Мобильная версия

Журнал «Травма» Том 18, №2, 2017

Результати моніторингу біохімічних маркерів кісткового метаболізму у хворих із пухлинами кісток після ендопротезування та лікування бісфосфонатами

Авторы: Проценко В.В.(1), Туз Є.В.(2)
(1) — ДУ «Інститут травматології та ортопедії НАМН України», м. Київ, Україна
(2) — Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

В статті повідомляється про моніторинг біохімічних маркерів кісткового метаболізму після застосування препарату групи бісфосфонатів при комбінованому лікуванні хворих із пухлинами кісток. Порівнюються дві групи хворих: група практично здорових пацієнтів і група хворих із доброякісними та злоякісними пухлинами кісток, яким виконано ендопротезування та лікування бісфосфонатами. В результаті дослідження маркерів кісткового метаболізму (Ca2+, TRAP-5b, ендостатин) у хворих із пухлинами кісток встановлено, що нормалізація вмісту Ca2+ в крові, а також інтенсивне зниження активності TRAP-5b та концентрації ендостатину свідчать про довгострокову активацію остеобластів і прискорену мінералізацію кісткового матриксу.

В статье сообщается о мониторинге биохимических маркеров костного метаболизма после применения бисфосфонатов при комбинированном лечении больных с опухолями костей. Сравниваются две группы больных: группа практически здоровых пациентов и группа больных с доброкачественными и злокачественными опухолями костей, которым выполнено эндопротезирование и лечение бисфосфонатами. В результате исследования маркеров костного метаболизма (Ca2+, TRAP-5b, ендостатин) у больных с опухолями костей установлено, что нормализация содержания Ca2+ в крови, а также интенсивное снижение активности TRAP-5b и концентрации эндостатина свидетельствуют о долгосрочной активации остеобластов и ускоренной минерализации костного матрикса.

The article presents the monitoring of biochemical mar-kers of bone metabolism after arthroplasty and mebifon application in the combined treatment of 92 patients with bone tumors. In patients with benign, malignant and metastatic tumors of the femur after arthroplasty and mebifon treatment and in control group of 75 patients, who have not been treated, the biochemical markers of bone metabolism were defined (endostatin, Ca2+, tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAP-5b)). Change in markers of bone metabolism during the application of bisphosphonates is an important method of evaluating the effectiveness of antiresorption treatment of bone tumors. Considering the bone metabolism markers (endostatin, Ca2+, TRAP-5b), we can evaluate the risk of fractures on the background of the tumor process and restoration of bone structure, as well as the recurrence and metastasis of tumors. The upper limit of TRAP-5b for women under 45 years is 1.1–3.9 U/ml, for women aged 45–55 years — 1.1–4.2 U/ml, and for women in menopause — 1.4–
4.2 U/ml. In men, the upper normal level is 1.5–4.7 U/ml. Endostatin concentration > 100 ng/ml and tumor necrosis factor
β < 30 pg/ml are criteria of early disease recurrence (p = 0.02). Average serum concentrations of endostatin in patients with benign and malignant tumors amount: 64.2 ± 14.8 ng/ml and 107.8 ±
± 14.1 ng/ml, respectively (p = 0.043). In the preoperative period in patients with benign tumors (aneurysmal bone cyst, chondroblastoma, osteoblastoma), the concentration of Ca2+, TRAP-5b was not significantly different from the control group; only in patients with giant cell tumor, the concentration of endostatin was significantly higher than that of the control group. In patients with malignant tumors, the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin was significantly higher than that of the control group. In women with metastatic breast cancer tumors, the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin was significantly higher than that of the control group. In the postoperative period after surgical removal of the tumor, arthroplasty and mebifon therapy, the following changes in bone metabolism were observed. In patients with benign tumors: on the 1st day — a significant increase in Ca2+ concentration, reducing the level of TRAP-5b (significant only in patients with giant cell tumor and osteoblastoma) and the concentration of endostatin (significant only in patients with giant cell tumor); on the 10th day — significant decrease in the content of Ca2+, TRAP-5b, endostatin; on the 30th day — the normalization of Ca2+, TRAP-5b, endostatin levels. In patients with malignant tumors: on the 1st day — Ca2+ concentration was not significantly increased, the content of TRAP-5b and endostatin tends to decrease; on the 10th day — the concentration of Ca2+,
TRAP-5b, endostatin significantly reduced to the preoperative level; on the 30th day — significant normalization of Ca2+, TRAP-5b, en-dostatin content. In women with metastatic tumors: on the 1st day — Ca2+ concentration has a tendency to increase, levels of TRAP-5b and endostatin significantly reduced; on the 10th day — the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin significantly reduced; on the 30th day — Ca2+ level normalized, TRAP-5b concentration norma-lized only in patients of the first mature age, endostatin concentration is reduced to levels significantly lower than preoperative, but exceeding the values in the control group. Analysis of the most informative biochemical markers of bone metabolism (endostatin, Ca2+, TRAP-5b) has shown a positive effect of mebifon on the bone, contributing to the restoration of bone tissue, reducing aseptic loosening of the endoprosthesis leg and the number of relapses and metastasis of bone tumors, which was demonstrated by normalization of TRAP-5b activity, decreased endostatin concentration and increased levels of Ca2+.

