Журнал «Здоровье ребенка» Том 12, №3, 2017
Вернуться к номеру
Особливий випадок інсулінорезистентності в дівчинки 12 років (синдром Рабсона — Менденхолла)
Авторы: Сорокман Т.В., Молдован П.М., Макарова О.В.
Вищий державний заклад України «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті наведені результати огляду літератури стосовно синдрому Рабсона — Менденхолла та описаний клінічний випадок цього синдрому. Причиною інсулінової резистентності при синдромі Рабсона — Менденхолла є мутація гена рецептора до інсуліну (ІNSR). Синдром Рабсона — Менденхолла трапляється в дітей обох статей. Поширеність цього захворювання невідома. Генетичний ризик для потомства високий. Каріотип нормальний. У більшості випадків у пацієнтів присутні додаткові особливості цього синдрому. Симптоми синдрому Рабсона — Менденхолла відрізняються в кожному конкретному випадку, однак його можна запідозрити уже на першому році життя за відставанням у прибавці маси тіла, стигмами розвитку (грубі риси обличчя, аномалії зубів, гіперпігментація), аномально сухою шкірою, гіперглікемією й резистентністю до інсуліну, а також за додатковими ознаками (збільшений живіт, аномальний клітор, часті зригування, кетоацидоз). Діагноз підтверджується генетичними дослідженнями. Описаний клінічний випадок становить безперечний інтерес з погляду поєднання виразки дванадцятиперстної кишки, цукрового діабету, що мав лабільний перебіг і проявлявся частими епізодами кетоацидозу, та особливостей мутації ІNSR.
В статье приведены результаты обзора литературы по синдрому Рабсона — Менденхолла и описан клинический случай этого синдрома. Причиной инсулиновой резистентности при синдроме Рабсона — Менденхолла является мутация гена рецептора к инсулину (ІNSR). Синдром Рабсона — Менденхолла встречается у детей обоих полов. Распространенность этого заболевания неизвестна. Генетический риск для потомства высок. Кариотип при этом синдроме нормальный. В большинстве случаев у пациентов присутствуют дополнительные особенности этого синдрома. Симптомы синдрома Рабсона — Менденхолла отличаются в каждом конкретном случае, однако его можно заподозрить уже на первом году жизни по отставанию в прибавке массы тела, стигмам развития (грубые черты лица, аномалии зубов, гиперпигментация), аномально сухой коже, гипергликемии и резистентности к инсулину, а также по дополнительным признакам (увеличенный живот, аномальный клитор, частые срыгивания, кетоацидоз). Диагноз подтверждается генетическими исследованиями. Описанный клинический случай представляет несомненный интерес с точки зрения сочетания язвы двенадцатиперстной кишки, сахарного диабета, имевшего лабильное течение и проявлявшегося частыми эпизодами кетоацидоза, и особенностей мутации ІNSR.
The article presents the results of literature review on Rabson-Mendenhall syndrome and a clinical case of this syndrome in an adolescent girl. The cause of insulin resistance in Rabson-Mendenhall syndrome is a mutation of the insulin receptor gene (INSR). Rabson-Mendenhall syndrome occurs in children of both sexes. The prevalence of the disease is unknown. The genetic risk for descendants is high. Karyotype is normal. Most of the patients have additional features of this syndrome. Symptoms of Rabson-Mendenhall syndrome differ in each case, but it can be suspected already in the first year of life for the lag in weight gain, malformations (coarse facial features, abnormal teeth, hyperpigmentation), abnormally dry skin, hyperglycemia and insulin resistance, as well as additional features (enlarged abdomen, abnormal clitoris, frequent vomiting, ketoacidosis). The diagnosis is confirmed by genetic researches. The present clinical case might be interesting in terms of combination of duodenum ulcer and labile diabetes mellitus, which manifested by frequent episodes of ketoacidosis, and features of INSR mutations.
Ключевые слова
інсулінорезистентність; мутація гена рецептора до інсуліну (ІNSR); синдром Рабсона — Менденхолла
инсулинорезистентность; мутация гена рецептора к инсулину (ІNSR); синдром Рабсона — Менденхолла
insulin resistance; mutations of the insulin receptor gene; Rabson-Mendenhall syndrome
Упровадження в фундаментальну й клінічну медицину сучасних досягнень генетики та молекулярної біології істотно змінило наші уявлення про етіо-патогенез і, як наслідок, можливості діагностики, лікування й профілактики багатьох захворювань [1]. У даний час відомо понад 100 моногенних синдромів, при яких відзначається клінічно виражена толерантність до глюкози й діагностується та чи інша форма цукрового діабету [2].
Найбільший прогрес у визначенні генетичних передумов розвитку цукрового діабету був досягнутий завдяки використанню повногеномних досліджень, що почали проводитися на початку XXI століття. Завдяки великим вибіркам даний метод має високу статистичну потужність, відтворюваність і надійність результатів. Разом з тим, незважаючи на те що повногеномне дослідження дозволяє виявляти порівняно слабкі асоціації з відносним ризиком (OR) не менше від 1,1–1,2, метааналізи першої хвилі повногеномних досліджень показали, що генетична схильність до багатофакторних захворювань не завжди пояснюється поширеним поліморфізмом і для пошуку етіологічних варіантів потрібне подальше дослідження сегментів і секвенування ділянок геному, виявлених під час повногеномних досліджень. Результати першого повногеномного дослідження були опубліковані у 2007 році, вони повідомляли про дев’ять генів, пов’язаних із розвитком цукрового діабету типу 2, у подальшому їх число поступово збільшувалося (табл. 1) [3–5].
