Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №2, 2017

Развитие иммунного ответа при стафилококковой пневмонии (часть 1)

Авторы: Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

В огляді літератури викладені сучасні дані про патоген-асоційовані молекулярні структури Staphylococcus aureus та його роль у виникненні пневмонії: активації і модуляції імунної відповіді, оксидативного і метаболічного стресу, апоптозу клітин. Особливу увагу приділено факторам вірулентності збудника, які можуть індукувати запальний процес без активації образ-розпізнавальних рецепторів.

В обзоре литературы изложены современные данные о патоген-ассоциированных молекулярных структурах Staphylococcus aureus и его роли в возникновении пневмонии: активации и модулировании иммунного ответа, оксидативного и метаболического стресса, апоптозе клеток. Особое внимание уделено факторам вирулентности возбудителя, которые могут индуцировать воспалительный процесс без активации образ-распознающих рецепторов.

The literature review presents modern data on the pathogen-associated molecular structures of Staphylococcus aureus and its role in the occurrence of pneumonia: activation and modulation of the immune response, oxidative and metabolic stress, apoptosis. Particular attention is paid to the factors of virulence of the pathogen, which can induce an inflammatory process without activating the image-recognition receptors.

Ключевые слова

пневмонія; Staphylococcus aureus; імунна відповідь; патоген-асоційовані молекулярні структури; огляд

пневмония; Staphylococcus aureus; иммунный ответ; патоген-ассоциированные молекулярные структуры; обзор

pneumonia; Staphylococcus aureus; immune response; pathogen-associated molecular patterns; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.12.2.2017.99781

Введение

Золотистый стафилококк впервые был описан в 1882 году шотландским хирургом Alexander Ogston при микроскопическом изучении гноя из абсцессов человека [43]. Золотистые стафилококки являются грамположительными неспорообразующими, факультативными, β-гемолитическими, каталаза-позитивными кокками семейства Micrococcaceae [30].

Согласно данным метаанализа, проведенного Pui-Ying Iroh Tam и соавт. [29], удельный вес бактерий Staphylococcus aureus в современной этиологической структуре пневмоний у детей составляет всего 2,1 %, однако стафилококковые пневмонии отличаются высоким риском неблагоприятного течения [3, 40, 54]. По мнению Jan Kluytmans и соавт. [31], 26 % внебольничных пневмоний, протекающих с высоким риском неблагоприятного исхода, вызваны Staphylococcus aureus.

Бактерии Staphylococcus aureus являются комменсалами, которые колонизируют различные ниши организма (слизистые оболочки носовой полости, ротоглотки, влагалища, кожные покровы в области подмышечных впадин, поврежденную поверхность кожи). Большинство детей колонизируются стафилококком вскоре после рождения, однако с возрастом количество носителей уменьшается (с 63,8 %, наблюдаемых в период новорожденности, до 28,2 %, регистрируемых к 6-месячному возрасту). Носителями высокопатогенных метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (methicillin resistant Staphylococcus aureus — MRSA) являются примерно 0,75–1 % здоровых представителей человечества [2, 44]. Именно MRSA-штамм, USA300, ассоциирован с большинством тяжело протекающих инфекций [13, 37]. Бактерии Staphylococcus aureus, кроме пневмонии, могут вызывать остеомиелит, эндокардит, гнойные поражения кожи.

Основными патоген-ассоциированными молекулярными структурами (pathogen associated molecular patterns — PAMP) бактерий Staphylococcus aureus, которые, взаимодействуя с образ-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors — PRR) макроорганизма, вызывают развитие воспалительного процесса, являются стафилококковые факторы вирулентности: компоненты бактериальной стенки, токсины, адгезины, ферменты (табл. 1) [19, 60].

В развитии стафилококковой инфекции особую роль играют факторы вирулентности возбудителя (поверхностный протеин A, энтеротоксины, гемолизины, лейкоцидины), которые могут индуцировать воспалительный процесс без активации образ-распознающих рецепторов. Токсины Staphylococcus aureus способны взаимодействовать непосредственно с различными рецепторами, активность которых определяет течение бактериально-индуцированного воспалительного процесса (табл. 2).

Протеины Staphylococcus aureus оказывают мультифакторное влияние на иммунную систему, модулируя ее активность. Так, суперантигены (SEA/SEB и TSST) активируют Т-клетки; поверхностный протеин А вызывает поликлональную пролиферацию В-клеток и продукцию CXCL8, гемолизины индуцируют NLRP3-инфламмасому, токсины вызывают гибель различных эффекторных клеток [45, 48].

