В последние годы распространенность различных форм аллергических заболеваний продолжает неуклонно расти. Исследование, проведенное в разных регионах Европы, показало, что общая распространенность IgE-опосредованной сенсибилизации к пищевым аллергенам лежит в пределах 7–24 % [1]. При этом следует учитывать, что частота аллергических заболеваний варьирует в зависимости от возраста пациентов. Распространенность пищевой аллергии оценивается в 5–10 % у младенцев, 3–5 % — у детей младшего возраста и 4,5 % — у школьников [2]. У маленьких детей наиболее частой локализацией аллергического процесса является пищеварительный тракт (например, пищевая аллергия), что клинически проявляется симптомами поражения кожи и слизистых оболочек. Патогенетическим субстратом для развития аллергических заболеваний является дисбаланс иммунной системы, который в настоящее время может быть эффективно модулирован и скорректирован с помощью современных терапевтических и профилактических подходов [3].
Такая тенденция в понимании генеза аллергии четко указывает на потребность в новых подходах для исследования начальных этапов ее развития, в частности так называемой гигиенической гипотезы. Недавние исследования подтвердили ее основной постулат о том, что раннее воздействие микробных стимулов играет решающую роль в предотвращении хронических воспалительных состояний в зрелом возрасте. Существует множество доказательств того, что как экзогенные, так и эндогенные микробные сообщества, человеческая микробиота формируют развивающуюся иммунную систему [4] и поэтому могут быть успешно вовлечены в терапию и профилактику провоспалительных патологических состояний, в том числе аллергии [5].
В своем первоначальном смысле гигиеническая гипотеза была сфокусирована на воздействии микробов окружающей среды для формирования нормальных иммунных реакций, тесно связанных с клинической и иммунологической толерантностью. Недавно был идентифицирован ряд микроорганизмов, которые были положительно оценены с точки зрения их способности модулировать иммунные ответы. Гипотеза о роли нормальной микробиоты начинается с предположения о том, что современный индустриальный образ жизни ведет к изменению микробного разнообразия, которое тесно связано с потерей древних микробов, которые традиционно оказывали сильное влияние на иммунный ответ. Их исчезновение привело к дисбиозу и дисфункциям иммунитета, который становился неспособным должным образом сформировать толерантность к различным антигенам, что сопровождалось развитием хронических воспалительных заболеваний, в том числе аллергических. Поэтому в настоящее время доказана тесная связь между микробным дисбиозом и несколькими аллергическими фенотипами, включая экзему и пищевую аллергию. Имеются многочисленные доказательства связи наличия дисбактериоза кишечной микрофлоры у детей с различными аллергическими заболеваниями в первые годы жизни. Исследования показывают, что изменения состава микробиоты кишечника предшествуют развитию клинических проявлений аллергии. Однако причинно-следственная связь между изменением микробиоты и развитием атопии все еще остается неясной. Есть сведения о взаимосвязи измененной кишечной микробиоты с IgE-зависимой сенсибилизацией, атопической экземой и пищевой аллергией [6].
В настоящее время представление о том, что пробиотики функционируют, устойчиво изменяя кишечный микробиоз биологических ниш организма хозяина, с биологической точки зрения у человека продемонстрировать нелегко. До конца еще не понятны механизмы, с помощью которых пробиотические добавки становятся эффективным средством терапии некоторых аллергических заболеваний — пищевой аллергии, атопической экземы [7].
Компоненты противоаллергического действия пробиотиков разнообразны и способны включаться как по отдельности, так и все одновременно. Прежде всего это восстановление целостности кишечного эпителия, играющего важную барьерную роль в механизмах снижения адгезивности пищевых аллергенов. Это и универсальная иммунная модуляция, заключающаяся в обеспечении повышенного синтеза секреторных иммуноглобулинов, обеспечивающих связывание и элиминацию аллергенов [8] на фоне повышения продукции противоаллергических цитокинов лимфоидной тканью кишечника (ИФН-гамма, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13) и снижения прооксидантной индукции аллергического воспалительного процесса [9].
Установлено, что с развитием аллергических заболеваний при дисбиозах обычно связаны изменения числа или функций Treg-лимфоцитов, которые в отсутствие микробной колонизации продуцируют больше Th2-цитокинов, запускающих аллергический процесс. Атопическая экзема, астма, аллергический ринит были связаны с нарушением развития системы микробной защиты кишечной слизистой оболочки. При этом состав кишечной микробиоты у детей раннего возраста, имеющих пищевую аллергию, отличается от здоровых детей меньшим разнообразием [10], что обусловливает целесообразность назначения пробиотиков детям с сенсибилизацией к пищевым продуктам.
