Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №3, 2017

Вернуться к номеру

Настоящая и будущая этиологическая терапия бактериальных пневмоний. 1. Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний

Авторы: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Прогресуюче збільшення частоти інфекцій респіраторного тракту, викликаних мультирезистентними формами патогенів, є серйозною проблемою, що вимагає чітких показань до призначення антибактеріальних препаратів під час лікування пневмоній. У терапевтичному алгоритмі позалікарняних пневмоній у дітей із нетяжким і неускладненим перебігом препаратом вибору є амоксицилін. Наявність у пацієнта алергії на β-лактами або ймовірність мікоплазменної чи хламідійної природи захворювання спонукає до призначення макролідів. Лабораторне підтвердження або клінічна підозра, що пневмонія спричинена патогенами, які продукують β-лактамази, обґрунтовує вибір амоксициліну/клавуланату або цефалоспоринових препаратів для перорального застосування. На даний час активно розробляється напрямок лікування антибіотико-асоційованих захворювань неантибіотичними засобами.

Прогрессирующее увеличение частоты инфекций респираторного тракта, вызванных мультирезистентными формами патогенных агентов, представляет собой серьезную проблему и требует строгих показаний и алгоритмизации назначения антибактериальных препаратов при лечении пневмоний. При лечении внебольничных пневмоний с нетяжелым и неосложненным течением у детей препаратом выбора является амоксициллин. Наличие у пациента аллергии на β-лактамные антибиотики или вероятность микоплазменной или хламидиозной этиологии пневмонии является показанием для назначения макролидов. Наличие лабораторного подтверждения или клинического подозрения в том, что пневмония вызвана патогенами, продуцирующими β-лактамазы, обосновывает выбор амоксициллина/клавуланата или цефалоспориновых препаратов для перорального применения. В настоящее время активно разрабатывается направление лечения неантибиотическими средствами антибиотико-ассоциированных заболеваний.

The progressive increase in the prevalence of respiratory infections caused by multiresistant pathogenic agents is a serious problem requiring strict indications and development of algorithms for prescribing antibacterial drugs for pneumonia treatment. Amoxicillin is a drug of choice for the treatment of community-acquired pneumonia with a mild and uncomplicated course in children. The indications for prescribing macrolides are the patient’s allergy to β-lactam antibiotics or suspect mycoplasmal or chlamydial etiology of pneumonia. The choice of amoxicillin/clavulanate or cephalosporins for oral administration is proved by the laboratory data or a clinical suspicion of pneumonia caused by pathogens producing β-lactamases. The treatment strategy with the use of non-antibiotic agents for antibiotic-associated diseases therapy is being actively developed currently.


Ключевые слова

позалікарняна пневмонія; діти; антибактеріальні препарати

внебольничная пневмония; дети; антибактериальные препараты

community-acquired pneumonia; children; antibacterial drugs

Введение

Несмотря на достижения в области антимикробной терапии, микробиологические диагностические тесты и профилактические меры, пневмония остается основной причиной смерти от инфекционных заболеваний в мире [8, 10]. Ежегодно от пневмонии умирает около 1 миллиона детей [19]. Прогрессирующее увеличение частоты встречаемости инфекций респираторного тракта, вызванных мультирезистентными (multidrug-resistant — MDR) формами патогенных агентов, представляет собой серьезную проблему и требует изменений в алгоритме назначения антибактериальных препаратов при лечении пневмоний [2, 21].

Антибиотики на протяжении почти 80 лет остаются основными противобактериальными лекарственными средствами, но их широкое применение приводит к быстрой селекции антибиотикорезистентных бактериальных штаммов. В связи с чем в настоящее время разрабатываются неантибиотические средства лечения антибиотико-ассоциированных заболеваний: 1) неантибиотические лекарственные средства, индуцирующие гибель бактерий; 2) лекарственные средства, подавляющие синтез или активность бактериальных факторов вирулентности; 3) лекарственные средства, предотвращающие кворум сенсинг и развитие биопленки патогенных бактерий; 4) лекарственные средства, выборочно модулирующие иммунный ответ организма на бактериальное внедрение [1, 22, 28].

