Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №3, 2017

Введение

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми распространенными инфекционными заболеваниями. При этом большую часть заболевших составляют дети от 3 до 18 лет. Также у детей значительно чаще, чем у взрослых, встречается тяжелое и осложненное течение ОРВИ [5, 6, 10].

В настоящее время идентифицировано более 200 респираторно-тропных вирусов. В 80–90 % случаев ОРВИ у детей вызываются риновирусами, аденовирусами, вирусами гриппа, парагриппа, а также респираторно-синцитиальными вирусами [6, 8, 12]. Эффективность саногенетических механизмов при ОРВИ преимущественно ассоциирована с функционированием интерферонов (IFN) I типа. Интерфероны, обнаруженные в 50-х годах прошлого века, представляют собой семейство цитокинов, которые опосредованно препятствуют репликации и диссеминации вирусов. Молекулярные интерфероновые представители образуют три основных типа (I, II и III). Интерфероны I типа у человека представлены несколькими изоформами: IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω [21].

Под влиянием интерферонов индуцируется синтез разнообразных белков, обеспечивающих противовирусные эффекты, в частности ISG15 (IFN-stimulated gene 15), дцРНК-зависимой протеинкиназы (double-stranded RNA dependent protein kinase — PKR), 2’,5’-олигоаденилатсинтетаз (2’5’-oligoadenylate synthetase — 2’5’-OAS), рибонуклеазы L (RNase L), РНК-специфической аденозиндезаминазы-1 (ADAR1), протеинов MxA, MxB (myxovirus (influenza virus) resistance 1 и 2 соответственно), скрамблазы-1 фосфолипидов (phospholipid scramblase 1 — PLSCR1), виперина. IFN-g также индуцирует синтез гуанилатсвязывающего протеина-1 (guanylate-binding protein 1 — GBP 1), индолеамин 2,3-диоксигеназы (indoleamine 2,3-dioxygenase — IDO), обеспечивая пролонгированный контроль за инфекцией, вызванной как РНК-, так и ДНК-содержащими вирусами. Интерфероны активируют естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Интерфероны I типа индуцируют синтез IL-15, который обусловливает быструю пролиферацию NK-клеток и CD8⁺, и способствует дифференцировке CD8⁺ в CTL. Под влиянием IFN I типа усиливается экспрессия перфориновой мРНК в NK-клетках и CD8⁺ Т-лимфоцитах. IFN-a/b также усиливает элиминацию вирусных агентов, активируя механизмы апоптоза зараженных клеток. Элиминация зараженных клеток, выполняемая NK-клетками и CTL, также регулируется IFN I типа [1].

Чрезмерный уровень продукции IFN-α или секреция IFN-α на протяжении длительного времени могут стать причиной летального исхода атипичной пневмонии (SARS) у мышей [16, 21]. С другой стороны, адекватный уровень продукции IFN-α индуцирует экспрессию многих образраспознающих рецепторов, внутриклеточных сигнальных путей, связанных с данными рецепторами, что способствует не только активности воспалительного ответа, но и элиминации причинно-значимого вирусного агента [22].

Учитывая, что противовирусная терапия, предназначенная для популяции иммунокомпетентных индивидуумов, в идеале должна стимулировать экспрессию генов, продукты которых участвуют в элиминации вирусных агентов из макроорганизма, не вызывая иммунопатологических процессов, несистемное применение невысоких доз IFN-α можно считать адекватным выбором метода лечения ОРВИ. В настоящее время при лечении ОРВИ в клинической практике широко используют рекомбинантный интерферон альфа-2b для интраназального применения [2–4, 7, 9, 11, 14].

Цель исследования

Целью нашего исследования стала оценка эффективности и переносимости назального спрея Лаферобион^® (100 000 МЕ/мл) у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями.

Материалы и методы

В исследование были включены 84 ребенка в возрасте от 12 до 18 лет.

Критерии включения в исследование:

— наличие у пациента ОРВИ, симптомы которого (лихорадка, кашель, катаральные явления и др.) развились не позже чем за 36 часов до обращения за медицинской помощью;

— температура тела на этапе скрининга не менее 37,5 ºС;

— исходная выраженность как минимум одного из симптомов интоксикации не менее 2 баллов по субъективной шкале;

— исходная выраженность как минимум одного из катаральных симптомов не менее 2 баллов по субъективной шкале;

— для девушек репродуктивного возраста — отрицательный результат теста на наличие беременности, а также использование надежных противозачаточных средств в процессе исследования;

— информированное письменное согласие пациента на участие в исследовании;

— информированное письменное согласие обоих родителей пациента на участие ребенка в исследовании.

