Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (605) 2017 (тематический номер)

Сучасні препарати вісмуту при захворюваннях органів травлення: механізми дії, клінічна ефективність та безпека

Авторы: Осьодло Г.В., д.м.н., професор, полковник медичної служби, начальник кафедри військової терапії
Українська військово-медична академія МО України, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Висока частота та існуюча тенденція до зростання захворюваності на кислотозалежні захворювання органів травлення з формуванням ерозивно-виразкових пошкоджень гастродуоденальної зони, багатогранність механізмів виникнення такої патології у вигляді порушення рівноваги між факторами агресії та захисту слизової оболонки (СО), формування резистентності Н.pylori-інфекції до стандартних антигелікобактерних комплексів, важливість відновлення слизової шлунка на тлі атрофічних змін для превенції канцерогенезу зумовлюють пошук нових лікувальних стратегій для курації таких хворих.

Препарати вісмуту широко й успішно використовуються в лікуванні захворювань органів травлення, а досвід їх застосування досягає п’яти століть — з початку використання з метою лікування діареї. Перший досвід застосування вісмутовмісних препаратів для лікування диспепсії датується 1786 роком. Із плином часу значення цих препаратів у гастроентерології почало зростати завдяки їх багатогранному впливу на СО шлунково-кишкового тракту та синтезу нових сполук вісмуту.

Широке застосування вісмуту як лікувального середника при захворюваннях органів травлення стало можливим після розробки відповідних форм, зокрема солей, що дозволило здійснювати транспорт даного іона безпосередньо до місця його дії з мінімальним всмоктуванням до системного кровотоку. Найбільш широкого застосування в гастроентерології набули вісмуту субнітрат, вісмуту цитрат, вісмуту субсаліцилат та вісмуту субцитрат колоїдний (ВСК).

Саме вісмуту субцитрат колоїдний (лат. Bismuth subcitrate), або вісмуту трикалію дицитрат (лат. Bismuth tripotassium dicitrate), є сучасним гастропротективним, противиразковим, антибактеріальним (у першу чергу антигелікобактерним) лікарським засобом, хімічна сполука якого — вісмуту (III) калію 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (сіль 1 : 3 : 2), а емпірична формула — C₁₂H₁₀BiK₃O₁₄. Торгові найменування ліків із діючою речовиною ВСК: Гастро-Норм, де-нол, віс-нол, вентрисол, новобісмол, улькавіс.

На сьогодні відомі такі механізми позитивного впливу ВСК на патогенетичні ланки ерозивно-виразкових пошкоджень гастродуоденальної зони й кишечника: взаємодія зі слизовою оболонкою шлунка й дванадцятипалої кишки, переважно в місцях їх дефектів, зменшення активності пепсину та пепсиногену, підвищення продукції простагландинів та бікарбонату, зв’язування жовчних кислот, антигелікобактерна активність, вплив на ультраструктуру слизової оболонки шлунка та кишечника.

Взаємодія зі слизовою оболонкою при ерозивно-виразкових ушкодженнях

Доведено, що при потраплянні ВСК у шлунок він розподіляється по його поверхні нерівномірно, з максимальною концентрацією в ділянках дефектів — дна виразки чи ерозії, а решта розподіляється по неушкодженій СО (Soutar R.L., 1986). У ділянці пошкодженої слизової преципітати ВСК мають значно більші розміри та формують своєрідну полімерну плівку, захищаючи слизову від пошкоджуючої дії хлоридної кислоти (Степанов Ю.М. і співавт., 2016; Mendis A.H.V., 2011).

Раніше цей процес вважали рН-залежним, здатним слабшати в міру підвищення рН (Tasmas-Jones C. et al., 1987), оскільки при нейтральному рН вісмуту субцитрат знаходиться переважно в колоїдному стані, формуючи структури [Bi₆O₄(cit₄)]^6– та [Bi₁₂O₈(cit₈)]^12–, тоді як при рН < 5 він утворює полімерні преципітати оксихлориду й цитрату вісмуту (Williams D.R., 1977; Lee S.P., 1982; Оковитый С.В. и соавт., 2015).