Большинство антибиотиков, используемых в настоящее время в клинической практике, реализуют свое действие, связываясь с тремя классами мишеней: рибосомой; пенициллин-связывающими белками и ДНК-гиразой/топоизомеразой бактерий. Рибосомальные ингибиторы, например аминогликозиды, нарушают процесс трансляции, что приводит к продукции токсичных пептидов, которые индуцируют гибель бактерий. Антибиотики класса β-лактамов взаимодействуют с пенициллин-связывающими белками, ответственными за синтез пептидогликана (peptidoglycan — PG), что приводит к нарушению целостности стенки бактерии. Для индукции лизиса растущих грамположительных бактерий β-лактамам не обязательно проникать внутрь клетки, так как пенициллин-связывающие белки у них располагаются вне цитоплазматической мембраны. В связи с чем β-лактамные антибиотики отличаются высокой эффективностью при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Однако для осуществления бактерицидного действия на грамотрицательные бактерии β-лактамные антибиотики должны транслоцироваться через внешнюю мембрану стенки бактерии. Фторхинолоны ингибируют лигазную стадию ДНК-гиразы/топоизомеразы, что приводит к остановке продвижения репликационной вилки [16].

Учитывая, что внебольничные пневмонии у детей чаще всего вызваны пневмококками, препаратом выбора при лечении данных пневмоний у детей является аминопенициллин — амоксициллин. Рекомендации выбора амоксициллина не исключают возможности применения антибактериальных средств других фармакологических групп (табл. 1).

При лечении пневмонии у детей эксперты Всемирной организации здравоохранения предлагают следовать следующим рекомендациям [25].

1. Детям с пневмонией и тахипноэ без втяжения грудной клетки или общих признаков опасности следует назначать амоксициллин по меньшей мере в дозе 40 мг/кг/доза 2 раза в сутки (80 мг/кг/сутки) в течение 5 дней. В районах с низкой распространенностью ВИЧ продолжительность лечения амоксициллином может составлять 3 суток.

2. Детям в возрасте от 2 до 59 месяцев с пневмонией и втяжением грудной клетки следует назначать пероральный амоксициллин: по меньшей мере 40 мг/кг/дозу 2 раза в день (80 мг/кг/день) в течение 5 дней.

3. Детям в возрасте от 2 до 59 месяцев с тяжелым течением пневмонии показано назначение парентерально ампициллина (или пенициллина) и гентамицина в качестве первой линии терапии. Ампициллин назначается по 50 мг/кг или бензилпенициллин по 50 000 Eд/кг массы тела каждые 6 часов на протяжении не менее 5 суток; гентамицин по 7,5 мг/кг 1 раз в день на протяжении не менее 5 суток. Цефтриаксон следует применять как препарат второй линии терапии у детей с тяжелой пневмонией.

4. Ампициллин (или пенициллин при отсутствии ампициллина), а также гентамицин или цефтриаксон рекомендуются в качестве антибиотиков первой линии терапии у ВИЧ-инфицированных детей, а также у детей в возрасте до 5 лет с пневмонией, протекающей с втяжением грудной клетки, с тяжелым течением пневмонии.

5. При подозрении на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii (ранее Pneumocystis carinii), рекомендуется назначение ко-тримоксазола в качестве дополнительного лечения у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 месяцев до 1 года с тяжелой или очень тяжелой пневмонией. Эмпирическое лечение ко-тримоксазолом для пневмоцистной пневмонии не рекомендуется для ВИЧ-инфицированных в возрасте старше 1 года с втяжением грудной клетки или тяжелой пневмонией. У ВИЧ-инфицированных и новорожденных детей, а также у детей с интраоперационной пневмонией, которые не реагируют на лечение ампициллином или пенициллином в сочетании с гентамицином, рекомендуется назначение цефтриаксона в качестве терапии второго ряда.

Основные руководства, которые включают рекомендации по антибиотикотерапии при лечении внебольничных пневмоний у амбулаторных пациентов в странах с высоким доходом: Европейское общество педиатрических инфекционных заболеваний (European Society for Paediatric Infectious Diseases — ESPID) [9], Британское торакальное общество (British Thoracic Society — BTS) [12] и Американское общество инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America — IDSA) [5] определяют амоксициллин препаратом первой линии при лечении данного заболевания легкой степени тяжести независимо от возраста. Первичное назначение амоксициллина внутрь при внебольничной пневмонии c нетяжелым и неосложненным течением у детей, ранее здоровых и полностью привитых, является сильной рекомендацией с умеренным уровнем доказательства [4, 5].