Суперантигены

В настоящее время под суперантигенами (SAg) понимают антигены, которые без предварительного процессинга и презентации антигенпрезентирующими клетками индуцируют неспецифическую активацию множества Т-лимфоцитов. Молекула SAg состоит из N-терминального региона, связывающегося с молекулами главного комплекса гистосовместимости, и C-терминального региона, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. В связи с этим SAg связываются, с одной стороны, с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) II класса, расположенными на мембране антигенпрезентирующей клетки, а с другой стороны — с вариабельной областью β-цепи (Vβ) Т-клеточного рецептора (TCR), локализованного на мембране Т-клетки, индуцируя неспецифическую активацию Т-лимфоцита (рис. 1) [38]. Каждый SAg взаимодействует с относительно уникальным набором Vβ-TCR. Эти взаимодействия вызывают активацию и пролиферацию Т-клеток. Типичный антиген стимулирует приблизительно 1 из 10 000 Т-клеток, в то время как SAg индуцирует до 50 % всех Т-клеток. Такая массовая активация Т-клеток приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов [49].

К SAg бактерий Staphylococcus aureus относятся стафилококковые энтеротоксины (SE), энтеротоксин-подобные вещества (SE-like — SE-l), которые вызывают проявления энтерита, и токсин 1 синдрома токсического шока (TSST-1), индуцирующий синдром токсического шока. Стафилококковые энтеротоксины, SE-l и TSST-1 представляют собой короткие секретируемые протеины, молекулярная масса которых составляет 22–30 кД [20, 58]. В настоящее время идентифицировано более чем 20 вариантов SE и примерно 10 SE-l протеинов [25, 27, 47].

Организм человека чрезвычайно чувствителен к действию SAg: внутривенное введение даже такой малой дозы, как 0,001 мкг/кг TSST-1, приводит к проявлениям токсического шока — лихорадки и выраженной гипотонии, а подкожное введение 0,05 мкг/кг TSST-1 кроликам приводит к гибели в 100 % случаев [35].

Считают, что бактерии Staphylococcus aureus используют SAg для облегчения процесса инвазии. Так, под влиянием SAg индуцируется продукция цитокинов и хемокинов, которые рекрутируют и активируют эффекторные иммунные клетки, нарушающие естественные барьеры макроорганизма [55].

Суперантигены Staphylococcus aureus оказывают влияние на многочисленные процессы макроорганизма, активируя и модулируя иммунный ответ, оксидативный и метаболический стресс, апоптоз клеток (табл. 3).

Необходимо отметить, что SAg бактерий Staphylococcus aureus ингибируют антительный ответ иммунной системы, и в настоящее время механизмы SAg-опосредованной иммуносупрессии в значительной степени неизвестны [35].

Стафилококковые энтеротоксины

Стафилококковые энтеротоксины впервые были описаны M.A. Barber в 1914 году как «трупный яд» — ptomaine (от греческого ptōma — труп). С действием данных веществ было связано возникновение рвоты и диареи у лиц, употребивших внутрь коровье молоко, инфицированное стафилококком [12]. Именно SE являются причиной развития клиники пищевого отравления при пероральном инфицировании золотистым стафилококком [27].

Неспецифическая активация стафилококковыми энтеротоксинами CD4+Т-лимфоцитов приводит к выраженному повышению продукции IL-2, IFN-γ, TNF-α.

Имитация антигензависимого взаимодействия антигенпрезентирующей клетки с Т-лимфоцитами, осуществляемая SE, индуцируется двумя сигналами. Сигнал 1 обусловлен взаимодействием суперантигена с TCR, которое обусловливает активацию протеинтирозинкиназы (protein tyrosine kinases — PTK), которая, в свою очередь, фосфорилирует тирозиновые активирующие мотивы интрадоменов TCR, что приводит к фосфорилированию фосфолипазы γ (phospholipase C gamma — PLC-γ) [33, 38]. Функционирование фосфолипазы γ активирует протеинкиназу С (protein kinase C — PKC), которая возбуждает фактор транскрипции NF-κB