Пробиотики способствуют предотвращению аллергических расстройств. Они могут временно изменить состав микробиоты кишечника и потенциально уменьшить восприимчивость организма хозяина к аллергии. Этот эффект реализуется через синтез Т- и В-лимфоцитов и продукцию секреторных IgA. Пробиотики способны связываться с аллергенами и модифицировать или преобразовывать их в формы, которые более не будут аллергенными (например, подвергать гидролизу полипептиды или превращать сложные белки в безвредные пептиды). Подобным эффектом обладают споры бактерии Bacillus subtilis, использование которых привело к значительному уменьшению частоты и тяжести симптомов аллергии на чернику в виде ангионевротического отека [11].
Спорообразующая Bacillus subtilis является одной из наиболее безопасных бактерий для использования в качестве пробиотика: не вызывает гемолиз, нетоксигенна in vitro, не оказывает нежелательного влияния на маркеры функционирования печени, почек и гемодинамические параметры in vivo. Широкий диапазон стабильности позволяет спорам Bacillus subtilis выживать при нагревании до температуры тела человека и при прохождении через желудочный барьер с низким рН, доставляя большое количество жизнеспособных микробов в нижнюю часть кишечника [12].
В просвете кишечника человека Bacillus subtilis способствует продукции витамина К2, дипиколиновой кислоты и фибринолитических ферментов (в частности, наттокиназы). Наттокиназа — мощный фибринолитический фермент, ответственный за деградацию кровяных сгустков, наличие которых ассоциировано с сердечными заболеваниями. В просвете кишечника наттокиназа способна разрушать различные протеины, в том числе потенциально аллергенные, таким образом оказывая протективный эффект в отношении развития пищевой аллергии и непереносимости. Концентрированный сырой фермент, синтезируемый B.subtilis, может снижать аллергенность глиадина путем его гидролиза. Кроме того, фермент B.subtilis также может снижать аллергенность бета-лактоглобулина. То есть присутствие B.subtilis в кишечнике человека снижает аллергенность пшеничной муки или молочных пищевых продуктов [13]. Дипиколиновая кислота, продуцируемая Bacillus subtilis во время ферментации, действует как антибактериальный агент в предотвращении роста Escherichia coli и Helicobacter pylori, что способствует санации и оптимальной экологии кишечника [14].
Также в роли защитной молекулы в отношении развития пищевой аллергии и анафилактических реакций, опосредованных дегрануляцией тучных клеток, выступает экзополисахарид Bacillus subtilis. Доказано, что он может подавлять дегрануляцию тучных клеток и анафилаксию, что обеспечило первое безопасное и эффективное терапевтическое использование данной бактерии для лечения пищевой аллергии [15].
Установлена клиническая эффективность дополнительного лечения спорами Bacillus subtilis пациентов с крапивницей и ангионевротическим отеком, возникшими в результате пищевой сенсибилизации. Больные, получавшие споры B.subtilis, показали значительное снижение частоты и тяжести клинических проявлений аллергии по сравнению с теми, кто не получал никакого лечения. По мнению авторов исследования, такой эффект был связан с усилением спорами Bacillus subtilis синтеза секреторного sIgA в кишечнике и защиты им слизистой оболочки [16]. Дополнительно B.subtilis увеличивает концентрацию секреторных IgA в слюне и сывороточного интерферона-гамма. Секреторные иммуноглобулины способны связывать аллергены на поверхности слизистой оболочки ЖКТ, а интерферон-гамма системно подавляет проаллергическую настроенность иммунной системы [17].
Пероральное применение спор Bacillus subtilis, экспрессирующих антигены арахиса, у пациентов с анафилаксией к арахису значительно повышало уровень IgA и снижало синтез специфического IgE к аллергенам арахиса через 4 недели после лечения. Одновременно с этим значительно уменьшились выраженность симптомов аллергии и уровни гистамина в плазме крови пациентов [18].
Употребление беременными женщинами продукта натто, содержащего B.subtilis, статистически значимо снижало частоту возникновения атопической экземы родившихся детей в течение первых 6 месяцев жизни [19].