Установлено, что терапия амоксициллином одной и той же суточной дозой, разделенной на два приема в сутки, столь же эффективна, как и при трех- или четырехкратном приеме препарата [14].

Вероятность того, что пневмония вызвана непневмококковым бактериальным патогеном, является показанием для назначения амоксициллина/клавуланата [26, 29]. Амоксициллин/клавуланат среди пероральных антибиотиков является наиболее активным препаратом против бактерий Streptococcus pneumoniae, включая большинство резистентных к пенициллину штаммов; против метициллин-сенситивных бактерий Staphylococcus aureus (methicillin susceptible Stapyhylococcus aureus — MSSA); против Moraxella catarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы [27].

Наличие аллергии у пациента на препараты амоксициллина, вероятность микоплазменной пневмонии, отсутствие эффективности терапии амоксициллином на протяжении трех суток являются показаниями для назначения макролидов, из которых препараты выбора — азитромицин и кларитромицин [11, 17, 23].

Макролидные антибиотики должны назначаться для лечения внебольничной атипичной пневмонии детям, прежде всего школьного возраста и подросткам (слабая рекомендация, с умеренным уровнем доказательства) [5].

Назначение пероральных цефалоспоринов (цефаклора, цефдинира, цефподоксима, цефроксила, цефуроксима аксетил, цефалексина) рекомендуется только в случаях документированной аллергии на амоксициллин (но не тяжелых анафилактических реакций). Helio S. Sader и соавт. [27] показали, что цефалексин и цефаклор являются наименее эффективными пероральными цефалоспоринами. В то время как цефдинир, цефподоксим, цефпрозил и цефуроксим проявляют высокую степень бактерицидной активности по отношению к пенициллин-сенситивным бактериям Streptococcus pneumoniae и умеренную активность против пенициллин-промежуточных штаммов. Цефдинир среди пероральных цефалоспоринов отличается самым высоким уровнем бактерицидной активности против MSSA, а цефподоксим характеризуется самой высокой степенью активности против бактерий Haemophilus influenzae. Цефдинир и цефподоксим также проявляют достаточную бактерицидную активность против Moraxella catarrhalis.

Антибиотики при лечении неосложненной внегоспитальной пневмонии в амбулаторных условиях назначаются исключительно перорально. Rakesh Lodha и соавт. [20] продемонстрировали, что уровень эффективности антибактериальной терапии одинаков при пероральном и парентеральном введении лекарственного средства

Назначение ампициллина или пенициллина в сочетании с гентамицином у детей с тяжелой пневмонией является сильной рекомендацией с умеренной степенью доказательства [5].

Согласно результатам систематического обзора, представленного Zohra S. Lassi и соавт. [18], назначение пенициллина/ампициллина в комбинации с гентамицином и пероральное применение амоксициллина при лечении тяжелой пневмонии у детей в возрасте от 2 до 59 месяцев характеризуются примерно одинаковой степенью клинической эффективности. Также было установлено, что короткий курс антибиотиков (трое суток) по эффективности не отличим от пятидневной терапии внебольничной неосложненной пневмонии у детей в возрасте от 2 до 59 месяцев.

При тяжелой пневмонии у госпитализированных больных могут быть назначены парентеральные цефалоспорины (цефтриаксон, цефотаксим, цефтаролина фосамил) [6, 7, 15]. Установлено, что в настоящее время цефтриаксон эффективен в отношении 95 % штаммов пневмококков [13].

Эмпирическая терапия парентеральным цефалоспорином третьего поколения (цефтриаксон или цефотаксим) должна быть назначена госпитализированным детям и пациентам, которые не полностью иммунизированы и проживают в регионах циркуляции инвазивных штаммов пневмококка с высокой резистентностью к пенициллину, а также детям с жизнеугрожающим течением пневмонии. Бета-лактамные антибиотики, такие как ванкомицин, не являются более эффективными лекарственными средствами, чем цефалоспорины третьего поколения при лечении пневмококковой пневмонии (слабая рекомендация, с умеренной степенью доказательства) [5].