Ключевые слова

біохімічні маркери кісткового метаболізму; бісфосфонати; пухлини кісток

биохимические маркеры костного метаболизма; бисфосфонаты; опухоли костей

biochemical markers of bone metabolism; bisphosphonates; bone tumors

doi: http://dx.doi.org/10.22141/1608-1706.2.18.2017.102571

Вступ

У структурі онкозахворюваності населення України питома вага первинних злоякісних пухлин кісток становить 1,5 % [4]. Злоякісні пухлини кісток спостерігаються у будь-якому віці, але найчастіше у II–IV десятиріччях життя, у більш старшому віці переважають вторинні метастатичні ураження, що спостерігаються у 4–6 разів частіше [11]. Пухлини локалізуються в будь-якому відділі скелета людини, але переважно в довгих трубчастих кістках і кістках таза [3, 11].

Хірургічне лікування первинних злоякісних і метастатичних пухлин кісток у 90 % випадків передбачає проведення ендопротезування [2, 10, 15].

Позитивною стороною ендопротезування є одночасне видалення пухлини кістки і раннє відновлення опороздатності та функції оперованої кінцівки [10], але у певної кількості хворих після ендопротезування виникає ускладнення у вигляді асептичної нестабільності ніжки ендопротеза, а також рецидивування та метастазування пухлин. При метастатичних пухлинах кісток зазвичай спостерігається лізис кістки, що призводить до патологічних переломів. З метою профілактики ускладнень та лікування метастатичного ураження кісток застосовуються препарати групи бісфосфонатів [6, 13].

Важливу роль у визначенні резорбції кісткової тканини мають пухлинні маркери. Bone TRAP-5b — ізоформа тартрат-резистентної кислої фосфатази — фермент, який виділяється остеокластами в процесі резорбції кістки [12, 16].

Збільшення вмісту Bone TRAP-5b у крові при розвитку метастазів у кістковій тканині можна виявити за 2–6 місяців до їх підтвердження за допомогою радіо-ізотопних технологій діагностики [8, 17].

За Bone TRAP-5b вдається об’єктивно оцінити ефект протипухлинної терапії метастазів у кістках при призначенні бісфосфонатів, коли знижується концентрація цього маркера в крові [12]. При неефективності терапії відзначають збільшення вмісту Bone TRAP-5b у крові [7].

Ендостатин — C-термінальний фрагмент колагену типу XVIII, що має вагу 20 kDa, пригнічує ріст і міграцію ендотеліальних клітин (ECs) і здатний стримувати ангіогенез. Ендостатин вважають ідеальним пухлинним маркером. Середні концентрації ендостатину в зразках сироватки крові, отриманих від здорових донорів, дещо варіюються, але становлять близько

20 нг/мл [14].

В організмі здорової людини міститься 1–2 кг кальцію, з них 98 % — у складі кісткової тканини. Лише 0,5 % загального кальцію кістки вільно обмінюється з кальцієм позаклітинної рідини. Постійна зміна кальцію пов’язана з Ph плазми крові, станом кишечника та нирок і контролюється мінімум трьома гормонами. Відомо, що при патологічних станах не слід брати за основу рівень загального кальцію крові, що складається з 3 фракцій: 40 % його пов’язано з білками, 10 % — надіонізовані іони та половина — Ca2+. Тільки Ca2+ є постійною величиною і змінюється при захворюваннях кісткової тканини [5]. Порушення гомеостазу кальцію спостерігається при злоякісних пухлинах практично будь-якої локалізації, переважно у формі гіперкальціємії, тієї чи іншої міри вираженості та здебільшого з’являються при показниках кальцію вище 3 ммоль/л.

