Журнал «Травма» Том 18, №2, 2017
Вернуться к номеру
Новітні пероральні антикоагулянти в пацієнтів хірургічного та ортопедичного профілю
Рубрики: Травматология и ортопедия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
У патогенезі тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) вирішальну роль відіграють фактори, пов’язані безпосередньо з оперативним втручанням, — травмування тканин, порушення гемодинаміки й гемостазу в результаті стресової реакції, тривала іммобілізація пацієнтів. Чим масивніше й триваліше оперативне втручання, тим вищий ризик післяопераційних венозних тромбоемболій (ВТЕ) [1].
Венозна тромбоемболія — часта причина смерті, якій можна запобігти, у госпіталізованих хірургічних пацієнтів. Приблизно одна третина з 150 000–200 000 смертельних випадків, пов’язаних із ВТЕ, у Сполучених Штатах щорічно фіксується після операцій. У Північній Америці та Європі щорічна захворюваність становить близько 160 на 100 000 хірургічних хворих для ТГВ, 20 на 100 000 — для симптоматичної нефатальної ТЕЛА і 5 на 100 000 — для фатальної, виявленої на автопсії ТЕЛА [9].
Анестезіологічний супровід може бути як причиною гіперкоагуляції, так і методом профілактики ВТЕ. Так, доведено, що спінальна анестезія пригнічує ендокринно-метаболічну відповідь на втручання, у результаті чого рідше розвиваються ТГВ і ТЕЛА, ніж при використанні загального наркозу. Імовірність розвитку ВТЕ повинна бути оцінена в кожного пацієнта, навіть при уявній відсутності значущих чинників ризику [1].
Висока інцидентність післяопераційної ВТЕ і доступність ефективних методів профілактики роблять тромбопрофілактику необхідною кожному хірургічному пацієнтові [9].
Профілактика ВТЕ в хірургії, ортопедії й травматології, акушерстві та гінекології регламентується Національним клінічним протоколом, затвердженим Наказом МОЗ України № 329 від 15.06.2007 р.
За відсутності профілактики ризик безсимптомної ТГВ становить 25 % (95% довірчий інтервал (ДІ) 24–26 %) у загальній хірургії, 19 % (95% ДІ 15–25 %) — у черевній судинній хірургії і 15 % (95% ДІ 9–23 %) — при реконструкції периферичних судин.
Ризик ВТЕ серед хірургічних пацієнтів може бути стратифікований з урахуванням таких факторів, як вік пацієнта, тип операції та наявність активного раку. Якщо розглядати в цьому аспекті тип операції, то до хірургічних операцій високого ризику відносять ней-рохірургічні, великі ортопедичні операції, торакальні, абдомінальні та кардіоваскулярні.
Після поправки на вік, тип операції, наявність раку іншими факторами ризику в хірургічних хворих є високий індекс маси тіла, перебування у відділенні інтенсивної терапії понад 6 днів, іммобілізація, інфекція й варикозна хвороба вен.
Для тромбопрофілактики в хірургічних пацієнтів застосовують механічні методи: градуйовані еластичні панчохи, пристрої переміжної пневматичної компресії, фармакологічну профілактику — профілактичні дози нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (НМГ), фондапаринуксу, антагоністів вітаміну К (АВК), аспірину, новітніх пероральних антикоагулянтів (НПАК), установку фільтрів у нижню порожнисту вену [9].
Тепер є загальноприйнятою практикою починати профілактику ВТЕ гепаринами (НФГ або НМГ) разом з АВК протягом принаймні 5 днів і припиняти застосовувати гепарин тільки після того, як міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) перевищить 2,0 протягом 2 послідовних днів.
У хворих, які переносять загальну й черевно-тазову операцію, ризик ВТЕ змінюється також залежно від характеристик пацієнта й специфіки процедури. Приклади процедур низького ризику — лапароскопічна холецист-ектомія, апендектомія, трансуретральна простатектомія, ушивання пахової грижі й одностороння або двостороння мастектомія. Лапаротомії й відкриті тазові процедури пов’язані з більш високим ризиком ВТЕ [9].
Пов’язані з пацієнтом чинники також визначають ризик ВТЕ, що демонструється в кількох відносно великих дослідженнях у змішаних хірургічних групах. Незалежні фактори ризику в цих дослідженнях включають вік ≥ 60 років, попередній ВТЕ і рак; вік ≥ 60 років, попередній ВТЕ, анестезію ≥ 2 год і ліжковий режим ≥ 4 дні; похилий вік, чоловічу стать, велику тривалість госпіталізації та ширшу супутню патологію; сепсис, вагітність або післяпологовий стан, наявність центрального венозного доступу, злоякісний розвиток, попередню ВТЕ і перебування в стаціонарі понад 2 дні.