При подозрении на стафилококковую этиологию пневмонии стандартную терапию β-лактамными антибиотиками рекомендуют усилить назначением ванкомицина или клиндамицина (сильная рекомендация, с умеренной степенью доказательства) [5].

Выбор антибактериального средства при лечении пневмонии у детей в зависимости от этиологии заболевания представлен в табл. 2.

Общие рекомендации по применению антибактериальных препаратов у взрослых больных при лечении внегоспитальной пневмонии приведены в табл. 3.

Таким образом, при лечении внебольничных пневмоний с нетяжелым и неосложненным течением у детей препаратом выбора является амоксициллин. Наличие у пациента аллергии на β-лактамные антибиотики или вероятность микоплазменной или хламидиозной этиологии пневмонии является показанием для назначения макролидов — азитромицина или кларитромицина. Наличие лабораторного подтверждения или клинического подозрения в том, что пневмония вызвана патогенами, продуцирующими β-лактамазы, обосновывает выбор амоксициллина/клавуланата или цефалоспориновых препаратов (цефдинира, цефподоксима, цефиксима, цефтибутена) для перорального применения (рис. 1).

Тяжелое или осложненное течение пневмонии требует парентерального применения антибиотиков.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.


Список литературы

1. Allen RC. Targeting virulence: can we make evolution-proof drugs? / RC Allen, R Popat, SP, Diggle SP Brown. Nat Rev Microbiol. 2014 Apr;12(4):300-8. doi: 10.1038/nrmicro3232.

2. Aminov R. History of antimicrobial drug discovery — Major classes and health impact. Biochem Pharmacol. 2016 Oct 5. S0006-2952(16)30331-8. doi: 10.1016/j.bcp.2016.10.001.

3. Arshad H. Acute Pneumonia / H Arshad, A Fasanya, T Cheema, AC Singh. Crit Care Nurs Q. 2016 Apr-Jun;39(2):148-60. doi: 10.1097/CNQ.0000000000000108.

4. Bradley JS. Executive summary: the management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America / JS Bradley, CL Byington, SS Shah et al. Clin Infect Dis. 2011 Oct;53(7):617-30. doi: 10.1093/cid/cir625.

5. Bradley JS. The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America / JS Bradley, CL Byington, SS Shah et al. Clin Infect Dis. 2011 Oct;53(7):e25-76. doi: 10.1093/cid/cir531.

6. Breuer O. Antibiotic treatment for children hospitalized with community-acquired pneumonia after oral therapy / O Breuer, O Blich, M Cohen-Cymberknoh et al. Pediatr Pulmonol. 2015 May;50(5):495-502. doi: 10.1002/ppul.23159.

7. Cannavino CR. A Randomized, Prospective Study of Pediatric Patients With Community-acquired Pneumonia Treated With Ceftaroline Versus Ceftriaxone / CR Cannavino, A Nemeth, B Korczowski et al. Pediatr Infect Dis J. 2016 Jul;35(7):752-9. doi: 10.1097/INF.0000000000001159.

8. Cilloniz C. Microbial Etiology of Pneumonia: Epidemiology, Diagnosis and Resistance Patterns / C Cilloniz, I Martin-Loeches, C Garcia-Vidal et al. Int J Mol Sci. 2016 Dec 16;17(12): E2120. doi: 10.3390/ijms17122120.

9. Esposito S. Antibiotic therapy for pediatric community-acquired pneumonia: do we know when, what and for how long to treat? / S Esposito, R Cohen, JD Domingo et al. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):e78-85. doi: 10.1097/INF.0b013e318255dc5b.

10. Fernández-Mormontoy J, Estremadoyro-Gallardo A, Vargas OF. Mortality predictive scores for community-acquired pneumonia in children. Pediatr Pulmonol. 2017 Apr 11. doi: 10.1002/ppul.23706.

11. Haq IJ, Battersby AС, Eastham K, McKean M. Community acquired pneumonia in children. BMJ. 2017 Mar 2;356:j686. doi: 10.1136/bmj.j686.