Сьогодні показано здатність колоїду утворювати плівку за рахунок різниці потенціалів і зв’язування із сульфогрупами білків підслизової основи й екстрацелюлярного матриксу. Вважають, що завдяки негативному заряду мікропреципітати вісмуту активно осідають на уражених ділянках СО, які через велику кількість білків мають позитивний заряд. Діапазон величин рН, у межах якого зберігається структура ВСК, становить від 1,5 до 7,0, що виправдовує його сумісне використання с антисекреторними препаратами (Фадєєнко Г.Д. і співавт., 2015).

При цьому утворені мікропреципітати здатні проникати в мікроворсинки й шляхом ендоцитозу потрапляти в клітини епітелію (Сoghill S.B., 1983).

Необхідно відмітити коригувальний вплив ВСК на перерозподіл муцинів у пошкодженому епітелії у вигляді зниження рівня кислих муцинів при одночасному підвищенні кількості нейтральних муцинів (Hollanders D., 1983).

Препарати вісмуту, маючи виражений антиоксидантний ефект, добре зарекомендували себе як ефективні цитопротектори. У ряді робіт показано, що препарати ВСК пригнічують продукцію цитокінів клітинами запального інфільтрату, підсилюють місцевий кровотік і забезпечують повноцінний ангіогенез (Фадєєнко Г.Д. і співавт., 2015; Graham D.Y., 2013).

Нами відмічено підвищення частоти епітелізації ерозій шлунка та дванадцятипалої кишки при ендо–скопічному контролі на 10-й день лікування з 75 до 93,4 % при ерозіях шлункової та з 80 до 93,3 % — при ерозіях дуоденальної локалізації за умови додаткового застосування разом з інгібіторами протонної помпи (ІПП) препаратів вісмуту субцитрату (Осьодло Г.В., Шевага І.М., 2015).

Зниження протеолітичної активності пепсину

У дослідженнях in vitro встановлено антипепсинову активність вісмуту субцитрату колоїдного. У концентрації 25 і 50 г/л препарат після преінкубації зі шлунковим соком при рН = 4 пригнічував протеолітичну активність пепсину (при рН = 2) на 29 і 39 % відповідно (Roberts N.B. et al., 1982).

У пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки ВСК у терапевтичній дозі (120 мг 4 рази/добу) зменшував базальну та стимульовану продукцію пепсину більше ніж на 30 % (Baron J.H. et al., 1986).

Передбачають, що ці ефекти опосередковані як безпосередньою інактивацією пепсину внаслідок утворення комплексів з вісмутом, так і зниженням активності головних клітин шлунка (Wieriks J. еt al., 1982).

Збільшення продукції простагландинів і бікарбонату

Цей компонент механізму дії розглядається як важливий в реалізації гастропротекторної дії ВСК і прискоренні загоєння виразкового дефекту. Дозозалежне підвищення продукції простагландину Е2 було показано в експериментальних і клінічних дослідженнях (Hall D.W.R. et al., 1986; Estela R. et al., 1984). Так, у більшості хворих із виразковим ушкодженням шлунка після 3 тижнів терапії ВСК концентрація простагландину Е2 у СО антрального відділу збільшувалась на 54 %, а в слизовій дванадцятипалої кишки — на 47 % (Estela R. et al., 1984).

Одночасно із секрецією простагландинів зростає й простагландинозалежна продукція бікарбонату, що збільшує буферну ємність слизу (Crampton J.R. et al., 1986; Konturek S.J. et al., 1987) .

Ці ефекти можуть відігравати позитивну роль у хворих, які застосовують нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Так, у порівняльному дослідженні ефективності застосування ВСК (у дозі 240 мг 2 рази за добу) в комбінації зі стандартною дозою омепразолу (20 мг за добу) і монотерапії омепразолом у хворих із НПЗП-асоційованою гастропатією загоєння ерозивно-виразкових пошкоджень шлунка й дванадцятипалої кишки через 2 тижні лікування досягнуто у 56,7 і 30,3 % хворих відповідно, а через 4 тижні — у 100 і 93,9 % пацієнтів. Підвищення рівня простагландинів у СО шлунка, що відмічали на фоні прийому ВСК, свідчило про цитопротективний ефект препарату (Маев И.В. и соавт., 2004).

Доцільність поєднаного застосування ВСК та інгібіторів протонної помпи в лікуванні виразок шлунка, індукованих прийомом НПЗП, була підтверджена в іншому дослідженні. Комбінація омепразолу (20 мг 2 рази на добу) і ВСК (240 мг 2 рази на добу) дозволила через 4 тижні лікування досягнути загоєння виразок у 68,2 % хворих, а при проведенні монотерапії омепразолом у тому ж дозуванні — лише в 34,7 % пацієнтів (Каратеев А.Е. и соавт., 2009).