Ще в одному дослідженні незалежними факторами ризику ВТЕ були хірургічні ускладнення, включаючи інфекцію сечових шляхів, гостру ниркову недостатність, післяопераційні трансфузії, періопераційний інфаркт міокарда й пневмонію [9].
Ризик ВТЕ при великих ортопедичних операціях — артропластиці кульшового, колінного суглоба й операціях при переломах стегна є найвищим серед усіх хірургічних хворих, і смертельні випадки, спричинені ВТЕ, все ще зустрічаються, хоча останнім часом рідше, ніж раніше. При відсутності профілактики в пацієнтів, які переносять планову артропластику, й у хворих з переломом стегна ризик ТГВ становить близько 50 %, як було показано в дослідженнях, виконаних у 1970–1990 роках.
Вихідний ризик без профілактики протягом розширеного періоду часу після виписки зі стаціонару, визначеного як період, що починається з 15-го післяопераційного дня й триває до 35 днів, ймовірно, буде трохи нижчим, тому що ризик ВТЕ є найвищим у ранньому післяопераційному періоді й приблизно через 7 днів після артропластики колінного суглоба й через 17 днів після артропластики кульшового суглоба [9].
Основою медикаментозної тромбопрофілактики залишаються антикоагулянти, представлені кількома поколіннями препаратів: нефракціонований гепарин (від якого на сьогодні майже відмовилися), низькомолекулярні гепарини, варфарин, прямі пероральні антикоагулянти.
Варфарин значно знижує ризик розвитку ВТЕ при правильному використанні, однак може ставати причиною тяжких геморагічних ускладнень у зв’язку з важко передбачуваними взаємодіями з іншими ліками та продуктами харчування. Не завжди можливо прослідкувати анамнез прийому варфарину, пацієнти забувають повідомити про це лікаря. Деякі автори вважають, що потенціал НМГ також практично вичерпаний. Вони вимагають ін’єкційного введення, що не сприяє прихильності до терапії (комплайєнсу) — пацієнти рано припиняють терапію, не усвідомлюючи ризиків, застосування цих препаратів обмежене в часі.
З упровадженням НПАК з’явилася можливість проводити профілактику ВТЕ адекватної тривалості, з низьким ризиком розвитку побічних ефектів і високою прихильністю до терапії пацієнтів [1].
Дабігатран
Дабігатран — це прямий пероральний інгібітор тромбіну. Під час рандомізованого контрольованого дослідження не меншої ефективності (RE-NOVATE) [2] було встановлено, що дабігатрану етексилат у дозі 220 мг або 150 мг один раз на добу (починаючи з половини дози через 1–4 години після операції) мав такий же профіль безпеки, що й еноксапарин у дозі 40 мг підшкірно один раз на добу (початок дозування ввечері напередодні операції), при ендопротезуванні кульшового суглоба (ЕПКС) і демонстрував подібну ефективність щодо первинної кінцевої точки будь-якої ВТЕ або смерті. При використанні однакових добових доз у дослідженні RE-MODEL [3] були отримані аналогічні результати в пацієнтів при ендопротезуванні колінного суглоба (ЕПКнС). Результати метааналізу, що включав ці два дослідження й третє дослідження порівняння дабігатрану етексилату та еноксапарину 30 мг два рази на добу, підтвердили, що в отриманих результатах не спостерігалось вірогідної різниці [2, 3].
Ривароксабан
Ривароксабан — це пероральний прямий інгібітор Xa. У трьох рандомізованих контрольованих дослідженнях (дослідження RECORD) було встановлено, що ривароксабан демонстрував вищу ефективність у запобіганні тромбозу глибоких вен порівняно з еноксапарином при тотальному ендопротезуванні кульшового суглоба й тотальному ендопротезуванні колінного суглоба (подовжена профілактика 35 днів при ЕПКС, 14 днів — при ЕПКнС). У дослідженні RECORD-1 ривароксабан у дозі 10 мг один раз на добу після початку операції демонстрував значно вищу ефективність, ніж еноксапарин в дозі 40 мг підшкірно один раз на добу з початком увечері перед операцією, при ЕПКС і аналогічну безпеку (абсолютне зниження ризику (ARR) для первинної кінцевої точки будь-якого ТГВ, несмертельної ТEЛА або смерті протягом 36 днів 2,6 %, 95% ДІ 1,3–3,7). У дослідженні RECORD-3 ривароксабан у дозі 10 мг один раз на добу демонстрував вищу ефективність, ніж еноксапарин 40 мг підшкірно один раз на добу, при ЕПКнС і аналогічні показники кровотечі (ARR для первинної кінцевої точки будь-якого ТГВ, несмертельної ТEЛА або смерті від будь-якої причини в межах від 13 до 17 днів після операції 9,2 %, 95% ДІ 5,9–12,4) [4].
