Мобильная версия

Жінка та війна: формули виживання

Газета «Новости медицины и фармации» Акушерство и гинекология (617) 2017 (тематический номер)

Экстренная и плановая контрацепция в реальном спектре перспективных интимных решений и упущенных возможностей

Авторы: Неробеев В.Д.
к.м.н., эксперт-консультант НВП «Амид», г. Одесса, Украина
Неробеев Д.В.
врач-хирург, Ильичевская бассейновая больница на водном транспорте, г. Одесса, Украина

Рубрики: Акушерство и гинекология

Разделы: Справочник специалиста

Программа деятельности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ — WHO) на перспективу, до 2025 г., предусматривает поддержку национальной и региональной деятельности стран по охране здоровья семьи, разработке стандартов диагностики и лечения патологии репродуктивной функции женщин и мужчин, оценке эффективности лечения женского и мужского бесплодия, регулированию рождаемости, разработке эффективных и безопасных методов контрацепции (www.who.int, 2015).

По данным Института семейной политики Евросоюза, Брюссель (Hertfelder Е., 2007), в странах Евросоюза к 2025 г. ожидается демографический кризис. По информации экспертов, в странах Евросоюза в период 1994–2006 годов естественный прирост населения составил 19 млн человек, при этом на 80 % такой показатель был обеспечен за счет иммигрантов. Демографический кризис в Европе обусловлен многими факторами. Только за последнее десятилетие количество абортов в Евросоюзе увеличилось на 30 %, достигнув 1 млн 200 тыс. в год (www.euro.who.int, 2015).

Нежелательная беременность является серьезной проблемой для миллионов женщин репродуктивного возраста во всем мире. Во многих случаях это результат незащищенного полового акта. По данным ВОЗ, около 70 % случаев незапланированной беременности в странах Центральной и Восточной Европы являются нежелательными, а большинство из них заканчиваются проведением искусственного прерывания (на сроке до 22 недель) или мини-абортом (вакуум-аспирация). В Украине в среднем в год число абортов составляет до 200 тыс. (www.moz.gov.ua, 2015).

Здоровая женщина репродуктивного возраста 18–45 лет имеет право на выбор. Арсенал современных фармацевтических компаний включает самый широкий спектр средств плановой контрацепции (комбинированные парентеральные и трансдермальные системы, медьсодержащие внутриматочные спирали, комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Регулярным спросом у женщин продолжают пользоваться средства экстренной посткоитальной контрацепции.

Основными критериями выбора метода контрацепции являются: эффективность, надежность, удобство применения, низкий риск развития побочных эффектов, экономическая приемлемость.

Здоровая половая жизнь — один из факторов счастья, определяющих качество жизни человека. К сожалению, немногие украинские женщины могут похвалиться тем, что их интимная жизнь именно такова. Причины самые разнообразные: низкий социально-экономический уровень жизни, сексуальное насилие в семье и прежде всего недостаточность знаний о половой жизни и контрацепции. Соответственно — большое количество абортов и инфекционных заболеваний, передающихся половым путем; наличие сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний. Медицинская культура в Украине характеризуется высоким показателем абортов, низким уровнем использования современных контрацептивов, высокой приверженностью к пероральным средствам контрацепции, а также высоким уровнем предубеждения в отношении гормональных противозачаточных средств среди специалистов акушеров-гинекологов и женщин репродуктивного возраста.

В последнее время в Украине наблюдается увеличение количества бесплодных пар. Это связано с показателем инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, увеличением числа абортов, гормональных нарушений у женщин репродуктивного возраста. По данным МЗ Украины, в нашей стране имеется около 1 млн бесплодных пар (www.moz.gov.ua, 2015). Данная проблема в Украине особенно актуальна, так как с каждым годом показатель рождаемости в нашей стране продолжает снижаться, а число мало- и бездетных семей увеличивается.

По данным ВОЗ, в мире нелегально и в небезопас-ных условиях проводится треть абортов, вследствие чего ежедневно гибнут более 500 женщин репродуктивного возраста. Ежегодно в мире проводится от 20 до 30 млн абортов, из них 10–15 % — во втором триместре, что особенно неблагоприятно своими осложнениями (www.who.int). В Украине в 2010 г. только официально было осуществлено более 200 тыс. абортов, в том числе 3576 операций по искусственному прерыванию беременности было проведено женщинам в возрасте до 17 лет (www.moz.gov.ua).

Выбор метода контрацепции у женщин репродуктивного возраста определяется принятием оптимального решения с учетом основных медицинских, социальных, индивидуальных и экономических составляющих факторов. Это обеспечивает надежную профилактику нежелательной беременности, а в необходимых случаях применение гормональной контрацепции может оказать лечебный эффект в конкретной ситуации, скорректировать гормональный статус после аборта.

Межличностное поведение женщин репродуктивного возраста во многом определяется колебаниями гормонального фона и таит немало загадок природы. Физиология женского организма благоприятствует зачатию, вынашиванию, рождению и вскармливанию потомства. Материнство, даже весьма желательное с точки зрения специалистов акушеров-гинекологов, не всегда является своевременным для самой женщины. Проблема выбора оптимального метода контрацепции актуальна на протяжении всего репродуктивного периода женской фертильности. Любой метод контрацепции эффективен, но лишь при правильном и последовательном применении. Современная женщина, не планирующая беременность, по крайней мере в ближайшее время, хочет быть уверена в объективной гарантии предлагаемого метода контрацепции с учетом возможных побочных эффектов и обратимости гормональной контрацепции (возвращение репродуктивного здоровья на исходные позиции).

Экстренная контрацепция в настоящее время рекомендуется и применяется после незащищенного полового акта с целью предупреждения нежелательной беременности или в случае, когда по какой-либо причине регулярно применяемое средство контрацепции не подействовало или не было принято женщиной. Препараты экстренной контрацепции при правильном их использовании являются безопасными и хорошо переносятся.

На отечественном фармрынке Украины представлены экстренные контрацептивы на основе производных гормонов (левоноргестрел 0,75 и 1,5 мг) и синтетических стероидов (мифепристон 10 мг). Препараты левоноргестрела относятся к группе «Гормональные контрацептивы для системного применения» (G03A) и представлены двумя брендами — постинор и эскапел.