Зв’язування жовчних кислот

Феномен зв’язування жовчних кислот вісмуту субцитратом колоїдним був описаний після досліджень in vitro, проте до сьогодні його клінічна значимість до кінця не визначена. Встановлено, що при рН = 2 ВСК зв’язує різні жовчні кислоти, особливо глікохенодезоксихолеву (до 50 %), різко втрачаючи таку активність при рН = 4 (Степанов Ю.М. і спів-авт., 2016; Stiel D. et al., 1985). Цей механізм може виявитись корисним при лікуванні рефлюкс-асоційованого гастриту й гастропатії, проте на сьогодні відсутні підтвердження клінічної ефективності такого впливу.

Антигелікобактерна активність

Вісмут залишається єдиним засобом антигелікобактерної терапії (АГБТ), до якого збудник не виробляє стійкості. ВСК завдяки високій розчинності й поєднанню кількох механізмів пригнічення ферментних систем Н.pylori впливає на вегетативні та кокові форми бактерій. Під дією іонів вісмуту знижується рухливість H.pylori та здатність до адгезії, відбувається вакуолізація й фрагментація клітинної стінки та пригнічення ферментних систем бактерії, тобто досягається бактерицидний ефект (Beil W. et al., 1993; Wagner S. et al., 1994; Stratton C.W. et al., 1999).

При монотерапії ВСК бактерицидний ефект становить усього 14–40 %, проте різко потенціюється при одночасному застосуванні з антибіотиками і, що важливо, не призводить до розвитку резистентності.

Основними молекулярними механізмами антигелікобактерної дії препаратів вісмуту, сформульованими J. R. Lambert і Р. Midolo у 1997 році та доповненими іншими дослідниками, виступають: блокада адгезії Н.pylori до поверхні епітеліальних клітин; пригнічення різних ферментів, продукованих Н.pylori (уреаза, каталаза, ліпаза, фосфоліпаза, алкілгідропероксидредуктаза та ін.), і трансляційного фактора (Ef-Tu); пряма взаємодія з білками теплового шоку (HspA, HspB), нейтрофілактивуючим білком (NapA), порушення структури й функції інших білків; порушення синтезу АТФ та інших макроергів; порушення синтезу, структури й функції клітинної стінки та мембрани; індукція вільнорадикальних процесів у мікроорганізмі.

Взаємодія іонів вісмуту з комплексом клітинної стінки/глікокаліксу Н.pylori з витісненням двовалентних катіонів Mg²⁺ и Ca²⁺, необхідних для побудови полісахаридних ланцюжків, є одним із механізмів дії ВСК. Унаслідок цього відбувається локальне ослаблення ділянок глікокаліксу й випинання клітинної стінки/мембрани через дефекти, що призводить до порушення функціонування бактерії й може активувати автолітичні процеси, які призводять до її загибелі (Stratton C.W. et al., 1999).

Передбачається, що потрапляння вісмуту в середину H.pylori відбувається через Fe-транспортні шляхи, а проникнувши, він взаємодіє з ділянками зв’язування Zn (II), Ni (II) й Fe (III) білків та ферментів, порушуючи їх функції (Tsahg C.N. et al., 2011; Xia W. et al., 2014). Наприклад, зв’язування іонів вісмуту з цитоплазматичними білками Hpn і Hpnl призводить до порушення детоксичної та акумулюючої функції щодо іонів Ni (Li H. et al., 2012).

Вісмутовмісні препарати здатні щільно прикріплятися до Н.pylori, витісняючи зв’язаний цинк (Zn (ІІ)) із С-кінця шапероніну гелікобактера HpGroES та викликаючи різке порушення його функції щодо контролю згортання поліпептидних ланцюжків із формуванням четвертинної структури білка (Cun S. et al., 2010).

Препарати ВСК здатні блокувати адгезію Н.pylori до поверхні епітеліальних клітин. В експериментальних роботах на культурах клітин, до яких H.pylori адгезується (НЕр-2-клітини, HeLa-клітини та клітини СО шлунка людини), показано, що вісмуту субцитрат блокує цю здатність дозозалежно. Даний ефект наставав у короткий термін (до 30 хв) і в небактерицидних концентраціях (1 мкг/мл), тоді як Н2-гістаміноблокатори та інгібітори протонної помпи не відзначалися таким ефектом (Vogt K. еt al., 1989).