Противоаллергический эффект также демонстрируют споры еще одной безопасной спорообразующей бактерии — Bacillus licheniformis. Он может быть связан с развитием сильного иммунного ответа Th1-направленности и повышением сывороточных уровней IL-12 и IL-10. При этом противоаллергический эффект может быть достигнут путем как перорального, так и интраназального применения интактных Bacillus licheniformis [20].
В Украине пробиотик, содержащий споры Bacillus subtilis и Bacillus licheniformis, производится компанией ООО «ФЗ «Биофарма» под названием «Биоспорин». Пробиотик Биоспорин относится к группе самоэлиминирующихся пробиотиков — антагонистов патогенной микрофлоры. Действующее вещество представлено двумя видами бактерий (Bacillus subtilis УКМ В-5007 и Bacillus licheniformis УКМ В-5514), которые действуют синергично. Выпускается в виде флаконов и саше (содержат 1,1 • 109 лиофилизированных живых клеток) и в виде капсул (содержат 2,2 • 109 лиофилизированных живых клеток).
Эффективность Биоспорина при пищевой аллергии доказана во многих исследованиях: в случае поражения слизистой полости рта [21], при атопическом дерматите у беременных и их детей [22], а также при других проявлениях энтеральной сенсибилизации [23].
Применение пробиотика Биоспорин у детей достоверно увеличивает концентрацию секреторного sIgA в копрофильтратах, что способствует связыванию и элиминации пищевых аллергенов из кишечника [24].
Нередко симптомы, сходные с проявлениями пищевой аллергии, возникают при синдроме пищевой непереносимости. В комплексной терапии этого состояния Биоспорин оказывает многосторонний позитивный эффект, повышая ферментативную активность кишечника, а также путем прямого взаимодействия с экосистемой нормальной микрофлоры препятствует росту и выживанию патогенных микроорганизмов в ЖКТ; усиливает интестинальную иммунную барьерную функцию [25].
Детям Биоспорин назначают перорально по 1 флакону или саше (за 30–40 минут до еды) два раза в сутки. Применяют в виде суспензии, для получения которой содержимое флакона или саше растворяют кипяченой водой комнатной температуры. Детям старше 12 лет и взрослым — по 1 капсуле 2 раза в сутки (за 30–40 минут до еды). Длительность применения может составлять от 5–7 дней в случаях возникновения диареи до 10–20 дней для нормализации микробиоценоза кишечника.
Таким образом, использование противоаллергических свойств Bacillus subtilis и Bacillus licheniformis в составе пробиотика Биоспорин позволяет эффективно купировать симптомы сенсибилизации к пищевым ингредиентам у детей. Данный подход является безопасным и характеризуется хорошей переносимостью, что дает возможность применять его в детском возрасте, начиная с периода новорожденности, в случаях, когда назначение других средств не рекомендовано. Такая тактика перспективна и не нарушает естественных физиологических механизмов развития возрастной иммунной толерантности к причинно-значимым антигенам, что предупреждает формирование пищевой аллергии у детей.
Список литературы
1. Zellweger F. IgE-associated allergic disorders: recent advances in etiology, diagnosis, and treatment / Zellweger F., Eggel A. // Allergy. — 2016. — 71. — 1652-1661.
2. Ebisawa M. Japanese guidelines for food allergy 2017 / Ebisawa M., Ito K. & Fujisawa T. // Allergology International 66. — 2017. — 248e264
3. β-Glucans in the treatment and prevention of allergic diseases / Jesenak M., Banovcin P., Rennerova Z., & Majtan J. // Allergologia et immunopathologia. — 2014. — 42 (2). — 149-156.
4. Pfefferle P.I. Microbial exposure and onset of allergic diseases-potential prevention strategies? / Pfefferle P.I., Renz H. // Allergology International. — 2014. — Т. 63, № 1. — Р. 3-10.
5. Probiotics — A Novel Approach For Health Benefits / Agarwal S., Misra R., Vishvkarma P., & Saxena A. // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. — 2016. — Vol. 5. — Issue 11. — 455-475.
6. Effect of barrier microbes on organ-based inflammation / Garn H., Neves J.F., Blumberg R.S. & Renz H. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2013. — 131 (6). — 1465-1478.
7. Clinical use of probiotics in pediatric allergy (CUPPA): a world allergy organization position paper / Fiocchi A., Burks W., Bahna S.L., Bielory L., Boyle R.J., Cocco R. & Heine R.G. // World Allergy Organization Journal. — 2012. — 5 (11). — 148.