Препарат на основе мифепристона представлен в группе «Половые гормоны и средства, влияющие на половую сферу» (G03X) брендом гинепристон. Препарат мифепристон также входит в группу G03X, но относится к препаратам медикаментозного аборта. Следует сказать, что в других странах мифепристон представлен в форме с действующим веществом 100 мг и относится к экстренной контрацепции.

Изначально на фармрынке Украины экстренная контрацепция была представлена только группой левоноргестрелов и единственным брендом — постинором. Несмотря на кризисные проявления в стране, в 2009 г. на фармрынок был выведен еще один препарат — эскапел, который более удобен в применении. Если постинор необходимо принимать в режиме 2 табл. с определенным перерывом, то эскапел — всего 1 табл. после незащищенного полового акта.

Группа средств экстренной контрацепции на основе мифепристона появилась на отечественном фармрынке в апреле 2008 г., и ее представлял бренд «мифепристон». Этот препарат должен применяться в лечебных учреждениях. В июле 2009 г. на фармрынке Украины в группу препаратов на основе мифепристона вошел бренд «гинепристон».

Лидерство в сегменте экстренной контрацепции принадлежит препаратам левоноргестрела (постинор и эскапел). По итогам I квартала 2015 г. их доля в этом сегменте составила более 96 % в деньгах и упаковках (www.apteka.ua).

Гормональные препараты не только обладают контрацептивным эффектом, но и оказывают разноплановое системное воздействие на организм женщины. Некоторые гормональные препараты назначают женщинам репродуктивного возраста с лечебной целью, а их противозачаточный эффект рассматривается как дополнительный.

Некоторые женщины по ряду причин отказываются от приема КОК. Среди основных причин можно назвать опасения по поводу развития побочных эффектов (тошнота, нагрубание и боль молочных желез), которые могут быть связаны как с эстрогеновым, так и с прогестиновым компонентом таблеток. Волнующей темой для женщины являются возможное изменение массы тела и ожирение. В некоторых случаях отмечается увеличение этих показателей, что обусловлено задержкой жидкости в организме, усилением аппетита (потребление большого количества калорий). Выявлены также случаи с противоположным эффектом (уменьшение массы тела). Влияние КОК зависит от индивидуальных особенностей женского организма. Поэтому правильным решением будет индивидуальный подбор контрацептива исключительно врачом — о медицинских преимуществах и недостатках всех контрацептивных средств судить специалистам.

На фармрынке Украины гормональные средства контрацепции в основном представлены в таблетированной форме выпуска в группе G03A «Гормональные контрацептивы для системного применения». В эту группу включена также продукция в виде трансдермальной терапевтической системы евра и парентерального контрацептива депо-провера. На фармрыне представлена также продукция и в других формах выпуска — гормональная внутриматочная система мирена и вагинальное кольцо новаринг.

Сегмент гормональных препаратов, зависимых от полового акта, представлен небольшим количеством средств в категории местных негормональных вагинальных контрацептивов, а сегмент гормональных препаратов контрацепции, независимых от полового акта, напротив, с учетом различных форм выпуска составляет более 40 препаратов (www.apteka.ua, 2015). Так, в декабре 2009 г. на фармрынок Украины был выведен препарат белара, действующие вещества которого — этинилэстрадиол и хлормадинон. В марте 2010 г. на фармрынке появился препарат чарозетта, который содержит в качестве активного компонента аналог женского полового гормона — дезогестрел (прогестаген), оказывающего контрацептивное действие. Чарозетта относится к препаратам, содержащим минимальное количество только одного гормона (прогестагена) и не содержит эстрогенных гормонов. В мае 2010 г. на отечественном фармрынке гормональных контрацептивов к числу новичков присоединился препарат клайра, содержащий натуральный эстроген (эстрадиола валерат) в комбинации с диеногестом (www.apteka.ua).

Как говорится, все имеет свою стоимость. Фармрынок гормональных контрацептивов принято считать, анализировать и оценивать в циклах. И в таком ракурсе наблюдается интересная картина, а лидеры продаж в деньгах отличаются от таковых в циклах. При пересчете в циклах лидером по объему аптечных продаж является регулон, 2-е место занимает лидер по денежному показателю ярина. Также в этом сегменте популярны линдинет, новинет, джаз (www.apteka.ua, 2015).

Ценовой фактор гормональных контрацептивов значим не только для их потенциальных покупательниц, но и для руководителей лечебных учреждений при оформлении тендерных закупок. Фармрынок гормональной контрацепции в Украине представлен препаратами с разной стоимостью, относящимися к средне- и высокостоимостной нише.

Конфликт интересов

При анализе рыночного развития средств гормональной контрацепции и после ознакомления с мнением экспертов можно выделить следующие тенденции: уменьшение оборота КОК в циклах зависит от социальных, медицинских, демографических, экономических факторов, активности государственных программ.

Гормональные средства контрацепции, которые реализуются в аптечной сети, условно можно разделить на две группы: традиционные препараты, появившиеся на фармрынке давно, и препараты последнего поколения, выведенные на фармацевтический рынок в течение последних 10 лет. За последние годы отмечают уменьшение объема продаж традиционных контрацептивов, которые занимали большую долю сегмента фармрынка до 2007 г., что и отражается на общем годовом показателе рынка гормональных контрацептивов. Определенное влияние на потребление гормональных средств контрацепции оказали миграционные, религиозные и экономические факторы (снижение платежеспособности населения, уменьшение количества визитов к гинекологу).

Сегодня информированность о гормональных средствах контрацепции находится на низком уровне. К сожалению, вместо компетентного совета врача искаженную информацию о средствах контрацепции нередко черпают в Интернете, а также получают из устоявшихся в обществе стереотипов, что формирует негативное мнение у потребителей — женщин репродуктивного возраста. Одним из медицинских факторов, который оказывает влияние на использование гормональных средств контрацепции, является применение КОК с лечебной целью, поэтому они назначаются гинекологами на непродолжительное время.

Сегмент гормональной контрацепции на фармрынке Украины формируют препараты не только в таблетированной форме выпуска, но и в других формах. Например, гормональная внутриматочная система (левоноргестрел) мирена появилась на фармрынке Украины еще в конце 1990-х годов и является уникальной в своем классе. Мирена представляет собой специальное устройство Т-образной формы, в вертикальной части которого находится цилиндрический полиэтиленовый контейнер с левоноргестрелом — синтетическим прогестином. Принцип работы заключается в том, что сразу после введения системы через специальную мембрану начинает выделяться порция прогестогена (левоноргестрела) в полость матки. Срок использования мирены составляет 5 лет, хотя контрацептивный эффект сохраняется до 7 лет. Вполне очевидно, что коррективы в вопросе приобретения такой продукции внесла финансовая нестабильность в стране. Этот вид контрацепции характеризуется более высокой стоимостью по сравнению с другими ее средствами.