и способствует увеличению внутриклеточной концентрации кальция, который активирует через кальциневрин фактор транскрипции NF-AT. Вторым сигналом активации Т-клеток являются поверхностные молекулы антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита. Показано, что в суперантиген-индуцированной активации Т-клеток происходит взаимодействие LFA-1 Т-лимфоцита с молекулой адгезии ICAM-1 антигенпрезентирующей клетки и CD28 Т-лимфоцита с костимулирующей молекулой CD80 антигенпрезентирующей клетки [36, 38]. Данное взаимодействие приводит к активации митоген-активируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase — МАРК), внеклеточной регулируемой киназы (extracellular signal regulated kinase — ERK) и с-Jun N-терминальной киназы (c-Jun N-terminal kinase — JNK), предопределяя активацию транскрипционных факторов

NF-κB, NF-AT и AP-1 [34, 50]. Транслокация факторов транскрипции в ядро клетки и их взаимодействие с энхансерами целевых генов усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1β,

IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ) и хемокинов, в частности CCL2, вызывающего хемотаксис моноцитов и макрофагов. Продуцируемые цитокины могут выступать в качестве третьего сигнала активации Т-лимфоцитов. Цитокины IL-1β и TNF-α могут активировать фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, обеспечивая воспалительную среду для активации Т-клеток. Влияние провоспалительных цитокинов на гепатоциты приводит к продукции острофазовых белков [33, 34].

Помимо активации CD4+Т-клеток, SE непосредственно взаимодействуют и с другими клетками организма: эпителиоцитами, макрофагами, эозинофилами, В-лимфоцитами и тучными клетками. Подобно макрофагам, эозинофилы и тучные клетки могут быть не только непосредственно активированы SE, но и функционировать в качестве вспомогательных клеток для активации Т-клеток. Взаимодействие SE с эпителиальными клетками слизистой оболочки способствует их активации и продукции хемокинов, рекрутирующих нейтрофилы и макрофаги [21]. Альвеолярные макрофаги под влиянием SE усиливают продукцию IL-8/СХСL8, рекрутирующего нейтрофилы; эотаксина, рекрутирующего эозинофилы; и IL-6 [14, 39].

Энтеротоксин SEB способствует развитию Th2-ассоциированного ответа и подавляет активность Treg-клеток, индуцируя состояние пролонгированного воспаления [57]. Взаимодействие эпителиальных клеток человека с SEB активирует продукцию IL-5, тимического стромального лимфопоэтина и GM-CSF [8]. Установлено, что уровень содержания антител IgE к энтеротоксину коррелирует с вероятностью развития бронхиальной астмы и концентрацией маркера аллергических процессов — катионного белка эозинофилов. Низкие дозы SEB индуцируют продукцию цитокинов в легких и приводят к увеличению представительства эозинофилов, в то время как высокие дозы SEB вызывают увеличение количества нейтрофилов и моноцитов в ткани легкого и способны индуцировать развитие интерстициальной пневмо-

нии [46].

Токсин 1 синдрома токсического шока

Фактор вирулентности TSST-1, взаимодействуя с CD40 или другим неопределенным рецептором эпителиальных клеток, индуцирует продукцию провоспалительных хемокинов: IL-8/СХСL8, CCL20, которые рекрутируют нейтрофилы и дендритные клетки соответственно. Важно также отметить, что эпителиальные клетки взаимодействуют с TSST-1 менее эффективно, чем Т- и антигенпрезентирующие клетки [4, 32, 53]. Содействие TSST-1 Staphylococcus aureus в процессе активации CD4+Т-лимфоцитов приводит к продукции широкого спектра цитокинов: IL-1β,

IL-2, IL-6, IFN-γ, TNF-α. Так, Norbert Stich и соавт. [56] показали, что TSST-1 способствует продукции IL-2 Т-клетками не только в очаге поражения, но и в селезенке. Совместное действие TSST-1 и LPS приводит к более выраженной гиперцитокинемии, преимущественно обусловленной гиперпродукцией IL-6, IFN-γ, TNF-α, чем влияние только TSST-1. Вероятно, данный синергизм обусловлен TSST-1-зависимым усилением экспрессии TLR4 на моноцитах. Показано, что после стимуляции TSST-1 провоспалительные цитокины IL-6, IFN-γ, TNF-α в основном продуцируются макрофагами и дендритными клетками, а не Т-лимфоцитами. Таким образом, авторы считают, что в ответ на действие TSST-1

Staphylococcus aureus первично активируются CD4+Т-клетки, которые в последующем способствуют усилению экспрессии IL-6, IFN-γ, TNF-α макрофагами и дендритными клетками. Гиперпродукция цитокинов может достигать такого уровня, при котором развивается клиника токсического шока.