У даній статті ми наводимо результати моніторингу біохімічних маркерів кісткового метаболізму у хворих із пухлинами кісток після ендопротезування та лікування бісфосфонатами.

Матеріали та методи

У відділенні ортопедії Київської міської клінічної лікарні № 12 проведено комбіноване (ендопротезування та бісфосфонати) лікування 92 хворих із доброякісними та злоякісними пухлинами стегнової кістки. Доброякісні пухлини зустрічалися у 31 (33,7 %) хворого, злоякісні (в тому числі метастатичні — 33) пухлини — у 61 (66,3 %) хворого. Чоловіків було 42 (45,7 %), жінок — 50 (54,3 %). Середній вік хворих становив 52,1 ± 1,2 року.

Ендопротезування кульшового суглоба при доброякісних і злоякісних пухлинах проксимального відділу стегнової кістки виконано 68 пацієнтам, ендопротезування колінного суглоба при пухлинах дистального відділу стегнової кістки — 24 пацієнтам.

При ендопротезуванні використовували ендопротези кульшового суглоба (V. Link, «Інмед», ZMR, Vagner, Kent Hip) та колінного суглоба (V. Link, Sryker, «Інмед»).

У передопераційному та післяопераційному періоді у пацієнтів застосовували препарат із групи бісфосфонатів для симультанної остеоінтеграції ендопротезу та превентивної терапії рецидивування та метастазування пухлин.

Препарат групи бісфосфонатів (мебіфон) використовували внутрішньовенно краплинно у дозі 300 мг (1 ампула) у 180 мл ізотонічного (0,9%) розчину натрію хлориду 1 раз на добу. Розчин уводили протягом 40 хвилин. Курс лікування — 5 діб. Курсова доза становила 1,5 г. Кількість курсів — від 3 до 5. Інтервал між курсами — 3 тижні.

До контрольної групи увійшло 75 пацієнтів з –підозрою на пухлини кісток, яким не виконувалося ендопротезування та лікування бісфософонатами.

Контроль за ефективністю терапії препаратом групи бісфофонатів проводили на підставі дослідження біохімічних маркерів кісткового метаболізму. Після застосування препарату визначали показники тартрат-резистентної кислої фосфатази в зразках плазми або сироватки крові, ендостатину та іонізованого кальцію в крові.

Для кількісного визначення активної ізоформи 5b тартрат-резистентної кислої фосфатази (TRAP-5b) у зразках плазми або сироватки крові застосовували метод імуноферментного аналізу за допомогою набору Bone TRAP^® Assay. Довжина хвилі вимірювання — 405 нм. Діапазон вимірювання — 0,5–10 Е/л. Чутливість — 0,5 Е/л. Верхня межа норми TRAP-5b для жінок: віком до 45 років — 1,1–3,9 од/мл, 45–55 років — 1,1–4,2 од/мл, у період менопаузи — 1,4–4,2 од/мл. Для чоловіків верхня межа норми становить 1,5–4,7 од/мл.

Для кількісного визначення людського ендостатину в зразках супернатантів клітинних культур, сироватки, плазми крові та слини застосовували метод імуноферментного аналізу за допомогою набору Human Endostatin Quantikine ELISA Kit. Діапазон вимірювання — 0,063–10 нг/мл. Аналітична чутливість — 0,063 нг/мл. Середні концентрації ендостатину в зразках сироватки крові, отриманих від здорових донорів, дещо варіюються і становлять 10–50 нг/мл.

Для визначення рівня кальцію використовувався клінічний аналізатор (E-lite 5, High Technology Inc, США).

Для визначення концентрації загального кальцію застосовувався метод колориметрії з О-крезолфталеї-ном. Референтні значення для дорослих — 2,15–2,55 ммоль/л.

При визначенні рівня іонізованого кальцію застосовувався метод вимірювання іонселективними електродами. Референтні значення для дорослих — 1,13–1,32 ммоль/л.

Після ендопротезування та застосування препарату групи бісфосфонатів хворі продовжували лікування в онкологічних установах із застосуванням хіміотерапії, гормонотерапії, імунотерапії.

Результати

Під час дослідження біохімічних маркерів кісткового метаболізму (Ca²⁺, TRAP-5b, ендостатину) у 75 пацієнтів контрольної групи з підозрою на пухлини кісток отримані результати, що відображені в табл. 1.