Такой метод контрацепции, как трансдермальная терапевтическая система, представлен брендом «евра» в виде пластыря. Этот способ контрацепции простой в применении — система наклеивается 1 раз в 7 дней как обычный пластырь. К преимуществам евра относят более легкую и удобную форму выпуска. Исключена необходимость ежедневного приема таблеток и введения каких-либо контрацептивных систем внутрь организма.

Для тех женщин, которые не хотят применять гормональные контрацептивы или имеют какие-либо противопоказания для их применения, создан внутриматочный контрацептив — один из способов защиты от нежелательной беременности представляет собой устройство, которое вводится в матку с целью предотвращения беременности. Медное внутриматочное средство может оставаться введенным от 5 до 10 лет. Работа медных внутриматочных контрацептивов заключается в нарушении процессов оплодотворения и внедрения оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий матки за счет местного воспаления и действия меди, подавляющей активность сперматозоидов. Лидером в этом сегменте является контрацептив внутриматочный NovaT (Cu200 Ag0). Одна упаковка рассчитана для однократного введения на длительный период (www.apteka.ua).

Внутриматочное средство, как и гормональные средства контрацепции, не защищает от заболеваний, передающихся половым путем, и больше всего подходит женщинам, состоящим в моногамных отношениях.

Выбор метода и средств контрацепции зависит от множества факторов, например от возраста, желания иметь здоровых детей, привычек и сексуального поведения, наличия или отсутствия каких-либо соматических и гинекологических заболеваний. То, что подходит одной женщине или супружеской паре, может не подойти другим ввиду физиологических особенностей женского организма. В этом заключаются сложности при выборе метода контрацепции. При этом учитываются многие факторы: эффективность и безопасность средства контрацепции для конкретной женщины, возможные побочные действия препарата, стоимость и прочие, в том числе социального и личного характера. В этом случае необходима и важна компетентная консультация врача, который с учетом состояния здоровья и возможных заболеваний женщины репродуктивного возраста поможет подобрать наиболее подходящий в этой ситуации контрацептив.

Экстренная ультразвуковая контрацепция: новые перспективы забытых возможностей

Исследования по разработке новых и усовершенствованных способов контрацепции позволили предложить в качестве перспективного, эффективного и практически безвредного для здоровой женщины репродуктивного возраста новый способ предупреждения нежелательной беременности — экстренную ультразвуковую контрацепцию в формате посткоитальной влагалищной кавитации эякулята. В Украине впервые в мире были предложены ультразвуковое противозачаточное устройство и способ ультразвуковой контрацепции, которые имели на тот период времени патентную защищенность: Мирошниченко В.П., Неробеев В.Д. Способ предупреждения беременности и устройство для предупреждения беременности // Авторское свидетельство № 914059, СССР. Опубл. 23.03.1982 г. Бюллетень открытий, изобретений, промышленных образцов, товарных знаков. — 1982. — № 11. — С. 19. (Приоритет от 02.02.1976 г.; заявитель — Донецкий государственный медицинский институт им. М. Горького.)

Экстренная ультразвуковая контрацепция в формате посткоитальной влагалищной кавитации эякулята открывает в настоящее время новые перспективы забытых возможностей: при правильном и своевременном применении у здоровых женщин репродуктивного возраста — это полноценная личная жизнь, комфорт, здоровье, объективная гарантия противозачаточного эффекта, профилактика абортов.

Принцип метода — механическое разрушение сперматозоидов — можно обеспечить посредством кратко-временного воздействия ультразвуком и возбуждения кавитации в сперме, находящейся во влагалище женщины после полового акта. Кавитация в рекомендуемом интервале времени воздействия используется как эффективное и безвредное для здоровой женщины репродуктивного возраста средство нейтрализации и разрушения сперматозоидов в силу известных кавитационных эффектов.

Доказано существование связи между кавитационными явлениями и разрушающим действием акустических волн. Существуют оптимальные частоты ультразвука, при которых достигаются необратимые изменения структуры и гибель подвергнутых озвучиванию сперматозоидов.

Под воздействием ультразвука происходит разрыв сперматозоидов на отдельные части, что при воздействии на эякулят в течение определенного времени приводит к получению почти однородного (монодис-персного) состава спермы. Для прекращения жизнедеятельности сперматозоидов достаточно при кавитации ультразвуком разорвать каждый из них на две части, например оторвать только хвост (длина хвоста 40–60 микрон). Это свидетельствует о целесообразности кратковременного действия ультразвука (не более 1 мин). Кратковременность воздействия ультразвука имеет значение, так как при этом учитывается скорость движения нормальных сперматозоидов, которая составляет 3–5 мм/мин, что существенно увеличивает противозачаточный эффект и одновременно уменьшает возможность возникновения побочных явлений.

Воздействие ультразвука на ткани, в частности слизистую оболочку влагалища, шейки и тела матки, зависит от сочетания таких параметров ультразвука, как частота, интенсивность и длительность воздействия. Кавитация в сперме, где около 90 % воды, легко осуществляется в диапазоне низких частот от 20 до 150 кГц при интенсивности 0,2–0,4 Вт/см2. С учетом короткого времени воздействия существует гарантия безвредного действия ультразвука на слизистую оболочку женских половых органов (влагалище, шейка и тело матки).

При выборе оптимальной частоты и интенсивности воздействия ультразвука на сперму определен достаточно короткий промежуток времени воздействия, когда сперматозоиды с полной гарантией будут нейтрализованы и ультразвук не доставит неприятных ощущений и не причинит вреда здоровью женщины, не имеющей в анамнезе соматических и гинекологических заболеваний.

Эффективность и безопасность контрацептивов во многом зависят от их правильного выбора с учетом индивидуальных особенностей, возраста и здоровья женщины, умелого применения того или иного противозачаточного средства. Существенное значение имеют также соблюдение женщиной советов врача и аккуратное применение рекомендованного средства контрацепции.