Также TSST-1 может быть причинно-значимым фактором развития аутоиммунных процессов, в частности аутоиммунного артрита [50].

Поверхностный протеин А

Поверхностный протеин A (surface protein A — SpA) активно экспрессируется практически всеми штаммами Staphylococcus aureus. Молекула SpA в N-терминальной сигнальной последовательности содержит пять повторных доменов (E, D, A, B, C), обладающих аффинитетом к IgG, в С-терминальном регионе — LPXTG мотив, которым протеин SpA прикрепляется к поверхности бактериальной клетки

[22, 42].

Поверхностный протеин A взаимодействует с рецепторами тумор-некротизирующего фактора (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1 — TNFR1) и эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor — EGFR) клеток макроорганизма [41].

Рецептор TNFR1 экспрессируется на различных типах клеток легочной ткани и при возбуждении протеином SpA, который непосредственно связывается с данным рецептором при помощи своих IgG-связывающих доменов, имитируя TNF-TNFR1 взаимодействие, активирует провоспалительные и антиапоптические сигнальные пути [23]. Установлено, что SpA-TNFR1 взаимодействие через TRAF2/TRADD/RIP1/MAPK и фактор транскрипции NF-κB индуцирует высвобождение эпителиальными клетками хемокина CXCL8, который рекрутирует нейтрофилы в очаг поражения [46].

Протеин SpA, взаимодействуя с EGFR, стимулирует металлопептидазу ADAM17 (ADAM metallopeptidase domain 17), которая расщеп-ляет TNFR1 [24]. Протеолитическими целями ADAM17 также являются амфирегулин, TGF-α, синдикан-1. ADAM17, расщепляя лиганды на поверхности клетки, способствует дальнейшей активации EGFR, ERK1/2 и продукции CXCL8 (рис. 2) [9]. Активация EGFR индуцирует репарацию эпителия и продукцию муцина [5].

Бактерии Staphylococcus aureus также индуцируют экспансию В-клеток через связывание белка SpA с Fab доменом VH3 IgM-рецепторов В-клеток [1].

Гемолизины

α-токсин

Основным секретируемым фактором вирулентности Staphylococcus aureus является α-токсин, или α-гемолизин, который представляет собой солютабный мономерный порообразующий протеин [7]. Гемолизин связывается и активирует дизинтегрин и металлопротеиназу 10 (ADAM metallopeptidase domain 10 — ADAM10) в эпителиальных, эндотелиальных и мононуклеарных клетках. Взаимодействуя с

мембраносвязанным протеином ADAM10 на эпителиальных клетках, Т- и В-лимфоцитах, α-токсин образует гептамер, формирующий малую пору, пропускающую ионы, что приводит к гибели клетки [48]. В мононуклеарных клетках α-гемолизин активирует протеин NLRP3 (nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing gene family, pyrin domain containing 3), способствуя формированию инфламмасомы. Показано, что протеин ADAM10 имеет решающее значение для α-гемолизин-индуци-рованной активации NLRP3-инфламмасомы в человеческих моноцитах. Гемолизин-индуцированная гибель клеток опосредована активацией NLRP3-инфламмасомы. Токсический α-гемолизин активирует пироптоз, обусловливая выброс больших объе-мов провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18 [11, 17, 18, 52]. Глобальный дефицит NLRP3 за счет делеции гена сопровождается снижением смертности мышей, инфицированных Staphylococcus aureus. Однако дефицит протеина ADAM10 в клетках миелоидного происхождения сопровождается увеличением бактериальной нагрузки при стафилококковой инфекции [6]. Необходимо отметить, что активность инфламмасомы индуцируют и β-, σ-токсины, и PVL [45]. Также α-гемолизин связывается с металлопротеиназой ADAM10, что приводит к расщеплению Е-кадгерина и нарушению эпителиального барьера [28, 59].

Лейкоцидин LukAB

Лейкоцидин LukAB связывается с α-компонентом макрофагального интегрина 1 (CD11β) фагоцитов (нейтрофилов, моноцитов, макрофагов), индуцируя их гибель [15].

Лейкоцидин LukED и γ-токсин

Целевыми протеинами лейкоцидина LukAB и γ-токсина являются типичные хемокиновые рецепторы CCR5, CXCR1, CXCR2 и атипичный хемокиновый рецептор ACKR1 (atypical chemokine receptor 1), используя которые LukAB вызывает гибель клетки [48].