Здатність препаратів вісмуту при проникненні в Н.pylori індукувати потужний окислювальний стрес призводить до гальмування діяльності багатьох ферментів. Потенціюється прооксидантна дія пригніченням активності тіоредоксину й алкілгідропероксиредуктази (TsaA) мікроорганізму (Ge R.G. et al., 2007).

Доведеним фактом у розвитку антигелікобактерного ефекту ВСК є інгібування таких важливих для мікроорганізму ферментів, як протеаза й уреаза. У мінімальній концентрації ВСК пригнічує загальну протеазну активність мікроорганізму приблизно на 87 % (Ge R.G. et al., 2007).

Великого значення надається взаємодії вісмуту з ферментами циклу трикарбонових кислот Н.pylori (фумаратредуктази, фумарази), що забезпечують утворення низки біохімічних прекурсорів (α-кетоглутарат, сукциніл-КоА, оксалоацетат) та працюють як джерело утворення АТФ. У результаті зменшується продукція макроергів, пригнічуються енергозалежні процеси, що відбивається, зокрема, на швидкості колонізації мікроорганізмом різних відділів шлунка (Baer W. et al., 1993; Pitson S.M. et al., 1999). Підсилюється цей ефект за рахунок блокади локалізованого в мікробній стінці дитіольного ферменту Na⁺/K⁺-АТФази, з яким іони вісмуту утворюють стабільний комплекс (Ge R.G. et al., 2007).

Як ферментна мішень препаратів вісмуту розглядається алкогольдегідрогеназа Н.pylori, що бере участь у продукції ацетальдегіду, який секретується мікроорганізмом і порушує локальні захисні фактори слизової, пригнічуючи секрецію білка (Jin L. et al., 2004). Важливе значення має пригнічення вісмутом активності фосфоліпаз С і А2 H. pylori (Ottlecz A. et al., 1999; Tsang C.N. et al., 2012). Серед нових мішеней для антигелікобактерного впливу ВСК називають S-аденозилметіонінсинтазу, альдолазу, фруктозобісфосфат і протеїн S6 30S-субодиниці рибосоми (Tsang C.N. et al., 2012).

Оцінці ефективності ерадикаційної терапії Н.pylori-асоційованих захворювань присвячено 120 метааналізів рандомізованих контрольованих досліджень. За даними метааналізів досліджень за участі 1893 дорослих і 311 дітей (Marin A.C., 2013; Megraud F., 2013), у Європі найвищі показники резистентності зареєстровані до метронідазолу (34,9 % дорослих, 25,7 % дітей) і кларитроміцину (17,5 % дорослих, 31,8 % дітей).

Стійкість до кларитроміцину має найбільше значення, на той час як висока резистентність до метронідазолу може долатись при супутньому призначенні препаратів вісмуту. Згідно з Маастрихтськими консенсусами IV та V, квадротерапія з препаратом колоїдного вісмуту (ІПП + ВСК + метронідазол + тетрациклін протягом 10–14 днів) є терапією першої лінії в країнах з рівнем резистентності Н.pylori до кларитроміцину > 20 % та залишається альтернативою потрійної схеми першої лінії для регіонів із резистентністю до кларитроміцину < 20 % (Malfertheiner P. еt al., 2010).

Ефективність вісмутовмісних схем ерадикаційної терапії І лінії вивчалась у країнах з високою поширеністю полірезистентних штамів Н.pylori. В опублікованому італійському дослідженні (Ciccaglione A.F. еt al., 2015) вивчалась 4-компонентна терапія, що включала езомепразол, амоксицилін, доксициклін і вісмуту субцитрат. Вона дозволила досягти 90% успіху в проведенні ерадикації.

У Туреччині досліджували ефективність послідовної терапії першої лінії, що складалася з ІПП, амоксициліну, кларитроміцину, метронідазолу й субцитрату вісмуту. Успішна ерадикація досягнута в 95,7 % пацієнтів. Частота побічних ефектів не перевищувала 8,5 % (Dolapcioglu C. et al., 2016).