Возможности и перспективы контрацепции при соматических и гинекологических заболеваниях женщин

Последнее десятилетие в Украине характеризуется стремительным внедрением гормональной контрацепции. Однако проблему репродуктивного здоровья женщин, использующих гормональные противозачаточные таблетки, нельзя считать решенной. Подбор средств контрацепции часто осуществляется с учетом предъявляемых пациентками повышенных требований к препаратам, исходя из их общего соматического состояния здоровья. Поэтому только предупреждение нежелательной беременности уже не устраивает потенциальных потребителей КОК. Определенные проблемы возникают при гормональной контрацепции женщин с сахарным диабетом. В Украине в 2010 г. было официально зарегистрировано 1 млн 50 тыс. больных сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа, приблизительно такое же количество пациентов имеет скрытую форму этого заболевания и не знает о его наличии, из них значительная часть — женщины репродуктивного возраста с избыточной массой тела и ожирением (Литвак Е.О., 2011).

По данным широкомасштабных наблюдательных исследований, специалисты Международной диабетологической федерации (International Diabetes Federation — IDF) установили, что беременность, протекающая на фоне СД, сопряжена с повышенным риском развития различных патологических явлений как у плода и новорожденного, так и у матери. Запланированная беременность у женщин репродуктивного возраста, больных СД, — залог рождения здоровых детей. На современном этапе развития технологий в фармакологии и медицине можно реально достичь этой цели. А еще несколько десятилетий назад планирование беременности с применением КОК у пациенток, страдающих СД 1-го и 2-го типа, было невозможно. Это обусловлено комплексом клинических особенностей течения полиорганной патологии, для которой характерно развитие таких осложнений, как диабетическая полинейропатия, почечная недостаточность, различные макро- и микроваскулярные нарушения, что в итоге и являлось противопоказанием к применению КОК у данного контингента женщин репродуктивного возраста.

Однако, несмотря на значительное число последних научных публикаций, посвященных проблеме контрацепции, вопросы профилактики абортов и планирования семьи у женщин, страдающих СД, практически недостаточно изучены, хотя необходимость в этом не вызывает сомнения. При выборе гормонального препарата у пациенток с СД необходимо правильно оценить фармакологические свойства препарата, так как его передозировка может вызвать нежелательные побочные реакции, а недостаточная или неправильно выбранная терапевтическая доза — отсутствие клинического эффекта. В связи с этим значительный интерес представляют результаты исследования (Литвак Е.О., 2011) по изучению состояния гормонально-метаболического и гемостазиологического гомеостаза у женщин с СД 1-го и 2-го типа, применяющих с контрацептивной целью монофазный КОК линдинет 20 (75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола).

Вторичное возникновение недостаточности функции желтого тела у пациенток с СД происходит на фоне дефицита влияния прогестерона и основывается на нарушениях циркадного ритма секреции гонадолиберинов и цикличного выброса гонадотропинов. Это, в свою очередь, приводит к возникновению таких заболеваний, как гиперпластические процессы эндометрия, маточные кровотечения, ановуляция и другие нарушения менструального цикла, а также создает условия, при которых развиваются выраженные вегетативные реакции, бесплодие и невынашивание беременности.

Риск возникновения таких побочных эффектов КОК, как гиперкоагуляция, повышение артериального давления, изменение метаболизма липопротеинов и углеводов, головная боль, избыточная масса тела и ожирение (что особенно актуально у пациенток с СД), значительно снижается при использовании КОК, содержащих комбинацию 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола. Оптимальный 21-дневный режим применения такой комбинации способствует надежной контрацепции, достаточному контролю цикла и хорошей переносимости пациентками с СД.

Линдинет 20, в комбинацию которого входит гестаген 3-го поколения гестоден, характеризуется как препарат, способствующий профилактике атеросклероза и инфаркта миокарда. Что касается риска тромбоэмболических осложнений при использовании этого КОК, то анализ гемостаза не показал их существенного изменения. Препарат метаболически нейтральный по отношению к системе коагуляции у пациенток с СД (Литвак Е.О., 2011; Юзько А.М., Терентюк В.Г., 2011).

Контрацепция на фоне лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста

В настоящее время наблюдается тенденция к повышению частоты заболеваемости лейомиомой матки среди женщин репродуктивного возраста, в том числе использующих гормональную контрацепцию в различных ее формах (Потапов В.А., Шпонька И.С., Медведев М.В. и соавт., 2011).

Лейомиома матки относится к гормонально зависимым заболеваниям. При этом влияние различных гормональных препаратов, в частности КОК, на потенциал роста опухоли при ее лечении окончательно не установлено. Сведения о стабилизирующем эффекте от приема КОК (этинилэстрадиол и гестаген), а также гестагенных контрацептивов (левоноргестрел в сегменте внутриматочной системы мирена) противоречивы и касаются преимущественно клинических наблюдений, в основном при небольших миомах матки с размерами узлов до 2 см в диаметре (Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2006).

Известно, что половые стероиды как непосредственно, так и опосредованно влияют на пролиферацию и дифференцировку клеток репродуктивных органов и в ряде случаев являются триггерами роста опухоли. Согласно современным представлениям, эстрогены могут быть и промоторами, и инициаторами многоступенчатого процесса образования опухоли. Эстрогенный гормональный рецепторный комплекс стимулирует экспрессию так называемых эстрогензависимых генов, большая часть которых контролирует клеточную пролиферацию, а также повышает реакцию клеток к факторам, активирующим гиперпластические процессы и потенцирующим спонтанные мутации в гормонозависимых тканях (Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2006). Результаты исследования (Потапов В.А., Шпонька И.С., Медведев М.В. и соавт., 2011) свидетельствуют, что лейомиома характеризуется высокой пролиферативной активностью, повышенной устойчивостью к апоптозу, значительной активностью ростовых факторов и механизмов клеточного метастазирования, т.е. имеет свойства, присущие опухолевым клеткам. Повышенная пролиферативная активность в миоме полностью не подавляется, а лишь снижается более чем в 3 раза под влиянием гозерелина 3,6 мг и почти в 2 раза — при лечении КОК линдинет 20. Это свидетельствует о том, что эстрогены являются лишь одним из многих других ростовых факторов. КОК с активными селективными гестагенами (в частности, линдинет 20) не повышают риск роста опухоли при использовании с контрацептивной целью у данного контингента женщин репродуктивного возраста. Более того, они являются эффективным средством для снижения темпов роста опухоли (когда оперативное лечение по каким-либо причинам неприемлемо), а также противорецидивным средством, которое применяют после проведения органосохраняющих операций с вылущиванием миоматозных узлов (Потапов В.А. и соавт., 2011).