Лейкоцидин Пантона — Валентина

Лейкоцидин PVL представляет собой протеин, кодируемый двумя котранскрибируемыми генами lukF-PV и lukS-PV. Лейкоцидин PVL формирует октамерные поры в клеточных мембранах нейтрофилов и макрофагов [51]. Как пороформирующий токсин PVL индуцирует апоптоз клеток, индуцируя NLRP3-инфламмасомы [26]. Также PVL возбуждает TLR2, способствуя развитию воспаления легочной ткани [61].

В развитии стафилококковой пневмонии особое участие принимают патоген-ассоциированные молекулярные структуры Staphylococcus aureus: пептидогликаны, тейхоевые и липотейхоевые кислоты, ДНК бактерии, взаимодействующие с образ-распознающими рецепторами.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Лапко А.В. Пептидные аналоги эпитопов взаимодействия протеина а с иммуноглобулинами класса g, их синтез и исследование целевых свойств / А.В. Лапко, Д.Н. Кислая, В.П. Голубович // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. — 2015. — № 4. — С. 56-61.

2. Лунева Е.Ю. Метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus — возбудители инфекционного процесса // Зыряновские чтения: материалы Всероссийской научно-практической конференции. — 2015. — С. 268-269.

3. Николаева И.В., Анохин В.А. Стафилококковые инфекции в педиатрии // Практическая медицина. — 2010. — № 1(40). — С. 24-27.

4. Aubert V. Induction of tumor necrosis factor alpha and interleukin-8 gene expression in bronchial epithelial cells by toxic shock syndrome toxin 1 / V. Aubert, D. Schneeberger, A. Sauty et al. // Infect. Immun. 2000 Jan; 68(1): 120-4. doi: 10.1128/IAI.68.1.120-124.2000.

5. Basbaum C. Mechanisms by which gram-positive bacteria and tobacco smoke stimulate mucin induction through the epidermal growth factor receptor (EGFR) / C. Basbaum, D. Li, E. Gensch et al. // Novartis Found Symp. 2002; 248: 171-6; discussion 176-80, 277-82. PMID: 12568494.

6. Becker R.E. Tissue-specific patterning of host innate immune responses by Staphylococcus aureus α-toxin / R.E. Becker, B.J. Berube, G.R. Sampedro et al. // J. Innate Immun. 2014; 6(5): 619-31. doi: 10.1159/000360006.

7. Berube B.J., Bubeck Wardenburg J. Staphylococcus aureus α-toxin: nearly a century of intrigue // Toxins (Basel). 2013 Jun; 5(6): 1140-66. doi: 10.3390/toxins5061140.

8. Bleier B.S. P-glycoprotein regulates Staphylococcus aureus enterotoxin B-stimulated interleukin-5 and thymic stromal lymphopoietin secretion in organotypic mucosal explants / B.S. Bleier, A. Singleton, A.L. Nocera et al. // Int. Forum Allergy Rhinol. 2016 Feb; 6(2): 169-77. doi: 10.1002/alr.21566.

9. Breshears L.M., Schlievert P.M., Peterson M.L. A disintegrin and metalloproteinase 17 (ADAM17) and epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling drive the epithelial response to Staphylococcus aureus toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1) // J. Biol. Chem. 2012 Sep 21; 287(39): 32578-87. doi: 10.1074/jbc.M112.352534.

10. Clarke S.R., Foster S.J. Surface adhesins of Staphylococcus aureus // Adv. Microb. Physiol. 2006; 51: 187-224. PMID: 17010697.

11. Craven R.R Staphylococcus aureus alpha-hemolysin activates the NLRP3-inflammasome in human and mouse monocytic cells / R.R. Craven, X. Gao, I.C. Allen et al. // PLoS One. 2009 Oct 14; 4(10): e7446. doi: 10.1371/journal.pone.0007446.

12. Cretenet M., Even S., Le Loir Y. Unveiling Staphylococcus aureus enterotoxin production in dairy products: a review of recent advances to face new challenges // J. Dairy Sci. 2011; 91(2): 127-150.

13. DeLeo F.R. Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus / F.R. DeLeo, M. Otto, B.N. Kreiswirth, H.F. Chambers // Lancet. 2010 May 1; 375(9725): 1557-68. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61999-1.