8. Probiotics — the versatile functional food ingredients / Syngai G.G., Gopi R., Bharali R., Dey S., Lakshmanan G.A. & Ahmed G. // Journal of food science and technology. — 2016. — 53 (2). — 921-933.
9. Vemuri P.K. Probiotics: a novel approach in improving the values of human life / Vemuri, P. K., Velampati R.H.P. & Tippa-
raju S.L. // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. — 2014. — 6. — 41-43.
10. Hendaus M.A. Allergic diseases among children: nutritional prevention and intervention / Hendaus M.A., Jomha F.A., Ehlayel M. // Therapeutics and clinical risk management. — 2016. — Т. 12. — С. 361.
11. Patel A. Potentials of probiotics in the treatment of food allergy — a review / Patel A., Shah N. // Czech J. Food Sci.— 2014. — 32. — 205-212.
12. Safety assessment of Bacillus subtilis CU1 for use as a probiotic in humans / Lefevre M., Racedo S.M., Denayrolles M., Ripert G., Desfougères T., Lobach A.R. & Urdaci M.C. // Regulatory Toxicology and Pharmacology. — 2017. — 83. — 54-65.
13. Identification of proteolytic bacteria from Thai traditional fermented foods and their allergenic reducing potentials / Phromraksa P., Nagano H., Boonmars T. & Kamboonruang C. // Journal of food science. — 2008. — 73 (4). — M189-M195.
14. Liang C. An overview on the health benefits and production of fermented functional foods / Liang C., Sarabadani Z., & Berenjian A. // Journal of Advanced Medical Sciences and Applied Technologies. — 2016. — 2 (2). — 224-233.
15. Swartzendruber J. Bacillus subtilis exopolysaccharide suppresses mast cell responses (MUC9P. 754) / Swartzendruber J., Knight K. // The Journal of Immunology. — 2015. — Т. 194. — № 1 Supplement. — Р. 205.18-205.18.
16. Effects of an adjunctive treatment with Bacillus subtilis for food allergy / Ciprandi G., Scordamaglia A., Ruffoni S., Pizzorno G. & Canonica G.W. // Chemioterapia: international journal of the Mediterranean Society of Chemotherapy. — 1986. — 5 (6). — 408-410.
17. Probiotic strain Bacillus subtilis CU1 stimulates immune system of elderly during common infectious disease period: a randomized, double-blind placebo-controlled study / Lefevre M., Racedo S., Ri–pert G., Housez B., Cazaubiel M., Maudet C., Jüsten P., Marteau P., Urdaci M.C. // Immun. Ageing. — 2015. — 12, 1e11.
18. Recombinant Probiotic Bacillus Subtilis Spores with Surface Expression of Ara h2 Reduce Peanut-Induced Anaphylaxis in Mice / Zhou Z., Song Y., Mao C., Srivastava K. D., Liu Yang, N. & Li X.M. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2015. — 135 (2). — AB29.
19. Maternal intake of Natto, a Japan's traditional fermented soybean food, during pregnancy and the risk of eczema in Japanese babies / Ozawa N., Shimojo N., Suzuki Y., Ochiai, S., Nakano T., Morita Y. & Kohno Y. // Allergology International. — 2014. — 63 (2). — 261-266.
20. Animal shed Bacillus licheniformis spores possess allergy-protective as well as inflammatory properties // Vogel K., Blumer N., Korthals M., Mittelstadt J., Garn H., Ege M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — 122. — 307-12.
21. Мкртчян З.Г., Шариманян Л.А., Арутюнян А.А. Дисбактериоз полости рта (обзор литературы) // Вестник стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. — 2012. — 9 (2-3). — 31-36.
22. Марушко Р.В. Спорообразующие пробиотики и их применение у детей // Современная педиатрия. — 2015. — № 4 (68). — С. 77-84.
23. Похиленко В.Д., Перелыгин В.В. Пробиотики на основе спорообразующих бактерий и их безопасность // Химическая и биологическая безопасность. — 2007. — Т. 2. — С. 3.
24. Марушко Р.В., Марушко Т.Л. Использование препарата Биоспорин-Биофарма для коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста // Современная педиатрия. — 2015. — № 2 (66). — С. 77-82.
25. Мартынчук А.А. Применение самоэлиминирующихся антагонистов патогенной бактериальной флоры в комплексной терапии пищевой непереносимости // Современная педиатрия. — 2016. — № 5 (77). — С. 78-82.