Середні (за групами) рівні TRAP-5b збільшувалися з віком: від 1,21 ± 0,19 од/л (для жінок віком 21–35 років) до 3,86 ± 0,23 од/л (у жінок старше 56 років). Згідно з наведеними даними, у жінок контрольної групи остеолізис починає активізуватися вже після 30 років.

Дискримінаційні рівні, тобто верхні межі норми, TRAP-5b у жінок-донорів, розраховані за цими даними для вікових груп до 35 років, від 36 до 55 років і старше 56 років, становили відповідно 1,82, 3,39 і 4,56 од/л. Цими величинами керувалися при подальшому аналізі результатів.

Вміст іонізованого кальцію Са²⁺ (ммоль/л) у період до та після операції і в процесі лікування мебіфоном визначали у 20 хворих з 4 нозологічними формами доброякісних пухлин стегнової кістки (табл. 2).

Для хворих із доброякісними пухлинами динаміка рівня Са²⁺ після операції мала такий вигляд: 1-ша доба — вірогідне збільшення рівня Са²⁺ (1,65 ± ± 0,08 ммоль/л) порівняно з концентрацією Са²⁺ у доопераційному періоді (Р < 0,05); 10-та доба — різке зменшення концентрації Са²⁺ до 1,04 ± 0,06 ммоль/л — вірогідне порівняно з показником 1-ї доби (Р < 0,01); 30-та доба — нормалізація концентрації Са²⁺.

Вміст іонізованого кальцію визначено також у 26 хворих з 8 нозологічними формами злоякісних пухлин стегнової кістки в період до та після операції і в процесі лікування препаратом групи бісфосфонатів (табл. 3).

Для хворих зі злоякісними пухлинами порівняно з хворими із доброякісними пухлинами характерна підвищена концентрація Са²⁺ (Р < 0,05). Динаміка концентрації Са²⁺ у хворих після операції характеризується так: 1-ша доба — незначне невірогідне збільшення показника (Р > 0,05) порівняно з вмістом до операції (1,44 ± ± 0,06 ммоль/л та 1,57 ± 0,06 ммоль/л відповідно);

10-та доба — різке зменшення концентрації Са²⁺ до 0,94 ± 0,05 ммоль/л вірогідне порівняно з концентрацією в 1-шу добу (Р < 0,01); 30-та доба — в цілому вірогідна тенденція до нормалізації показників (Р < 0,05).

У період до та після операції і в процесі лікування препаратом групи бісфосфонатів також визначено вміст іонізованого кальцію у 14 жінок, хворих на рак грудної залози з метастатичним ураженням кісток (табл. 4).

Порівняно з показниками пацієнтів контрольної групи концентрація Са²⁺ у жінок, хворих на рак грудної залози з метастатичним ураженням кісток, вища, але різниця не є вірогідною (Р > 0,05). Через 1 добу після видалення пухлини та ендопротезування суглоба відзначається невірогідне збільшення концентрації Са²⁺ (Р > 0,01). На 10-ту добу відмічається вірогідне зниження показника в 1-му зрілому віці (Р < 0,05) та невірогідне — у 2-му зрілому та похилому віці. На 30-ту добу спостерігається нормалізація показників у хворих усіх вікових груп.

У період до і після операції та в процесі лікування препаратом групи бісфосфонатів визначено вміст TRAP-5b у 20 хворих із 4 нозологічними формами доброякісних пухлин стегнової кістки (табл. 5).

Концентрація TRAP-5b у хворих з доброякісними пухлинами практично не відрізняється від відповідного показника осіб контрольної групи. На 1-шу добу після ендопротезування концентрація TRAP-5b

вірогідно знижується лише у хворих з гігантоклітинною пухлиною та остеобластомою (Р < 0,05). На 10-ту добу зменшення концентрації TRAP-5b продовжується та стає вірогідним з аневризмальною кістковою кістою та хондробластомою (Р < 0,01). На 30-ту добу зниження концентрації продовжується.

До операції та в післяопераційному періоді визначено вміст TRAP-5b у 26 хворих з 8 нозологічними формами злоякісних пухлин стегнової кістки (табл. 6).

Концентрація TRAP-5b у хворих зі злоякісними пухлинами вірогідно вища за відповідну в осіб контрольної групи (Р < 0,05). Видалення злоякісного новоутворення та ендопротезування суглоба викликає вірогідне зменшення концентрації TRAP-5b, що спостерігається в 1-шу, 10-ту та 3-ту добу (Р < 0,01).