14. Desouza I.A. Role of sensory innervation in the rat pulmonary neutrophil recruitment induced by staphylococcal enterotoxins type A and B / I.A. Desouza, E.A. Camargo, N.S. Mariano et al. // Eur. J. Pharmacol. 2009 Jun 24; 613(1-3): 128-34. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.04.010.

15. DuMont A.L. Staphylococcus aureus LukAB cytotoxin kills human neutrophils by targeting the CD11b subunit of the integrin Mac-1 / A.L. DuMont, P. Yoong, C.J. Day et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2013 Jun 25; 110(26): 10794-9. doi: 10.1073/pnas. 1305121110.

16. Dunyach-Remy C. Staphylococcus aureus Toxins and Diabetic Foot Ulcers: Role in Pathogenesis and Interest in Diagnosis / C. Dunyach-Remy, C. Ngba Essebe, A. Sotto, J.P. Lavigne // Toxins (Basel). 2016 Jul 7; 8(7): E209. doi: 10.3390/toxins8070209.

17. Ezekwe E.A. Jr, Weng C., Duncan J.A. ADAM10 Cell Surface Expression but Not Activity Is Critical for Staphylococcus aureus α-Hemolysin-Mediated Activation of the NLRP3 Inflammasome in Human Monocytes // Toxins (Basel). 2016 Mar 30; 8(4): 95. doi: 10.3390/toxins8040095.

18. Fitzpatrick E.A. A Neonatal Murine Model of MRSA Pneumonia / E.A. Fitzpatrick, D. You, B. Shrestha et al. // PLoS One. 2017 Jan 6; 12(1): e0169273. doi: 10.1371/journal.pone.0169273.

19. Foster T.J. Adhesion, invasion and evasion: the many functions of the surface proteins of Staphylococcus aureus / T.J. Foster, J.A. Geoghegan, V.K. Ganesh, M. Höök // Nat. Rev. Microbiol. 2014 Jan; 12(1): 49-62. doi: 10.1038/nrmicro3161.

20. Fraser J.D., Proft T. The bacterial superantigen and super-antigen-like proteins // Immunol. Rev. 2008 Oct; 225: 226-43. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00681.x.

21. Fujisawa N. Staphylococcal enterotoxin A-induced injury of human lung endothelial cells and IL-8 accumulation are mediated by TNF-alpha / N. Fujisawa, S. Hayashi, A. Kurdowska et al. // J. Immunol. 1998 Nov 15; 161(10): 5627-32. PMID: 9820542.

22. Ganesh V.K. Lessons from the Crystal Structure of the S. aureus Surface Protein Clumping Factor A in Complex With Tefibazumab, an Inhibiting Monoclonal Antibody / V.K. Ganesh, X. Liang, J.A. Geoghegan et al. // EBioMedicine. 2016 Nov; 13: 328-338. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.09.027.

23. Gómez M.I. Staphylococcus aureus protein A activates TNFR1 signaling through conserved IgG binding domains / M.I. Gómez, M. O’Seaghdha, M. Magargee et al. // J. Biol. Chem. 2006 Jul 21; 281(29): 20190-6. doi: 10.1074/jbc.M601956200.

24. Gómez M.I. Staphylococcus aureus protein A induces airway epithelial inflammatory responses by activating TNFR1 / M.I. Gómez, A. Lee, B. Reddy et al. // Nat. Med. 2004 Aug; 10(8): 842-8. doi: 10.1038/nm1079.

25. Grumann D., Nübel U., Bröker B.M. Staphylococcus aureus toxins-their functions and genetics // Infect. Genet. Evol. 2014 Jan; 21: 583-92. doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.013.

26. Holzinger D. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin induces an inflammatory response in human phagocytes via the NLRP3 inflammasome / D. Holzinger, L. Gieldon, V. Mysore et al. // J. Leukoc. Biol. 2012 Nov; 92(5): 1069-81. doi: 10.1189/jlb.0112014.

27. Huvenne W., Hellings P.W., Bachert C. Role of staphylococcal superantigens in airway disease // Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 161(4): 304-14. doi: 10.1159/000350329.

28. Inoshima I. A Staphylococcus aureus pore-forming toxin subverts the activity of ADAM10 to cause lethal infection in mice / I. Inoshima, N. Inoshima, G.A. Wilke et al. // Nat. Med. 2011 Sep 18; 17(10): 1310-4. doi: 10.1038/nm.2451.

29. Iroh Tam P.Y. Blood Culture in Evaluation of Pediatric Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis / P.Y. Iroh Tam, E. Bernstein, X. Ma, P. Ferrieri // Hosp. Pediatr. 2015 Jun; 5(6): 324-36. doi: 10.1542/hpeds.2014-0138.