Эндометриоз у женщин репродуктивного возраста и возможности контрацепции

По данным ВОЗ (WHO), эндометриоз (ЭМ) в структуре гинекологической заболеваемости занимает третье место после воспалительных заболеваний и лейомиомы матки (www.who.int., 2015). В странах Евросоюза, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, частота ЭМ в структуре гинекологической заболеваемости увеличивается (www.euro.who.int., 2015).

Термин ЭМ определяет наличие функционально активных эндометриальных желез и стромы, размещенных эктопически, т.е. за пределами и вне полости матки. Эндометриоз — это гормонально зависимое заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза и разрастания ткани, сходной по строению и функции с эндометрием матки.

В настоящее время определены пусковые механизмы заболевания: стресс, неправильное питание и ожирение, общесоматические заболевания, внутриматочные вмешательства, нарушение функции желез внутренней секреции, инфекции половых органов (Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002; Бурлев В.А. и соавт., 2006; Бенюк В.А., Усевич И.А., 2007; Дубоссарская З.М., 2006, 2008; Сольский Я.П., Захаренко Н.Ф., 2007).

Факторами риска ЭМ являются: укороченный (менее 21 сут.) и удлиненный (более 28 сут.) менструальный цикл (6 сут. и более), раннее начало менархе, наличие ЭМ у матери и сестер, употребление алкогольных напитков один раз и более в неделю, использование вагинальных тампонов, отсутствие родов или одни роды в анамнезе, частые аборты, частые половые связи с разными партнерами, инфекции, передающиеся половым путем; тяжелый физический труд и занятия спортом во время менструаций, а также все то, что осложняет свободное выделение менструальной крови из матки и может способствовать ее попаданию через маточные трубы в брюшную полость (Майоров М.В., Жученко С.И., 2010; Майоров М.В., Жученко С.И., Черняк О.Л., Голубова М.А., 2012).

Дополнительные факторы риска развития ЭМ: нарушение функции поджелудочной железы и печени, воспалительные заболевания внутренних гениталий, приводящие к ановуляции или недостаточности функции желтого тела, внутриклеточные патогены (вирус-ные, хламидийные, уреаплазменные и микоплазменные), хирургические вмешательства на матке, в том числе кесарево сечение, консервативная миомэктомия и операции на придатках, стрессовые ситуации, анаболическое действие гормональных препаратов, ухудшение экологической ситуации (Дубоссарская З.М., 2006; Дубоссарская З.М., Дука Ю.М., 2008; Jess T., Frisch M. et al., 2011).

По локализации ЭМ сформированы две группы: генитальный (96 %) и экстрагенитальный (4 %). Генитальный ЭМ, в свою очередь, подразделяют на внутренний и наружный. К внутреннему генитальному относят ЭМ матки (аденомиоз) и фаллопиевых труб; к наружному генитальному — ЭМ яичников, влагалища, наружных половых органов, промежности, влагалищной части шейки матки, круглых маточных связок, ретроцервикальный ЭМ и др. Экстрагенитальный ЭМ проявляется наличием патологического процесса в кишечнике, брыжейке, сальнике, мочевом пузыре, паховом канале, конечностях, легких, послеоперационных рубцах и других органах (Майоров М.В. и соавт., 2012).

Важной особенностью ЭМ является возможность врастания в любую ткань и орган: стенку кишки, мочевой пузырь, мочеточник, брюшину и даже костную ткань. Врастание ЭМ в стенку мышечного органа (кишки, мочевого пузыря) сопровождается утолщением его стенки при разрастании желез эндометрия, –стромы и соединительной ткани. Отмечена способность ЭМ к распространению его частиц в другие ткани во время хирургических операций, в результате разрыва эндометроидных кист, а также гематогенно и лимфогенно (Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., 2002; Бенюк В.А., Усевич И.А., 2007; Майоров М.В. и соавт.,

2012).

По мнению многих авторов, ЭМ относится к группе опухолевидных процессов дисгормональной природы, способных к малигнизации. Такому патологическому процессу может подвергнуться генитальный и экстрагенитальный ЭМ в любом возрасте, особенно при его распространенных формах. Средний возраст больных, которым ставится диагноз ЭМ, — 25–30 лет, однако нередко ЭМ диагностируют и у девочек-подростков с синдромом альгодисменореи и/или хронической боли в области малого таза.

ЭМ осложняет и усиливает проявления таких заболеваний, как геморрой, проктит, парапроктит, тазовый тромбофлебит, туберкулез, воспалительные процессы внутренних гениталий у женщин. Провоцировать

обострение ЭМ могут многие экстрагенитальные заболевания: гепатит, холецистит, грипп.

ЭМ имеет существенное значение в ургентной клинике как причина острого живота со всеми характерными клиническими проявлениями: приступообразные боли, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, обморочные состояния, перитонеальные симптомы.

Как правило, ЭМ выявляют в репродуктивный период жизни женщины, поскольку существует зависимость между развитием эндометриоидных очагов и гормональным фоном женщины. Значительное количество жалоб пациентки предъявляют перед началом и во время менструации. Основным симптомом ЭМ является боль, локализация которой зависит от расположения эндометриоидных разрастаний. При генитальном ЭМ пациентки могут предъявлять жалобы на боль в спине и пояснице, боль во время полового акта и при дефекации, болезненные позывы на мочеиспускание. Изредка ЭМ сочетается с абструкцией желудочно-кишечного тракта или дизурическими расстройствами. Циклические кровохарканья или даже развитие пневмоторокса (гемоторокса) во время менструации встречается при диссеминации ЭМ в легкие (Бенюк В.А. и соавт., 2007; Дубоссарская З.М., 2006, 2008).

Разнообразие клинических проявлений ЭМ и отсутствие патогномонического симптома для этого заболевания определяют сложную диагностическую задачу в практической деятельности гинеколога. Влагалищное исследование, осмотр с использованием зеркал и транс-

вагинальная ультрасонография позволяют определить у женщин репродуктивного возраста симптомы ЭМ. Характерным для ЭМ является выявление при пальпации узловатых образований вдоль утолщенных крестцово-маточных связок, которые хорошо определяются при ректальном или комбинированном ректовагинальном исследовании на задней стенке матки и в заднем дугласовом (прямокишечно-маточном) пространстве. Облитерация дугласова кармана с фиксацией матки retroversion свидетельствует о распространенности патологического процесса.