Критерии исключения:

— сочетание гриппа/ОРВИ и признаков воспаления среднего уха, бронхита, риносинусита и/или пневмонии либо любой другой бактериальной инфекции, которая требует системного применения антибиотиков;

— наличие заболеваний легких (таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), требующих лечения, а также: кистозный фиброз, недостаточность альфа-1-антитрипсина, саркоидоз, бронхоэктатическая болезнь, аллергический альвеолит, туберкулез;

— наличие сердечно-сосудистой, гематологической, печеночной, почечной, желудочно-кишечной патологии, нарушения обмена веществ и/или другие патологические изменения, которые могут влиять на уровень безопасности препарата, его переносимость и/или фармакокинетику;

— онкологические заболевания (сопутствующие или в анамнезе);

— наличие у пациента ослабления иммунитета, связанного с хроническим заболеванием, предшествующей трансплантацией органов или использованием иммуномодулирующей или иммуносупрессорной терапии, в том числе пероральное или системное применение кортикостероидов в течение последних 4 недель до включения в исследование;

— имеющиеся признаки аллергии (например, кожные или респираторные проявления);

— известная непереносимость, медикаментозная аллергия или повышенная чувствительность к препарату интерферон альфа-2b или другим интерферонам;

— лечение противовирусными препаратами в течение последних 2 недель до включения в исследование;

— беременность, лактация.

Все дети были разделены на две группы, сопоставимые по полу и возрасту.

Распределение детей в группах по полу приведено в табл. 1. 

Дети из основной группы в дополнение к стандартному лечению ОРВИ получали препарат Лаферобион^® спрей. Препарат назначался детям 12–14 лет по 2 спрей-дозы в каждый носовой ход 4–5 раз в сутки через равные промежутки времени (за исключением времени сна), детям 14–18 лет препарат вводили по 3 спрей-дозы в каждый носовой ход 5–6 раз в сутки через равные промежутки времени (за исключением времени сна). Курс лечения для всех испытуемых составлял 5 дней.

Дети контрольной группы получали стандартное лечение ОРВИ без включения Лаферобиона^®.

Объективное исследование включало в себя: аускультацию сердца и легких, осмотр кожи и слизистых, измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления (АД) и температуры тела.

Всем пациентам были проведены общий анализ крови, общий анализ мочи, идентификация возбудителя с помощью метода прямой иммунофлуоресценции (в мазках, взятых из носовых ходов) в лаборатории «Лечебно-диагностический центр Днепропетровской медицинской академии».

Результаты и обсуждение

Этиологическая структура вирусной инфекции у пациентов представлена в табл. 2. Необходимо отметить, что в неэпидемический период ведущими вирусными возбудителями ОРВИ являлись респираторно-синцитиальный вирус и аденовирусы.

Основными клиническими проявлениями ОРВИ у наблюдавшихся пациентов были признаки общевоспалительного и катарального синдромов. У всех больных отмечалось нетяжелое течение заболевания. Данные проведенного до начала лечения физикального осмотра свидетельствовали об отсутствии клинически значимых отклонений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей основной и контрольной группы. Артериальное давление и частота сердечных сокращений у испытуемых обеих групп находилось в пределах возрастной нормы и соответствовали температурной реакции.

Анализируя динамику клинических симптомов ОРВИ в обеих группах, следует отметить, что существовала стойкая тенденция к снижению температуры тела у больных как в основной, так и в контрольной группе. Однако в группе больных, получавших Лаферобион^®, снижение температурной кривой происходило быстрее, ее нормализация отмечалась уже на 4-е сутки терапии у 100 % пациентов, тогда как в контрольной группе на 4-е сутки заболевания температура тела оставалась субфебрильной у 12 (28,6 %) пациентов, на 5-е сутки — у 2 (4,8 %) (рис. 1).

В общем анализе крови у детей основной и контрольной группы в начале заболевания отмечалась лейкопения различной степени выраженности, относительный лимфоцитоз и повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ). На 5-е сутки терапии у пациентов основной группы количество лейкоцитов нормализовалось, относительный лимфоцитоз сохранялся на фоне снижения СОЭ, в то время как у пациентов контрольной группы количество лейкоцитов в периферической крови оставалось сниженным при повышенном уровне СОЭ.