До операції та в післяопераційному періоді визначено вміст TRAP-5b у 14 жінок, хворих на рак грудної залози з метастатичним ураженням кісток (табл. 7).

Концентрація TRAP-5b у жінок з метастатичними пухлинами стегнової кістки виявилась залежною від віку в усьому віковому діапазоні та вірогідно перевищувала концентрацію у жінок контрольної групи відповідних вікових періодів. На 1-шу та 10-ту добу післяопераційного періоду відзначається вірогідне зниження концентрації TRAP-5b (Р < 0,05 та Р < 0,01 відповідно). На 30-ту добу концентрація TRAP-5b практично не відрізнялась від відповідної на 10-ту добу.

У період до та після операції визначено вміст ендостатину у 20 хворих з 4 нозологічними формами доброякісних пухлин стегнової кістки (табл. 8).

До операції концентрація ендостатину вірогідно перевищувала відповідний показник у осіб конт-рольної групи лише у хворих із гігантоклітинною пухлиною (Р < 0,01). Хірургічне видалення пухлини та ендопротезування забезпечувало зменшення концентрації ендостатину та нормалізацію показника на 30-ту добу післяопераційного періоду.

Вміст ендостатину визначено у 26 хворих з 8 нозологічними формами злоякісних пухлин стегнової кістки до та після операції і лікування препаратом групи бісфосфонатів (табл. 9).

До лікування концентрація ендостатину у хворих зі злоякісними пухлинами стегнової кістки вірогідно перевищувала відповідний показник у осіб контрольної групи (Р < 0,001). На 1-шу добу післяопераційного періоду в усіх спостереженнях відзначалось зменшення концентрації ендостатину, яке продовжувалося на 10-ту та 30-ту добу. На 30-ту добу концентрація ендостатину практично зрівнялася з відповідною в осіб контрольної групи.

Вміст ендостатину визначено у 14 жінок, хворих на рак грудної залози з метастатичним ураженням кісток, у період до та після операції (табл. 10).

До лікування концентрація ендостатину у жінок, хворих на рак грудної залози з метастатичним ураженням кісток, вірогідно перевищувала аналогічний показник у жінок контрольної групи (Р < 0,001). На 1-шу добу післяопераційного періоду відзначено різке вірогідне зменшення концентрації ендостатину, що зберігалось на 10-ту та 30-ту добу післяопераційного періоду (Р < 0,001).

У результаті проведеного лікування 92 пацієнтів з пухлинами кісток ускладнення у вигляді асептичної нестабільності ніжки ендопротеза спостерігалося у 5 (5,4 %) хворих, рецидиви пухлин виявлені у 8 (8,7 %) пацієнтів, метастази — у 15 (16,3 %) пацієнтів. Показники трирічної виживаності хворих на злоякісні пухлини кісток становили 43,56 ± 9,94 %. Показники трирічної безрецидивної виживаності хворих на злоякісні новоутворення кісток — 23,70 ± 6,38 %.

У 92 хворих із доброякісними, злоякісними та метастатичними пухлинами стегнової кістки та у 75 осіб контрольної групи визначені інформативні показники біохімічних маркерів кісткового метаболізму (ендостатин, Ca2+, TRAP-5b).

Обговорення

Зміна маркерів кісткового метаболізму при застосуванні бісфосфонатів є важливим методом оцінки ефективності антирезорбтивного лікування при пухлинах кісток. З урахуванням маркерів кісткового метаболізму (ендостатин, Ca²⁺, TRAP-5b) можно судити про ризик переломів кісток на фоні пухлинного процесу та відновлення структури кістки. За даними деяких дослідників [1], асептична нестабільність ендопротеза після ендопротезування суглобів спостерігається в 10–18 % випадків, рецидиви пухлини — в 10–13 % випадків. За даними нашого дослідження, асептична нестабільність ендопротеза спостерігалась у 5,4 % випадків, а рецидиви пухлини — у 8,7 % випадків, що показало ефективність застосування бісфосфонатів при комбінованому лікуванні пацієнтів з пухлинами кісток. У літературі [9] повідомляється, що комбіноване лікування первинних злоякісних пухлин кісток дозволило збільшити рівень п’ятирічної виживаності хворих з 10 до 60 %. За даними нашого дослідження, показники трирічної виживаності хворих на злоякісні пухлини кісток становили 43,56 %, але в цю групу увійшли пацієнти з метастатичними пухлинами кісток, тому виживаність хворих дещо нижча від літературних даних.