У дослідженнях Г.Д. Фадєєнко та співавт. (2015) підтверджено активність вітчизняного препарату вісмуту субцитрату Гастро-Норм щодо H.pylori та його здатність запобігати розвитку резистентності мікроорганізму до дії антибіотиків, а також ефективно захищати клітини СО шлунка й дванадцятипалої кишки від пошкоджуючої дії продуктів запалення. У дослідженні акцентовано увагу на низькій частоті побічних ефектів і економічній привабливості Гастро-Норму.

За даними дихального тесту пролікованих 94 учасників АТО в групах чотирикомпонентної АГБТ нами відмічено високий показник ерадикації — 90,3 % при застосуванні вісмутовмісної схеми, у групі стандартної трикомпонентної терапії — 68,8 %, що не досягає значень, рекомендованих міжнародними угодами (Осьодло Г.В., Шевага І.М., 2015).

Вплив на ультраструктуру СО шлунка

Дослідження M.G. Moshal і співавт. (1979) продемонструвало позитивний вплив застосування ВСК у хворих із виразкою дванадцятипалої кишки щодо епітелізації дефекту з формуванням нормального епітелію без зміни структури мікроворсинок (на відміну від циметидину). Передбачається, що поруч із дією класичних фармакологічних ефектів вісмуту, які забезпечують захист і відновлення СО та прискорення репарації епітелію в зоні виразкового дефекту, позитивний вплив має запобігання гідролітичному руйнуванню епідермального фактора росту (Hall D.W.R. et al., 1986).

Обговорюється здатність ВСК стимулювати мембранний Са²⁺-чутливий рецептор (CaSR), що активується в нормі позаклітинним Са²⁺ і забезпечує підвищення внутрішньоклітинного Са²⁺, MAP-кіназної активності та, внаслідок цього, проліферації епітеліальних клітин СО шлунка (Gilster J. et al., 2004).

Препарати вісмуту, маючи виражений антиоксидантний ефект, добре зарекомендували себе як ефективні цитопротектори. Іони вісмуту, уловлюючи вільні радикали, захищають стовбурові клітини від мутацій. Їх здатність зупиняти процеси перекисного окислення й вільнорадикальні пошкодження сприяє захисту молекули ДНК від впливу реактивних форм кисню (Ghoshal U.C. et al., 2011; Бордин Д.С. и соавт., 2012; Graham D. Y. et al., 2013).

Експериментальні дослідження на СО товстої кишки мишей показали здатність іонів Bi (III) за рахунок антагонізму з іонами Fe (III) пригнічувати активність неамідированого гастрину і, отже, можливість зниження надлишкової проліферації клітин, зумовленої гастрином (Kovac S. et al., 2012).

У дослідженнях Ю.М. Степанова і співавт. (2016) із включенням 53 пацієнтів показано не тільки високу ефективність додаткового призначення ВСК до стандартної антигелікобактерної терапії Н. pylori-асоційованого атрофічного гастриту у вигляді ерадикації інфекції в 94,3 % хворих, але й позитивний вплив такої терапії на структурні зміни слизової оболонки шлунка, що підтверджено динамічним спостереженням за пацієнтами упродовж 3 років. Так, через три роки мінімальні морфологічні ознаки запалення зафіксовано лише в 10 % пацієнтів, позитивна динаміка атрофічних змін мала місце у 22,5 % хворих, неповної кишкової метаплазії — у 15 % хворих. Прогресування ж атрофії та кишкової метаплазії мало місце лише в 7,5 та 5 % відповідно.

Вплив на функцію та ультраструктуру СО кишечника

Завдяки відомим антидіарейним властивостям сполуки вісмуту — вісмуту субсаліцилат (C₇H₅BiO₄) та вісмуту субцитрат — широко використовуються для лікування епізодичних проносів у дітей і дорослих та діареї мандрівників, зумовленої ентеротоксигенною E.сoli.

Застосування ВСК у дозі 120 мг 4 рази на добу при гострій діареї було ефективним у 88,9 % хворих і дозволило скоротити терміни відновлення нормальної консистенції випорожнень до 2,5 дня, а збільшення дози до 240 мг 4 рази за добу виявилось ефективним у 95 % хворих і зменшувало тривалість діареї до 2,1 дня (Осипенко М.Ф. и соавт., 2008).