30. Kloos W.E., Smith P.B. Staphylococci / Lennette E.H., Balows A., Hausler W.J., Truant J.P. // Manual of Clinical Microbiology. Washington, DC: American Society for Microbiology; 1980. 83-87.

31. Kluytmans J., van Belkum A., Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks // Clin. Microbiol. Rev. 1997 Jul; 10(3): 505-20. PMID: 9227864.

32. Krakauer T. Stimulant-dependent modulation of cytokines and chemokines by airway epithelial cells: cross talk between pulmonary epithelial and peripheral blood mononuclear cells // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2002 Jan; 9(1): 126-31. doi: 10.1128/CDLI.9.1.126-131.2002.

33. Krakauer T., Pradhan K., Stiles B.G. Staphylococcal Super-antigens Spark Host-Mediated Danger Signals // Front. Immunol. 2016 Feb 2; 7: 23. doi: 10.3389/fimmu.2016.00023.

34. Krakauer T., Stiles B.G. The staphylococcal enterotoxin (SE) family: SEB and siblings // Virulence. 2013 Nov 15; 4(8): 759-73. doi: 10.4161/viru.23905.

35. Kulhankova K., King J., Salgado-Pabón W. Staphylococcal toxic shock syndrome: superantigen-mediated enhancement of endotoxin shock and adaptive immune suppression // Immunol. Res. 2014 Aug; 59(1-3): 182-7. doi: 10.1007/s12026-014-8538-8.

36. Levy R. Superantigens hyperinduce inflammatory cytokines by enhancing the B7-2/CD28 costimulatory receptor interaction / R. Levy, Z. Rotfogel, D. Hillman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2016 Oct 18; 113(42): E6437-E6446.

37. Liu Y. Characterization of community-associated Staphylococcus aureus from skin and soft-tissue infections: a multicenter study in China / Y. Liu, Z Xu., Z. Yang et al. // Emerg. Microbes. Infect. 2016 Dec 21; 5(12): e127. doi: 10.1038/emi.2016.128.

38. Louis-Dit-Sully C. Activation of the TCR complex by peptide-MHC and superantigens / C. Louis-Dit-Sully, B. Blumenthal, M. Duchniewicz et al. // EXS. 2014; 104: 9-23. doi: 10.1007/978-3-0348-0726-5_2.

39. Mariano N.S. Pre-exposure to Staphylococcal entero-toxin A exacerbates the pulmonary allergic eosinophil recruitment in rats / N.S. Mariano, G.C. de Mello, T. Ferreira et al. // Int. Immunopharmacol. 2010 Jan; 10(1): 43-9. doi: 10.1016/j.intimp. 2009.09.017.

40. McMullan B.J. Epidemiology and Mortality of Staphylococcus aureus Bacteremia in Australian and New Zealand Children / B.J. McMullan, A. Bowen, C.C. Blyth et al. // JAMA Pediatr. 2016 Oct 1; 170(10): 979-986. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016. 1477.

41. Mendoza Bertelli A. Staphylococcus aureus protein A enhances osteoclastogenesis via TNFR1 and EGFR signaling / A. Mendoza Bertelli, M.V. Delpino, S. Lattar et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2016 Oct; 1862(10): 1975-83. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.07.016.

42. Nagarajan R., Hendrickx A.P., Ponnuraj K. The crystal structure of the ligand-binding region of serine-glutamate repeat containing protein A (SgrA) of Enterococcus faecium reveals a new protein fold: functional characterization and insights into its adhesion function // FEBS J. 2016 Aug; 283(16): 3039-55. doi: 10.1111/febs. 13792.

43. Ogston A. Micrococcus Poisoning // J. Anat. Physiol. 1882 Jul; 16(Pt 4): 526-67. PMID: 17231444.

44. Palavecino E.L. Clinical, epidemiologic, and laboratory aspects of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections // Methods Mol. Biol. 2014; 1085: 1-24. doi: 10.1007/978-1-62703-664-1_1.

45. Parker D. Innate Immune Signaling Activated by MDR Bacteria in the Airway / D. Parker, D. Ahn, T. Cohen, A. Prince // Physiol. Rev. 2016 Jan; 96(1): 19-53. doi: 10.1152/physrev.00009.2015.