Висновки

Таким чином, з урахуванням отриманих нами даних, можно говорити про те, що застосування бісфосфонатів сприяло відновленню кісткової тканини в місці імплантації ендопротеза, що привело до зменшення випадків асептичної нестабільності ніжки ендопротеза, зменшення кількості рецидивів і метастазів пухлин кісток, а також виникнення нових метастатичних вогнищ в кістках при солідних злоякісних пухлинах вісцеральних органів.

Аналіз найбільш інформативних біохімічних маркерів кісткового метаболізму показав позитивний вплив мебіфону на кістку, яке полягало в ранньому створенні основи до формування кісткового регенерату в післяопераційному періоді, що проявлялося нормалізацією активності TRAP-5b, зниженням концентрації ендо-статину, а також підвищенням вмісту Ca²⁺.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Амирасланов А.О. Эндопротезирование крупных костей и суставов у онкологических больных: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — М., 2007.

2. Антонов А.К. Хирургическое лечение первичных и вторичных опухолей костей и адаптивная иммунокоррекция / А.К. Антонов // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2009. — № 2. — С. 36-39.

3. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых: руководство для врачей / С.Т. Зацепин. — М.: Медицина, 2001. — 640 с.

4. Злоякісні новоутворення кісток та суглобових хрящів // Бюл. Нац. канцер-реєстру. — № 17. — Рак в Україні, 2014–2015. — С. 40-41.

5. Кокиашвили В.С. Нарушение кальциевого обмена и его коррекция у детей с синдромом мальабсорбции: автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2011. — 27 с.

6. Костный обмен и его коррекции при местно-распространенном раке простаты / П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров и др. // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. — № 2. — С. 82-85.

7. Ожегов А.М. Бисфосфонаты в терапии вторичного остеопороза у детей с острым лимфобластомным лейкозом / А.М. Ожегов, С.М. Дунаев // Проблеми остеології. — 2006. — № 4, Додаток. — С. 83-84.

8. Покуль Л.В. Клиническая оценка костной резорбции у больных раком шейки и тела матки после противоопухолевого лечения / Л.В. Покуль, Н.А. Чугунова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. 60, № 6. — С. 62-69.

9. Практические рекомендации по лечению первичных злокачественных опухолей костей (остеосаркома, саркома Юинга) / А.А. Феденко, А.Ю. Бохян, В.А. Горбунова и др. // Злокачественные опухоли. — 2016. — № 4. Спецвыпуск 2. — С. 186-199.

10. Проценко В.В. Переваги модульного ендопротезування колінного суглоба у хворих з пухлинами кісток / В.В. Проценко, Б.С. Дуда // Онкология. — 2015. — Т. 17, № 2. — С. 129-133.

11. Справочник по онкологии [Справочное издание] / С.А. Шалимов, Ю.А. Гриневич, А.Ф. Возианов и др.; под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. — 2-е изд., перераб. и доп. — К.: Здоров’я, 2008. — 576 с.

12. Тартрат-резистентная кислая фосфатаза как маркер метастазов в кости у больных раком молочной и предстательной железы / Н.В. Любимова, М.В. Пашков, С.А. Тюляндин и др. // Бюллетень экспериметальной биологии и медицины. — 2004. — Т. 138, № 7. — С. 91-93.

13. Факторы костного обмена, определяющие эффективность зометы у больных диссеминированным раком предстательной железы / Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, В.М. Шелепова и др. // Онкоурология. — 2009. — № 3. — С. 48-52.

14. Эндостатин-плацентарный фактор роста и факторы роста фибробластов первого и второго типа в сыворотке крови больных первичными опухолями костей / И.В. Бабкина, Д.А. Осипов, Ю.Н. Соловьев и др. // Бюллетень экспериметальной биологии и медицины. — 2009. — Т. 148, № 8. — С. 218-222.

15. Bullough P.G. Orthopaedic Pathology / P.G. Bullough. — 5th ed. — St. Louis: Mosby-Elsevier, 2010. — 583 p.

16. Eriksen E.F. Cellular mechanisms of bone remodeling / E.F. Eriksen // Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2010. — Vol. 11, № 4. — P. 219-227.

17. Greenspan A. Differential Diagnosis in Orthopaedic Oncology / A. Greenspan, G. Jundt, W. Remagen. — 2nd ed. — Lippincott: Williams & Wilkins, 2007. — P. 458-478.