Апіксабан
Клінічну програму з дослідження апіксабану було розроблено з метою демонстрації ефективності та безпеки застосування апіксабану для профілактики венозної тромбоемболії в різних груп дорослих пацієнтів, яким проводять планову заміну кульшового або колінного суглоба [5–7]. Загалом 8464 пацієнти пройшли рандомізацію у двох базових подвійних сліпих багатоцентрових дослідженнях для порівняння застосування 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день (4236 пацієнтів) та еноксапарину 40 мг 1 раз на день (4228 пацієнтів). До загальної кількості входили 1262 пацієнти віком від 75 років (з них 618 у групі лікування апіксабаном), 1004 пацієнти з низькою масою тіла (≤ 60 кг) (із них 499 у групі лікування апіксабаном), 1495 пацієнтів з індексом маси тіла ≥ 33 кг/м2 (з них 743 у групі лікування апіксабаном) та 415 пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (з них 203 у групі лікування апіксабаном).
У дослідженні ADVANCE-3 [7] брали участь 5407 пацієнтів, яким проводили планову заміну кульшового суглоба, а в дослідженні ADVANCE-2 [7] — 3057 пацієнтів, яким проводили планову заміну колінного суглоба. Учасники отримували або 2,5 мг апіксабану перорально двічі на день, або 40 мг еноксапарину 1 раз на день підшкірно. Першу дозу апіксабану застосовували через 12–24 години після операції, на той час як еноксапарин починали вводити за 9–15 годин до початку операції. Апіксабан та еноксапарин у дослідженні ADVANCE-3 застосовували пацієнтам протягом 32–38 днів, а в дослідженні ADVANCE-2 — протягом 10–14 днів.
За даними анамнезу 8464 пацієнтів, які брали участь у дослідженнях ADVANCE-3 та ADVANCE-2, 46 % пацієнтів мали гіпертензію, у 10 % було виявлено гіперліпідемію, у 9 % — діабет, а у 8 % — атеросклероз коронарних судин.
Апіксабан статистично вірогідно забезпечує більш виражене зниження показників первинної кінцевої точки (об’єднана кінцева точка всіх випадків венозного тромбозу та загальної смертності) та показників кінцевої точки «значущі випадки венозного тромбозу» (об’єднана кінцева точка для показників проксимального тромбозу глибоких вен, нелетальної емболії легень та смертельних випадків, пов’язаних з виникненням венозного тромбозу) порівняно з еноксапарином у пацієнтів обох груп — планової заміни кульшового та колінного суглобів.
У пацієнтів, яким застосовували 2,5 мг апіксабану або 40 мг еноксапарину, спостерігали подібну частоту таких кінцевих точок безпеки, як сильна кровотеча, об’єднана кінцева точка сильної та клінічно вагомої невеликої кровотечі (КВНК), а також кінцева точка усіх кровотеч. Усі критерії кровотечі включали кровотечу з місця оперативного втручання [5–8].
У дослідженнях II та III фази за участю пацієнтів, яким проводили планові операції з метою заміни кульшового або колінного суглобів, загальна частота таких небажаних явищ, як кровотеча, анемія та відхилення показників рівнів трансаміназ (наприклад, рівня аланінамінотрансферази), у пацієнтів з групи лікування апіксабаном була чисельно нижчою порівняно з групою лікування еноксапарином. Серед пацієнтів, яким проводили операції з метою заміни колінного суглоба, у групі лікування апіксабаном протягом запланованого періоду лікування було зареєстровано 4 випадки емболії легень проти жодного випадку в групі лікування еноксапарином. Пояснення такому збільшенню кількості випадків виникнення емболії легень дати неможливо [5–8].
Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу в пацієнтів. Слід уникати перерви в лікуванні, а у випадках, коли лікування апіксабаном необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату [8, 9].