Стандартное клиническое обследование при подозрении на ЭМ должно быть направлено на установление степени распространения и поражения мочевыводящих путей и кишечника, исключение онкологической патологии и включать: цитологическое исследование мазка с шейки матки на атипические клетки, кольпоцервикоскопию, пробу Шиллера, УЗИ органов малого таза с использованием трансвагинального и брюшностеночного (секторальных) датчиков; при необходимости — экскреторную урографию, цистоскопию, ирригоскопию, ректороманоскопию; гистологическое исследование материала, взятого при гистероскопии или фракционном диагностическом соскобе, рентгенографию поясничного отдела позвоночника (при необходимости), определение онкомаркеров (СА-125, СА 19-9), консультацию специалистов (терапевта, хирурга, невролога, уролога, психотерапевта); при необходимости — проведение УЗИ молочных желез и маммографии. В дальнейшем по показаниям проводятся лапароскопия с хромотубацией, гистероскопия, компьютерная томография органов малого таза, определение содержания гормонов в крови: фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина, эстрадиола, прогестерона; оценка состояния иммунного гомеостаза, маркеров апоптоза и др.

На основании результатов обследования, установления диагноза и основных клинических проявлений заболеваний, а также с учетом возраста женщины, соматической патологии, степени поражения гениталий и вовлечения в процесс смежных органов определяются тактика и объем лечебных мероприятий. Достоверный диагноз ЭМ может быть установлен только квалифицированным специалистом после эндоскопического исследования с последующим гистологическим подтверждением.

Для ранней диагностики ЭМ наряду с анализом клинических данных, использованием ультразвукового, эндоскопического и магнитно-резонансного исследования весьма перспективным является метод выявления опухолевых антигенов. Наиболее широко используемым диагностическим маркером является опухолевый антиген СА-125. Этот высокомолекулярный гликопротеин может быть определен в крови иммунными методами с помощью моноклональных антител. У здоровых женщин уровень СА-125 не превышает 35 Ед/мл.

Лечение ЭМ представляет довольно сложную задачу. Наряду с хирургическим лечением широко используются лекарственные препараты, которые позволяют бескровно удалить или вызвать атрофию (исчезновение) очагов эндометриоза. Лечение ЭМ должно быть комплексным, дифференцированным, а также необходимо учитывать возраст больной, ее отношение к восстановлению репродуктивной функции, особенности личности и возможности при проведении комплекса диагностических и лечебных мероприятий; локализацию, распространенность и тяжесть течения процесса, его последствия (рубцово-спаечные процессы), гиперпластические процессы эндометрия и деструктивные изменения в яичниках и матке. При выборе оптимальной тактики лечения ЭМ необходимо направить усилия специалистов на достижение конкретной цели, учитывая желание пациентки и ее финансовые возможности.

Принципы гормонального лечения ЭМ, способствующего развитию гипотрофических и атрофических процессов в эндометриальных очагах, основаны на снижении гиперактивности системы «гипоталамус — гипофиз — яичники». В настоящее время наиболее часто применяются эстроген-гестагеновые препараты с усиленным гестагенным компонентом — КОК по контрацептивной схеме и чистые гестагены — в основном в непрерывном режиме в течение 6–12 месяцев и более.

В последнее время в странах Евросоюза при лечении ЭМ у женщин репродуктивного возраста достаточно успешно применяют антагонист прогестинов — гестринон (этилноргестринон, немистран), который не только уменьшает высвобожение гонадотропина и тем самым угнетает синтез стероидов в яичнике, но и проявляет прямое антагонистическое действие в эндометриоидной ткани в отношении эстрогенов и прогестерона, блокируя их рецепторы. Побочные явления обусловлены андрогенным действием гестринона: акне, жирная кожа, задержка жидкости в организме, увеличение массы тела и ожирение, гирсутизм, огрубение голоса; возможны транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), уменьшение размеров молочных желез, изменение либидо, приливы, нервозность или депрессия.

Гестринон противопоказан при лактации, болезнях печени, почек и сердца. Препарат выпускается в капсулах по 2,5 мг; лечение начинают в первый день менструального цикла и назначают по 2,5–5 мг два раза в неделю. Длительность курса лечения — 6–8 месяцев.

Многие специалисты, учитывая относительно низкую стоимость, достаточно высокую эффективность и меньшее количество побочных эффектов, рекомендуют начинать лечение ЭМ с приема КОК или прогестинов (чистых гестагенов). К числу последних относятся: норколут (норэтистерон), примолют-нор, ацетомепрегенол, оргаметрил, утрожестан, дуфастон, назначаемые внутрь по 5–10 мг 2–3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла или в непрерывном режиме; 17-оксипрогестерон капронат 12,5% — по 2 мл (250 мг) внутримышечно на 16–19-й день цикла либо по 1 мл (125 мг) один раз в неделю — всего 20 инъекций; депо-провера (медроксипрогестерона ацетат) — внутримышечно по 100–150 мг каждые две недели (всего 4 раза), затем по 100–150 мг в месяц в течение 4–6 мес. В настоящее время предпочтение отдается назначению микродозированных КОК, содержащих менее 30 мкг этинилэстрадиола (логест, мерсилон, новинет, регулон, силест, жанин), что, не ухудшая результатов лечения, снижает вероятность развития побочных эффектов. Немаловажное значение в комплексном лечении ЭМ у женщин репродуктивного возраста имеет симптоматическая патогенетически обоснованная терапия: применение иммуномодуляторов, антиоксидантов, гепатотропных препаратов, антигистаминных и седативных средств.

При выборе оптимальной тактики лечения ЭМ нередко возникают определенные трудности в связи с тем, что метод достижения конкретной цели лечения должен быть избран с учетом желаний и финансовых возможностей пациентки. Поэтому в каждом конкретном случае необходимы индивидуальные целенаправленные стратегия и тактика. На современном этапе принято считать, что ни один из методов лечения ЭМ не является универсальным для ликвидации всех симптомов этого заболевания у женщин репродуктивного возраста.

КОК и риск рака молочной железы

Молочные железы (МЖ) относятся к органам репродуктивной системы, и их состояние находится в тесной и сложной взаимосвязи. Изменение состояния МЖ является отражением как физиологических процессов, происходящих в женском организме, например в различные возрастные периоды или в динамике менструального цикла, так и гормонального дисбаланса, возникающего при патологических состояниях репродуктивной системы (Квашенко В.П., Ласачко С.А., 2010; Чайка В.К., Квашенко В.П., 2003; Ласачко С.А., Квашенко В.П., Сергиенко С.Ю., 2006).