Необходимо отметить, что отсутствие продукции IFN-α в респираторном тракте во время инфекционного поражения легких сопровождается более низким уровнем воспалительного процесса [20], а введение IFN-α может стимулировать экспрессию провоспалительных цитокинов [17]. В то же время С.В. Тютюнниковым и соавт. [13] показано, что топическое применение рекомбинантного интерферона альфа-2b у больных с легкой и средней степенью тяжести гриппа, вызванного вирусом А/H1N1pdm09, на 7-й день заболевания приводит к нормализации содержания TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ в слюне, а терапия без рекомбинантного интерферона альфа-2b сопровождается достоверно повышенным уровнем концентраций IL-6, IFN-γ, указывая на активность воспалительной реакции. По нашему мнению, эффект экзогенного IFN-α зависит от назначаемой дозы. По всей вероятности, дозы интерферона, применяемые при интраназальном введении, способны активировать механизмы элиминации вирусных агентов, но не продукцию провоспалительных цитокинов. Согласно результатам проведенного Sang-Uk Seo и соавт. [24] исследования развития провоспалительной реакции при инфицировании вирусом гриппа A/PR/8/34, H1N1 у мышей дикого типа, IFN-α способствует рекрутированию Ly6C^hi моноцитов, которые являются основными продуцентами хемокина CCL2 (monocyte chemotactic protein 1 — MCP-1), усиливающего привлечение моноцитов; а у мутантных мышей с делецией гена рецептора IFN-α (Ifnar1⁻^/⁻) — рекрутированию Ly6C^int моноцитов, которые в основном секретируют KC (keratinocyte-derived chemokine), вызывающий хемотаксис нейтрофилов. В связи с этим при гриппозной инфекции у мышей Ifnar1⁻^/⁻ представительство нейтрофилов в легочной ткани значительно выше, чем у мышей дикого типа. Также установлено, что вирус гриппа с отсутствующим геном NS1, продукт которого препятствует интерфероновому ответу, неэффективно реплицируется в тканевой культуре и демонстрирует аттенуированный фенотип у мышей дикого типа. Однако данный вирус эффективно реплицируется в IFN-дефицитных клетках и клетках нокаутных мышей Stat1^–/– [19, 23], что подчеркивает необходимость интерферонового ответа для эффективной элиминации вирусных агентов.

На протяжении всего срока наблюдения производилась оценка наличия и характера возможных осложнений ОРВИ. Общая продолжительность периода наблюдения составила 14 дней. За период наблюдения не было выявлено осложнений ни у одного из пациентов основной или контрольной группы.

За время проведения клинического исследования не было зарегистрировано побочных реакций, которые можно было бы связать с назначением Лаферобиона^®. Не было отмечено ни одного случая обострения имевшихся хронических заболеваний у детей основной группы, в то время как у 1 (2,4 %) ребенка контрольной группы отмечено обострение хронического тонзиллита. Согласно данным Е.И. Юлиша и О.Е. Чернышовой [15], в первые дни заболевания ОРВИ в сыворотке крови присутствует достаточно высокий уровень IFN-α, что, по мнению авторов, свидетельствует об адекватной активации иммунных механизмов защиты у некомпрометированных больных. Однако уже через несколько дней заболевания уровень содержания IFN-α в сыворотке крови достоверно снижается, что может привести к развитию осложнений. Применение рекомбинантного интерферона альфа-2b (препарата Лаферобион) при ОРВИ у детей позволяет поддерживать активность интерферонзависимых механизмов иммунной системы. По мнению Ю.В. Марушко и соавт. [9], интраназальные формы препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b целесообразно назначать при появлении первых признаков ОРВИ.

Оценка эффективности терапии препаратом проводилась на 5-й день лечения. Поскольку одним из критериев эффективности было отсутствие клинических признаков заболевания к окончанию курса лечения, была рассчитана доля пациентов в группах, у которых отсутствовали клинические признаки ОРВИ (выраженностью более 1 балла) после 5 дней лечения. Данные о распределении испытуемых по категориальной переменной: наличие клинических признаков/отсутствие клинических признаков представлены в табл. 3.

Эффективность терапии Лаферобионом^® в некоторой степени зависела от этиологии заболевания: при ОРВИ, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, отмечалось менее выраженное влияние интерферонотерапии на течение заболевания, чем при ОРВИ, вызванных вирусами гриппа и парагриппа. LuLu Gao и соавт. [18], продемонстрировав возможность предупреждения ОРВИ у взрослых профилактическим применением низких доз рекомбинантного назального аэрозоля человеческого интерферона альфа-2b, показали, что препарат топический IFN-α более эффективно предупреждает развитие инфекций, вызванных вирусами гриппа и аденовирусами, чем респираторно-синцитиальным вирусом.

С учетом отсутствия субъективных жалоб со стороны испытуемых и негативных изменений при объективном и лабораторном обследовании переносимость лечения у всех пациентов, получавших препарат Лаферобион^®, была расценена как хорошая.

Заключение

Интерферонотерапия, в частности назначение рекомбинантного α-2b-интерферона Лаферобион^®, является одним из важнейших компонентов лечения острых респираторных вирусных заболеваний у детей. Применение препарата интерферона для интраназального введения в первые 5 дней заболевания, который способствует саногенезу ОРВИ, ускоряет процесс выздоровления и предупреждает развитие бактериальных осложнений.

Конфликт интересов. Не заявлен.