Лікування апіксабаном слід припинити не менше ніж за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним або високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, і процедур, для яких ризик розвитку кровотечі неприйнятний. При проведенні планової операції або інвазивних процедур із незначним ризиком розвитку кровотечі лікування апіксабаном слід припинити не менше ніж за 24 години до втручання. Це стосується втручань, при проведенні яких будь-які можливі кровотечі очікуються як незначні за обсягом, некритичні для цієї ділянки або легко контрольовані [8, 9].
Якщо операцію або інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних заходів з огляду на підвищений ризик кровотечі. Слід врахувати ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання. Необхідно відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури за умови, що це дозволяє клінічна ситуація й було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу.
Апіксабан не рекомендується застосовувати як альтернативу нефракціонованому гепарину в пацієнтів, які страждають від легеневої емболії й мають нестабільну гемодинаміку або яким можуть проводити тромболізис або легеневу емболектомію, оскільки безпека й ефективність апіксабану в зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Зараз тривають дослідження ефективності та безпеки апіксабану в лікуванні тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії й профілактиці рецидивів ТГВ і ТЕЛА для пацієнтів з активним раком.
Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування апіксабаном (і навпаки) можна здійснювати в момент прийому наступної запланованої дози. Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно. При переведені пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування апіксабаном слід припинити застосування варфарину чи іншого антагоніста вітаміну К і почати лікування апіксабаном, коли МНВ становитиме < 2,0 [8, 9].
При переведенні пацієнтів з лікування апіксабаном на лікування антагоністом вітаміну К пацієнти продовжують приймати апіксабан щонайменше протягом 2 днів після призначення антагоніста вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану й антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози апіксабану визначають МНВ. Комбіноване лікування апіксабаном і антагоністом вітаміну К продовжують, поки МНВ не досягне рівнів ≥ 2,0 [8, 9].
Результати лабораторних аналізів згортання крові (протромбіновий час, МНВ і активований частковий тромбопластиновий час) змінюються відповідно до очікувань згідно з механізмом дії апіксабану. Зміни, виявлені в результатах цих аналізів при застосуванні препарату в терапевтичних дозах, незначні й надзвичайно варіативні [8, 9].
Лікування апіксабаном не вимагає регулярного контролю рівнів експозиції. У виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад, при передозуванні й невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності гальмування фактора Ха — Rotachrom [8, 9].
Отже, у реальній практиці тривалість післяопераційної тромбопрофілактики часто набагато менша, ніж період, у який можуть траплятись тромбоемболічні події. Зазвичай антикоагулянтна терапія відміняється, коли починається мобілізація хворих, що принципово неправильно. Пероральні антикоагулянти, зокрема апіксабан, дозволяють у зручному режимі дотримуватися рекомендованих термінів періопераційної профілактики ВТЕ без шкоди для безпеки [1].
Матеріали підготовлені, надані та надруковані
за підтримки компанії «Файзер»
WUKAPI2017036
Пройти тестовое задание к симпозиуму
Список литературы
1. Эволюция тромбопрофилактики и современные возможности пероральных антикоагулянтов // Здоров’я України. — 2016. — Кардіологія. — 19.
2. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. еt al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // The Lancet. — 2007. — Vol. 370, September 15. — 949-956.
3. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. еt al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 5. — 2178-2185.
4. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ривароксабан. Реєстраційне посвідчення МОЗ України № UA/9201/01/03 від 15.12.2016.
5. Apixaban or Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement / Lassen M.R., Raskob G.E., Gallus A., Pineo G., Chen D., Portman R.J. // N. Еngl. J. Med. — 2009. — 361(6). — 594-604.
6. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial / Lassen M.R., Raskob G.E., Gallus A., Pineo G., Chen D., Hornick Р., and the ADVANCE-2 investigators // The Lancet. — 2010. — Vol. 375, March 6. — 808-815.
7. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Replacement / Lassen M.R., Gallus А., Raskob G.E., Pineo G., Chen D., Ramirez L.M., for the ADVANCE-3 Investigator // N. Engl. J. Med. — 2010. — 363. — 2487-98.
8. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу ЕЛІКВІС (ELIQUIS®). Реєстраційні посвідчення МОЗ України № UA/13699/01/01, UA/13699/01/02 від 27.06.2014, 1.12.2016.
9. Глумчер Ф.С., Мишалов В.Г., Никоненко А.С. та ін. Тромбоемболія легеневої артерії. — К.: Видавець Заславський О.Ю., 2016. — 523 с.