Использование современных методов контрацепции не только позволяет снизить частоту медицинских абортов и связанных с этой операцией осложнений и отдаленных неблагоприятных последствий, но и представляет широкие терапевтические и профилактические возможности в отношении гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, страдающих дисгормональными заболеваниями МЖ. Для адекватного подтверждения различного рода опасений в практической деятельности врача следует прежде всего проводить качественную диагностику состояния МЖ. Женщине репродуктивного возраста с подозрением на узловой процесс в молочной железе, безусловно, до получения результатов дополнительного обследования (с использованием принципов тройного диагноза) не могут быть назначены не только гормональные контрацептивы, но и никакие другие гормональные препараты. Эти пациентки до получения результатов морфологической верификации относятся к категории «подозрение на рак» и нуждаются в установлении окончательного диагноза в 10-дневный срок (Чайка В.К., Квашенко В.П., 2003; Озерова О.Е., 2004; Сергиенко М.Ю., Ласачко С.А., 2006).

Оценка связи риска развития рака МЖ с так называемым контрацептивным анамнезом не выявила повышения риска независимо от того, использует ли пациентка контрацептивные препараты в настоящий момент, использовала ли она их ранее, в каком возрасте начала принимать и как долго принимала гормональные контрацептивы; имеет ли близких родственников с диагнозом «рак молочной железы» (Marchbanks P.A. et al., 2002; Kahlenborn C. et al., 2006).

Дисгормональные заболевания МЖ у женщин репродуктивного возраста значительно распространены и включают различные по клиническим и морфологическим признакам процессы. Сложность точной дифференцированной оценки различных изменений в МЖ обусловлена большой вариабельностью строения органа в норме не только у разных женщин, но даже у одной и той же женщины (Чайка В.К., Квашенко В.П., 2003; Волошина Н.Н., Гайденко Ю.П., 2006; Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., 2003; Сергиенко М.Ю., Ласачко С.А., 2006).

Следует учитывать возраст, фазу менструального цикла, особенности телосложения, репродуктивный анамнез. Считается, что 25–60 % женщин репродуктивного возраста страдают различными доброкачественными изменениями МЖ, объединенными под общим названием «мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь, дисгормональная гиперплазия, доброкачественная дисплазия молочных желез». Кроме мастопатии, к дисгормональным относятся также галакторея и циклическая мастодения.

В патогенезе доброкачественной дисплазии МЖ ведущая роль отводится состоянию абсолютной или относительной гиперэстрогении. Кроме того, в последние годы появились публикации, освещающие роль гиперпролактинемии, гиперандрогении, дисфункции щитовидной железы, гиперкортизолемии в развитии дисгормональных заболеваний МЖ.

В настоящее время большинство исследователей считают методом первого выбора для пациенток с диффузной формой доброкачественной дисплазии МЖ современные низкодозированные КОК, в состав которых входит не более 35 мкг этинилэстрадиола, и прогестины последнего поколения (Волошина Н.Н., Гайденко Ю.П., 2006; Ганжий И.Ю., 2007; Сергиенко М.Ю., Ласачко С.А., 2006; Ласачко С.А., Квашенко В.П., Сергиенко С.Ю., 2006).

Принцип выбора КОК для пациенток с дисгормональными заболеваниями МЖ следующий: 1. Использование исключительно монофазных комбинаций КОК. 2. Выбор препарата с наименьшей дозировкой эстрогена. 3. Прогестин не должен обладать парциальным эстрогенным и андрогенным действием, его профиль биологической активности должен быть максимально приближен к натуральному прогестерону.

Основная цель назначения КОК при гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста — снижение синтеза гонадотропинов, андрогенов, нормализация менструального цикла, устранение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий матки и молочные железы. КОК с дроспиреноном (джаз, ярина) обладают также дополнительными преимуществами ввиду способности блокировать рецепторы андрогенов в органах-мишенях и хорошей переносимости за счет антиминералокортикоидного эффекта прогестогена. Инновационный режим 24 + 4 контрацептива джаз с учетом фармакодинамики дроспиренона позволяет обеспечивать практически непрерывное лечебное антиандрогенное воздействие этого прогестагена. Минимальная дозировка этинилэстрадиола — 20 мкг/сут

обеспечивает преимущество контрацептива джаз в лечении диспластических процессов МЖ на фоне гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста. Применение современных монофазных низкодозированных КОК при диффузных формах дисгормональных заболеваний МЖ является патогенетически оправданным и оказывает положительное влияние на течение патологического процесса (Квашенко В.П., Ласачко С.А., 2010).

В настоящее время не имеется отработанного прогностического алгоритма возможных осложнений беременности, родов и перинатальных аспектов у женщин при использовании ранее внутриматочной и гормональной контрацепции. По данным МЗ Украины, количество новорожденных с различными отклонениями в состоянии здоровья за последние 10 лет увеличилось в 1,9 раза и только 32,2 % родов имеют физиологическое течение (Лещева Т.В., 2011).

Таким образом, женщины репродуктивного возраста, использующие внутриматочные контрацептивы, составляют группу риска развития акушерских и пренатальных осложнений, что диктует необходимость проведения прегравидарной подготовки и профилактики гестационных осложнений под контролем клинико-лабораторных и функциональных методов исследования.

Список литературы

1. Ганжий И.Ю. Дискуссионные аспекты гормональной контрацепции (обзор литературы) // Репродуктивное здоровье женщины. — 2007. — 3(32). — 24-27.

2. Ганжий И.Ю., Ласачко С.А., Яшина У.Г. Перспективные решения индивидуального подхода в лечении сочетанных дисгормональных нарушений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. — 2009. — 8(44). — 75-78.

3. Габуния М.С. Состояние молочных желез при применении гормональных препаратов в гинекологической практике // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2002. — 4(6). — 55-58.

4. Гордийчук А.Б. Гормональная гармония: трехфазные комбинированные оральные контрацептивы // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2008. — 5(14). — 44-49.

5. Жук С.И., Захурдаева Л.Д. Конституциональный подход к вопросу гормональной контрацепции // Здоровье женщины. — 2007. — 1. — 188-192.