Отримано добрі результати лікування мікроскопічного коліту — особливої форми запальних захворювань кишечника, при якій ознаки запалення СО товстої кишки при колоноскопії відсутні та виявляються лише при гістологічному дослідженні. Виділяють дві форми мікроскопічного коліту — лімфоцитарний, із характерним дифузним збільшенням числа міжепітеліальних лімфоцитів, і колагеновий — з притаманним йому субепітеліальним відкладанням колагенових волокон у стінці товстої кишки. Показано, що ефективність 8-тижневого курсу терапії препаратами вісмуту (вісмуту субцитрат, вісмуту субсаліцилат) при лімфоцитарному й колагеновому колітах висока й порівнянна з такою при застосуванні будесоніду (Bohr J. et al., 1999; Saich R.C. et al., 2002; Шептулин А.А. и соавт., 2010).

Багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване порівняльне дослідження показало порівнянну ефективність вісмуту цитрату в клізмах з клізмами 5-аміносаліцилової кислоти при лікуванні лівобічного виразкового коліту (Pullan R.D. et al., 1993).

Вивчено ефективність ВСК при постінфекційній формі синдрому подразненого кишечника. Застосування препарату в дозі 120 мг 3 рази за добу упродовж трьох тижнів при діарейному варіанті захворювання сприяло досягненню ремісії у 80 % пацієнтів (Парфенов А.И. и соавт., 2006).

Безпечність застосування препаратів вісмуту

У 70-ті роки минулого століття препарати вісмуту втратили добру репутацію через феномен енцефалопатії, що розвивалась при тривалому й безконтрольному прийомі високих доз препарату. Було встановлено, що рівень вісмуту в крові в межах 50 мкг/л є абсолютно безпечним. Потенційно токсичним вважається рівень понад 100 мкг/л. Ознаки енцефалопатії виникають при підвищенні концентрації вісмуту понад 1500 мкг/л (Borsch G., 1988; Froomes P. et al., 1989). Рівень вісмуту, що досягається при застосуванні ВСК у складі ерадикаційної терапії, не перевищує 50 мкг/л (Spenard J. et al., 2004 ).

У 2008 р. були опубліковані результати метааналізу побічних ефектів при застосуванні препаратів вісмуту, підготовленого групою відомих гастроентерологів (Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. et al.). До метааналізу увійшли 35 рандомізованих контрольованих досліджень, що включали 4763 H.pylori-позитивних пацієнтів, 2435 з яких отримували ерадикаційну терапію препаратами вісмуту, а у 2328 використовувались інші схеми ерадикації. Тривалість застосування препаратів вісмуту (у складі ерадикаційних схем і у вигляді монотерапії) коливалась від 7 до 56 днів, добова доза становила від 400 до 2100 мг. Загальний відносний ризик виникнення побічних ефектів порівняно з контролем становив 1,01 (абдомінального болю — 1,06, потемніння калових мас — 5,06, діареї — 1,01, нудоти й блювання — 1,16, нездужання — 1,18, головного болю — 1,31, металічного присмаку в роті — 1,02).

На підставі проведеного метааналізу автори зробили висновок про безпечність і добру переносимість застосування препаратів вісмуту в складі ерадикаційних схем чи у вигляді коротких (4–8 тижнів) курсів монотерапії. Єдиним побічним ефектом, характерним саме для препаратів вісмуту, виявилось темне забарвлення калу.

Отже, препарати вісмуту (у першу чергу ВСК) не тільки не втратили своїх попередніх позицій, але й розширили сфери свого застосування. На сьогодні вони є основним компонентом лікування ерозивно-виразкових пошкоджень гастродуоденальної зони, ерадикаційної схеми квадротерапії другої (нерідко й першої) лінії та можуть успішно застосовуватися для лікування гострої інфекційної діареї (зокрема, діареї мандрівників) і ряду хронічних захворювань кишечника (постінфекційоного синдрому подразненого кишечника, лімфоцитарного й колагенового коліту).

Потребують уточнення схеми застосування ВСК при лікуванні запальних та перебудовних змін у слизовій оболонці шлунка при хронічному атрофічному гастриті та можливості профілактичного застосування цих препаратів у пацієнтів з високим ризиком ерозивно-виразкових пошкоджень при терапії НПЗП на тлі атрофічного гастриту.

Субцитрат вісмуту вітчизняного виробництва Гастро-Норм корпорації «Артеріум» довів свою співставну ефективність з оригінальним препаратом та добру переносимість. Серед інших препаратів вісмуту трикалію дицитрату (вісмуту субцитрату) Гастро-Норм вигідно виділяється за критерієм фармакоекономічної доцільності застосування.