12. Harris M. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011 / M Harris, J Clark, N Coote et al. Thorax. 2011 Oct;66 Suppl. 2:ii1-23. doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-200598.

13. Harrison CJ. Susceptibilities of Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, including serotype 19A, and Moraxella catarrhalis paediatric isolates from 2005 to 2007 to commonly used antibiotics / CJ Harrison, C Woods, G Stout et al. J Antimicrob Chemother 2009;63:511-9. doi: 10.1093/jac/dkn538.

14. Hazir T. Ambulatory short-course high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomised equivalency tria / T Hazir, LM Fox, YB Nisar et al. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):49-56. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60071-9.

15. Hüseyin K. Molecular characterization and antibiotic susceptibility of Haemophilus influenzae clinical isolates / K Hüseyin, S Akyol, ÕM Parkan et al. Infez Med. 2017 Mar 1;25(1):27-32. PMID: 28353452.

16. Kealey C. New approaches to antibiotic discovery / C Kealey, CA Creaven, CD Murphy, CB Brady. Biotechnol Lett. 2017 Mar 8. doi: 10.1007/s10529-017-2311-8.

17. Laopaiboon M, Panpanich R, Swa Mya K. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 8;(3):CD001954. doi: 10.1002/14651858.CD001954.pub4.

18. Lassi ZS. Systematic review on antibiotic therapy for pneumonia in children between 2 and 59 months of age / ZS Lassi, JK Das, SW Haider et al. Arch Dis Child. 2014 Jul;99(7):687-93. DOI: 10.1136/archdischild-2013-304023.

19. Liu L. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis / L Liu, S Oza, D Hogan et al. Lancet. 2015 Jan 31;385(9966):430-40. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61698-6.

20. Lodha R, Randev S, Kabra SK. Oral Antibiotics for Community acquired Pneumonia with Chest indrawing in Children Aged Below Five Years: A Systematic Review. Indian Pediatr. 2016 Jun 8;53(6):489-95. PMID: 27376603.

21. Martin-Loeches I. Resistance patterns and outcomes in intensive care unit (ICU)-acquired pneumonia. Validation of European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) classification of multidrug resistant organisms / I Martin-Loeches, A Torres, M Rinaudo et al. J Infect. 2015 Mar;70(3):213-22. doi: 10.1016/j.jinf.2014.10.004.

22. Nijnik A, Hancock R. Host defence peptides: antimicrobial and immunomodulatory activity and potential applications for tackling antibiotic-resistant infections. Emerg Health Threats J. 2009;2:e1. doi: 10.3134/ehtj.09.001.

23. Pereyre S, Goret J, Bébéar C. Mycoplasma pneumoniae: Current Knowledge on Macrolide Resistance and Treatment. Front Microbiol. 2016 Jun 22;7:974. doi: 10.3389/fmicb.2016.00974.

24. Pneumococcal Infections / Pelton SI, Jacobs MR // Feigin and Cherry's Textbook of Pediatric Infectious Diseases. — 7th ed. / Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL. — Saunders, Philadelphia, 2014. — P. 1198-1245.

25. Revised WHO Classification and Treatment of Pneumonia in Children at Health Facilities: Evidence Summaries. Geneva: World Health Organization; 2014. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee.

26. Ribeiro CF, Ferrari GF, Fioretto JR. Antibiotic treatment schemes for very severe community-acquired pneumonia in children: a randomized clinical study. Rev Panam Salud Publica. 2011 Jun;29(6):444-50. PMID: 21829969.

27. Sader HS. Review of the spectrum and potency of orally administered cephalosporins and amoxicillin/clavulanate/ HS Sader, MR Jacobs, TR Fritsche. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:5S-12S. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2006.12.014.

28. Vincent JL. Advances in antibiotic therapy in the critically ill / JL Vincent, M Bassetti, B François et al. Crit Care. 2016 May 17;20(1):133. doi: 10.1186/s13054-016-1285-6.

29. Xaba SN, Greeff O, Becker P. Determinants, outcomes and costs of ceftriaxone v. amoxicillin-clavulanate in the treatment of community-acquired pneumonia at Witbank Hospital. S Afr Med J. 2014 Mar;104(3):187-91. PMID: 24897821.


Вернуться к номеру