6. Жук С.И., Захурдаева Л.Д. Особенности современного консультирования по вопросам контрацепции // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 4(44). — 24-28.

7. Захурдаева Л.Д. Появление новых препаратов гормональной контрацепции — это возможность повышения доступности метода // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 4(44). — 68-72.

8. Захурдаева Л.Д. Экстренная контрацепция — зачем нужен этот метод? // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 7(47). — 45-48.

9. Дорикевич К.I. Профiлактика взаємодiй гормональних контрацептивiв з iншими лiкарськими засобами / К.I. Дорикевич // Фармацевтичний часопис. — 2011. — 3(19). — 112-115.

10. Дубоссарская З.М., Дубоссарская Ю.А. Репродуктивная эндокринология. — Днепропетровск, 2008. — 320 с.

11. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. — 2006. — 3. — 34-37.

12. Литвак Е.О. Клинические аспекты гормональной контрацепции женщин с сахарным диабетом // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 9–10(50–51). — 19-25.

13. Лещева Т.В. Перинатальные аспекты, беременность и роды у женщин, которые использовали различные методы контрацепции // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 9–10(50–51). — 12-13.

14. Каминский В.В., Пирогова В.И., Прилепская В.Н. Аспекты применения гормональной контрацепции // Аптека. — 2008. — 43(664). — 7.

15. Майоров М.В., Жученко С.И., Черняк О.Л., Голубова М.А. Эндометриоз: что нового? Новации тактики и терапии // Новости медицины и фармации. — 2012. — 3(401). — 18-22.

16. Майоров М.В., Жученко С.И. Современная гормональная контрацепция: опасности мнимые и реальные // Провизор. — 2010. — 24. — 28-32.

17. Квашенко В.П., Ласачко С.А. Контрацепция и молочные железы: дискуссия продолжается // Новости медицины и фармации. — 2010. — 17(340). — 24-25.

18. Ласачко С.А. Сравнительные аспекты применения различных комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез // Здоровье женщины. — 2005. — 2(22). — 151-153.

19. Мельник Ю.Н. Плановая контрацепция — безопасный выбор в жизни женщины // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 1(40). — 54-59.

20. Неробеев В.Д. Противозачаточные средства. — Одесса, 1992. — 40 с.

21. Неробеев В.Д. Секс: будни семейной жизни. Противозачаточные средства: Справочник для молодоженов. — Одесса: НВП Геккон, 1990. — 95 с.

22. Неробеев В.Д. Совершенствование некоторых объективных методов исследования спермы в связи с диагностикой бесплодного брака: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Днепропетровск, 1969. — 20 с.

23. Неробеев В.Д. Диагностика фертильности спермы при бесплодном браке: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — Донецк, 1974. — 32 с.

24. Потапов В.А., Шпонька И.С., Медведев М.В. и др. Влияние комбинированной оральной контрацепции на пролиферативный потенциал лейомиомы матки // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 9–10(50–51). — 35-38.

25. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Эволюция прогестагенов и прогресс современной контрацепции // Гинекология. — 2004. — 6(3). — 24-30.

26. Полищук И.Ю. Дополнительные возможности гормональной контрацепции // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 7(47). — 49-52.

27. Старовер А.В., Годлевская Н.А. Роль РААС в патогенезе некоторых гинекологических заболеваний и их коррекция // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2011. — 8(49). — 25-29.

28. Сергиенко М.Ю., Свистунов И.В. Патогенетическое обоснование использования комбинированных оральных контрацептивов в терапии угревой болезни у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. — 2007. — 3(31). — 118-125.

29. Сатурина Л.В., Лабыгина А.В., Лещенко О.Я. и др. Особенности гормонального статуса при использовании современных комбинированных оральных контрацептивов у молодых женщин // Репродуктивное здоровье женщины. — 2005. — 4. — 32-37.

30. Татарчук Т.Ф. Эволюция гормональной контрацепции в преодолении гормональных страхов // Репродуктивное здоровье женщины. — 2006. — 3. — 158-160.

31. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Новый принцип лечения миомы матки. — Москва, 2006. — 48 с.

32. Чайка В.К., Квашенко В.П. Современные направления амбулаторной помощи в акушерстве и гинекологии. — Донецк: ООО «Лебедь», 2003. — 372 с.

33. Benagiano G., Bastianelli C., Farris M. Hormonal contraception: state of the art future perspectives // Minerva Ginecol. — 2007. — 59. — 241-270.

34. Black A., Mirosh M., Weir E. et al. Руководство по применению гормональной контрацепции непрерывного и продленного действия // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2008. — 6–8(15–17). — 7-20.

35. Brechin S., Stephen G., Allerton L. et al. Руководство по применению внутриматочных контрацептивов // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2008. — 6–8(15–17). — 24-33.

36. Dumeux V. et al. Breast cancer and specific of oral contraceptives: a large Norwegian cohort stady // Int. Journ. Cancer. — 2003. — 106(6) — 844-850.

37. Kohlenborn C. et al. Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal breast cancer // Mayo Clin. Proc. — 2006. — 81(10). — 1290-1302.

38. Marchbanks P.A. et al. Oral contraceptives and the risk factor of breast cancer // New Engl. Journ. Med. — 2002. — 346. — 2025-2032.

39. Marions L., Hulterby K., Lindell P. et al. Emergency contraception with mifepriston and levonorgestrel: mechanism of action // Obstetrics and Gynecology. — 2002. — 100. — 65-71.

40. Miller L., Highes J.P. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized treal // Obstet. Gynecol. — 2003. — 101. — 653-661.

41. Presioso A. Contraception: an internacional perspective // Contracepnion. — 2006. — 73. — 215-222.

42. Noncontraceptives health benefits of combined oral contraception / The ESHRE Capri Workshop Group // Human Reprod. Update. — 2005. — 11(5). — 513-525.

43. WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. — 3rd ed. — Geneva, 2004. — 62 p.

44. WHO. Task force on postovulatory methods of fertility regulation // Lancet. — 1998. — 352(9126). — 423-433.

45. Мирошниченко В.П., Неробеев В.Д. Способ предупреждения беременности и устройство для предупреждения беременности // Авторское свидетельство № 914054, СССР. Опубл. 23.03.1982 г. Бюллетень открытий, изобретений, промышленных образцов, товарных знаков. — 1982. — № 11. — С. 19. (Приоритет от 02.02.1976 г.; заявитель — Донецкий государственный медицинский институт им. М. Горького.)