Якщо кліренс креатиніну становить від 50 до 20 мл/хв/1,73 м2, зазвичай застосовується початкова добова доза для дорослих 1,25 мг раміприлу. Максимальна дозволена добова доза в цьому випадку становить 5 мг раміприлу.
Лікування раміприлом пацієнтів з печінковою недостатністю: максимальна добова доза раміприлу становить 2,5 мг.
Початкові дози в пацієнтів літнього віку повинні бути нижчими, а титрування дози — більш поступовим, оскільки в літніх і немічних хворих імовірність виникнення небажаних реакцій підвищена. Початкова доза має бути низькою — 1,25 мг на добу.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Багрий А.Э., Сиренко Ю.Н. и др. Антигипертензивная эффективность и переносимость фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида (характеристика протокола и предварительные данные многоцентрового проспективного исследования СТАРТ) // УКЖ. — 2009. — № 3. — С. 39-43.
2. Звершхановський Ф.А., Доскоч Є.З., Гупало А.А., Левицька Л.О., Лазарчук Л.М., Майка Л.К. Вплив препарату раміприл на структурно-функціональне ремоделювання міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу // Медицина транс–порту України. — 2010. — № 3. — С. 46-48.
3. Радченко Г.Д., Торбас О.О., Доброход А.С., Сіренко Ю.М., Поліщук С.А. Оцінка антигіпертензивної ефективності та впливу на жорсткість артерій раміприлу (Рамізес), призначеного у вигляді монотерапії або в комбінації з амлодипіном (Аладин), у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією // Артеріальна гіпертензія. — 2013. — № 5. — С. 41-51
4. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Андриевская С.А., Бабак О.Я., Говорова О.В., Рудык Ю.С. Aнтигипертензивная эффективность рамиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования «RASH» — RAmipril Study in patient with arterial Hypertension) // Український кардіологічний журнал. — 2007. — № 1. — С. 41-47.
5. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія. — К.: Моріон, 2002. — 204 с.
6. Ханюков А.А. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии в комплексном лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких // Webcardio.org. — 2015.
7. Чуба Л.І., Винниченко Л.Б. Застосування схем комбінованої терапії у хворих на артеріальну гіпертензію високого і досить високого ризику // Вісник СумДУ. — 2008. — Т. 2, № 2.
8. ACCORD Study Group, Cushman W.C., Evans G.W., Byin–gton R.P., Goff D.C. Jr, Grimm R.H. Jr, Cutler J.A., Simons-Morton D.G., Basile J.N., Corson M.A., Probstfield J.L., Katz L., Peterson K.A., Friedewald W.T., Buse J.B., Bigger J.T., Gerstein H.C., Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 29. — P. 1575-1585.
9. Ahimastos A.A., Walker P.J., Askew C., Leicht A., Pappas E., Blombery P., Reid C.M., Golledge J., Kingwell B.A. Effect of ramipril on walking times and quality of life among patients with peripheral artery disease and intermittent claudication: a rando–mized controlled trial // JAMA. — 2013. — Vol. 309(5). — P. 453-460.
10. Bakris G.L., Gaxiola E., Messerli F.H. et al. INVEST Investigators. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the International Verapamil SR-Trandolapril study // Hypertension. — 2004. — № 44(5). — Р. 637-642.
11. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E., Staessen J.A., Liu L., Dumitrascu D., Stoyanovsky V., Antikainen R.L., Nikitin Y., Anderson C., Belhani A., Forette F., Rajkumar C., –Thijs L., Banya W., Bulpitt C.J.; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1887-1898.
12. Bhushan B., Gupta S., Khajuria V., Kumar D., Lal M., Kumar D., Bhat S., Sharma A. Comparative efficacy and safety of triple therapy (ramipril, telmisartan, hydrochlorothiazide) vs dual antihypertensive therapy (ramipril or telmisartan, hydrochlorothiazide) in stage 2 hypertensive patients // J. Clin. Diagn. Res. — 2014. — № 8(8). — HC25-28.
13. Brenner B., Cooper M., Zeeuw D. еt al. Effect of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 861-869.
14. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G., de Faire U. for the LIFE investigators. Cardovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
15. Degl’Innocenti A., Elmfeldt D., Hansson L., Breteler M., James O., Lithell H., Olofsson B., Skoog I., Trenkwalder P., Zanchetti A., Wiklund I. Cognitive function and health-related quality of life in elderly pa- tients with hypertension –baseline data from the study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) // Blood Press. — 2002. — Vol. 11(3). — P. 157-165.
16. Dorsch M.P., Gillespie B.W., Erickson S.R., Bleske B.E., Weder A.B. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hy- drochlorothiazide. A retrospective cohort analysis // Hypertension. — 2011. — Vol. 57. — P. 689-694.
17. Genthon R. Study of the efficacy and safety of the combination ramipril 2.5 mg plus hydrochlorothiazide 12.5 mg in patients with mild-to-moderate hypertension. ATHES Study Group // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. — 1994. — 14(1). — 1-9.
18. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053
19. Hansson L., Hender T. Hypertension Manual 2000. — Layout Bohlin Production AB, 2000. — 128 p.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P.17-55-1762
21. Heidbreder D., Froer K.L., Breitstadt A., Cairns V., Langley A., Bender N. Combination of ramipril and hydrochlorothiazide in the treatment of mild to moderate hypertension: Part 1. A double-blind, comparative, multicenter study in nonresponders to ramipril monotherapy // Clin. Cardiol. — 992 Dec. — 15(12). — 904-910.
22. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research / American Heart Association. — 1999. — 471 p.
23. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L., Dahlöf B., Pitt B., Shi V., Hester A., Gupte J., Gatlin M., Velazquez E.J.; ACCOMPLISH Trial Investigators.. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2417-2428.
24. Kim S.H., Chung W.Y., Zo J.H., Kim M.A., Chang H.J., Cho Y.S., Youn T.J., Chae I.H., Choi D.J., Gwak J.J., Lee H.Y., Park J.S., Kang H.J., Kim Y.J., Kim H.S. Efficacy and tolerability of two formulations of ramipril in Korean adults with mild to moderate essential hypertension: an 8-week, multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group noninferiority trial // Clin. Ther. — 2009. — № 31(5). — Р. 988-998.
25. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., Grassi G., Heagerty A.M., Kjeldsen S.E., Laurent S., Narkiewicz K., Ruilope L., Rynkiewicz A., Schmieder R.E., Boudier H.A., Zanchetti A., Vahanian A., Camm J., De Caterina R., Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck-Brentano C., Hellemans I., Kristensen S.D., McGregor K., Sechtem U., Silber S., Tendera M., Widimsky P., Zamorano J.L., Erdine S., Kiowski W., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Lindholm L.H., Viigimaa M., Adamopoulos S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Bertomeu V., Clement D., Erdine S., Farsang C., Gaita D., Lip G., Mallion J.M., Manolis A.J., Nilsson P.M., O’Brien E., Ponikowski P., Redon J., Ruschitzka F., Tamargo J., van Zwie–ten P., Waeber B., Williams B.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Socie–ty of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Forcefor the Managementof Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
26. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Burnier M., Caulfield M.J., Cifkova R., Clément D., Coca A., Dominiczak A., Erdine S., Fagard R., Farsang C., Grassi G., Haller H., Heagerty A., Kjeldsen S.E., Kiowski W., Mallion J.M., Manolis A., Narkiewicz K., Nilsson P., Olsen M.H., Rahn K.H., Redon J., Rodicio J., Ruilope L., Schmieder R.E., Struijker-–Boudier H.A., van Zwieten P.A., Viigimaa M., Zanchetti A.; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27. — P. 2121-2158.
27. Мancia G., Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a meta-analysis // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 435-445
28. Matsuzaki M., Ogihara T., Umemoto S., Rakugi H., Matsuoka H., Shimada K., Abe K., Suzuki N., Eto T., Higaki J., Ito S., Kamiya A., Kikuchi K., Suzuki H., Tei C., Ohashi Y., Saruta T.; Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group.Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial // J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29. — P. 1649-1659.
29. Messerli F.H., Banglore S. Half century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction, and follies // Am. J. Med. — 2011. — Vol. 124. — P. 896-899.
31. Messerli F.H., Makani H., Benjo A., Romero J., Alviar C., Bangalore S. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A Meta-Analysis of Randomized Trials // J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — P. 590-600.
31. Oigman W., Gomes M.A., Pereira-Barretto A.C., Póvoa R., Kohlmann O., Rocha J.C., Nobre F. Efficacy and safety of two ramipril and hydrochlorothiazide fixed-dose combination formulations in adults with stage 1 or stage 2 arterial hypertension evaluated by using ABPM // Clin. Ther. — 2013. — № 35(5). — 702-10.
32. Pessina A.C., Rossi G.P. Very-low-dose combination the–rapy in hypertension. — London: Science Press Ltd, 2002. — 50 p.
33. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.
34. Schrader J., Lüders S., Kulschewski A., Hammer–sen F., Plate K., Berger J., Zidek W., Dominiak P., Diener H.C.; MOSES Study Group: MOSES — Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 1218-1226.
35. Spinar J., Vitovec J., Soucek M., Dusek L., Pavlik T. CORD: comparison of recommended doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Int. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 144. — P. 293-294.
36. Spinara J., Vitovec J., Soucek M. Anti-hypertensive strategies in patients with MEtabolic parameters, DIabetes mellitus and/or NephropAthy (the MEDINA study) // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. — 2014 — Vol. 158(3). — P. 412-421.
37. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attacck Trial // JAMA. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
38. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // NEJM. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.
39. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration // Lancet. — 2003. — Vol. 8, 362(9395). — P. 1527-1535.
41. Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 tr als. // Am. J. Med. — 2009. — Vol. 122. — P. 290-300.
41. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. — New Jersey: Humana Press, 2001. — 309 p.
42. Young J.H., Klag M.J., Muntner P., Whyte J.L., Pahor M., Coresh J. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002 — Vol. 13(11). — P. 2776-2782.
43. Sumner G., Salehian O., Yi Q., Healey J., Mathew J., –Al-Merri K., Al-Nemer K., Mann J.F., Dagenais G., Lonn E.; HOPE Investigators. The prognostic significance of bundle branch block in high-risk chronic stable vascular disease patients: a report from the HOPE trial // J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2009. — Vol. 20(7). — P. 781-787.
44. McQueen M.J., Lonn E., Gerstein H.C., Bosch J., Yusuf S. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study and its consequences // Scand J. Clin. Lab. Invest. Suppl. — 2005. — Vol. 240. — P. 143-156.