46. Parker D., Prince A. Immunopathogenesis of Staphylococcus aureus pulmonary infection // Semin. Immunopathol. 2012 Mar; 34(2): 281-97. doi: 10.1007/s00281-011-0291-7.

47. Pinchuk I.V., Beswick E.J., Reyes V.E. Staphylococcal enterotoxins // Toxins (Basel). 2010 Aug; 2(8): 2177-97. doi: 10.3390/toxins2082177.

48. Reyes-Robles T., Torres V.J. Staphylococcus aureus Pore-Forming Toxins // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2016 Jul 13. doi: 10.1007/82_2016_16.

49. Sharma P., Wang N., Kranz D.M. Soluble T cell receptor Vβ domains engineered for high-affinity binding to staphylococcal or streptococcal superantigens // Toxins (Basel). 2014 Jan 28; 6(2): 556-74. doi: 10.3390/toxins6020556.

50. Shokrollahi M.R. Searching the Staphylococcal Superantigens: Enterotoxins A, B, C, and TSST1 in Synovial Fluid of Cases With Negative Culture Inflammatory Arthritis / M.R. Shokrollahi, S. Noorbakhsh, M. Aliakbari, A. Tabatabaei // Jundishapur J. Microbiol. 2014 Jul; 7(7): e11647. doi: 10.5812/jjm.11647.

51. Shrestha B. Review on Panton Valentine leukocidin toxin carriage among Staphylococcus aureus // J. Nepal. Health Res. Counc. 2013 Sep; 11(25): 305-12. PMID: 24908537.

52. Soong G. Staphylococcus aureus activation of caspase 1/calpain signaling mediates invasion through human keratinocytes / G. Soong, J. Chun, D. Parker, A. Prince // J. Infect. Dis. 2012 May 15; 205(10): 1571-9. doi: 10.1093/infdis/jis244.

53. Spaulding A.R. Staphylococcal and streptococcal superantigen exotoxins / A.R. Spaulding, W. Salgado-Pabón, P.L. Kohler et al. // Clin. Microbiol. Rev. 2013 Jul; 26(3): 422-47. doi: 10.1128/CMR.00104-12.

54. Spencer D.A., Thomas M.F. Necrotising pneumonia in children // Paediatr Respir Rev. 2014 Sep; 15(3): 240-5; quiz 245. doi: 10.1016/j.prrv.2013.10.001.

55. Stach C.S., Herrera A., Schlievert P.M. Staphylococcal superantigens interact with multiple host receptors to cause serious di-seases // Immunol. Res. 2014 Aug; 59(1-3): 177-81. doi: 10.1007/s12026-014-8539-7.

56. Stich N. Staphylococcal superantigen (TSST-1) mutant analysis reveals that t cell activation is required for biological effects in the rabbit including the cytokine storm / N. Stich, M. Waclavicek, N. Model, M.M. Eibl // Toxins (Basel). 2010 Sep; 2(9): 2272-88. doi: 10.3390/toxins2092272.

57. Tilahun A.Y. Systemic inflammatory response elicited by super-antigen destabilizes T regulatory cells, rendering them ineffective du-ring toxic shock syndrome / A.Y. Tilahun, V.R. Chowdhary, C.S. David, G. Rajagopalan // J. Immunol. 2014 Sep 15; 193(6): 2919-30. doi: 10.4049/jimmunol.1400980.

58. Uchiyama T. Staphylococcal superantigens and the diseases they cause / Alouf J.E., Popoff M.R. // The Comprehensive Sourcebook of Bacterial Protein Toxins, 3rd Edition. London, Academic Press, 2006: 830-43.

59. Wilke G.A., Bubeck Wardenburg J. Role of a disintegrin and metalloprotease 10 in Staphylococcus aureus alpha-hemolysin-mediated cellular injury // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2010 Jul 27; 107(30): 13473-8. doi: 10.1073/pnas.1001815107.

60. Zecconi A., Scali F. Staphylococcus aureus virulence factors in evasion from innate immune defenses in human and animal di-seases // Immunol. Lett. 2013 Feb; 150(1-2): 12-22. doi: 10.1016/j.imlet.2013.01.004.

61. Zivkovic A. TLR 2 and CD14 mediate innate immunity and lung inflammation to staphylococcal Panton-Valentine leukocidin in vivo / A. Zivkovic, O. Sharif, K. Stich et al. // J. Immunol. 2011 Feb 1; 186(3): 1608-17. doi: 10.4049/jimmunol.1001665.