 1/115-1.jpg)
 1/116-1.jpg)
 1/117-1.jpg)
До генетичних синдромів, асоційованих із цукровим діабетом, належать: синдром Вольфрама, синдром Рабсона — Менденхолла, синдром Донох’ю, синдром Роджера, мітохондріальний цукровий діабет [4–8].
Синдром Рабсона — Менденхолла — генетичний розлад, що характеризується тяжкою резистентністю до інсуліну, описаний Е.N. Mendenhall (1950). У дитини з вираженою інсуліновою резистентністю на розтині була виявлена пухлина шишкоподібного тіла. Через кілька років S.М. Rabson і Е.N. Mendenhall (1956) повідомили ще про 3 випадки захворювання, у клінічній картині якого, крім інсулінової резистентності й цукрового діабету, відзначалися прискорений зріст, збільшення статевого члена й ознаки несправжнього передчасного статевого дозрівання, acanthosis nigricans, густе волосся на голові й потовщені нігті [9].
Як встановлено останніми роками, причиною інсулінової резистентності при синдромі Рабсона — Менденхолла є мутація гена рецептора до інсуліну (заміщення Asn15 Lys), що призводить до зниження афінності й комплексування інсуліну з відповідним рецептором, а також до зменшення швидкості транспорту рецептора до плазматичної мембрани. Ген рецептора інсуліну розташований на короткому плечі 19-ї хромосоми (сегмент 19p13.2). Мутація зачіпає інтрацелюлярний домен рецептора, що призводить до порушення його структури та зниження зв’язування циркулюючого в крові інсуліну до 20 % від нормального.
Результати [10] показали раніше незареєстрований варіант INSR у сім’ї: c.421C>T (p.Arg141Trp) — гомозиготний у пацієнта, у той час як батьки були гетерозиготними.
Синдром Рабсона — Менденхолла трапляється в дітей обох статей. Поширеність цього захворювання невідома, тому що випадки, які закінчуються летально в ранньому віці, нерідко залишаються недіагностованими. Генетичний ризик для потомства високий. Каріотип при цьому синдромі нормальний.
Початкові особливості цього синдрому включають вади розвитку голови й обличчя (черепно-лицевої ділянки), аномалії зубів і нігтів, шкіри. Маніфестація може відбутися впродовж першого року життя, але частіше у віці 3–4 роки. З’являються такі характерні симптоми захворювання: затримка фізичного розвитку, витончення підшкірно-жирової клітковини, аномалія розвитку зубів і нігтів: передчасне прорізування зубів, аномально великі зуби, надкомпактне розташування, подвійний ряд зубів, потовщення нігтів. Найбільш ранніми ознаками синдрому Рабсона — Менденхолла є гіперпігментація (acanthosis nigricans) і гіперкератоз шкірних покривів у ділянці шиї, пахвових западинах.
Оскільки інсулін не використовується належним чином, у багатьох дітей можуть бути аномально високі рівні цукру в крові (гіперглікемія) після прийому їжі або аномально низькі рівні цукру в крові (гіпоглікемія) натще.
Діти з синдромом Рабсона — Менденхолла можуть мати більш серйозні ускладнення, включаючи цукровий діабет, який має лабільний перебіг, що проявляється схильністю до частого кетоацидозу, рецидивні виразки шлунка й доброякісні кісти в яєчниках, нефрокальциноз.
У більшості випадків у пацієнтів присутні додаткові особливості цього синдрому. Так, описаний випадок синдрому, що характеризувався парадоксальною гіпоглікемією натще, який виник внаслідок місенс-мутації в домені кінази бета-субодиниці рецептора інсуліну (I1115T і R1131W) [11]. При народженні пацієнт мав гіпоглікемію натще й гіперглікемію після прийому їжі. Рівні глюкози в плазмі збільшувалися (r2 = 0,31; р < 0,01), у той час як рівень інсуліну зменшувався з віком (r2 = 0,51; р < 0,01). У періоди гіпо- й гіперглікемії (у віці до 1 року), постійної гіперглікемії (у віці 3–4 роки), а також гіперглікемії з кетоацидозом (у віці 6–7 років) рівні інсуліну вірогідно корелювали з рівнем глюкози в плазмі (р < 0,05). Парадоксальна гіпоглікемія натще в пацієнта пов’язана з різко підвищеним рівнем циркулюючого інсуліну, при цьому прогресування захворювання відбулося через зниження рівня інсуліну, починаючи з 2-річного віку.
Однією із специфічних ознак синдрому може бути гіперплазія шишкоподібного тіла, що супроводжується порушенням секреції мелатоніну, який регулює цикли сну й неспання, а також визначені аспекти сексуального розвитку.
У іншому дослідженні повідомляється, що 9-річна дівчинка звернулася у відділення щелепної медицини з основною скаргою на неможливість закрити рот через надлишок зубів [12]. Батьки пацієнтки повідомили про наявність однокровного шлюбу першого ступеня. У дівчинки виявлено передчасне статеве дозрівання. При огляді встановлені: відсутність підшкірної жирової клітковини, оксамитова гіперпігментація шкіри, особливо в ділянці надпотиличної шкірної складки й у пахвовій западині, гірсутизм із широкими бровами, густим волоссям на волосистій частині голови, низькою лінією росту волосся, короткий лоб, сплющені щоки, депресія спинки носа, верхньощелепна гіпоплазія з переднім відкритим прикусом, губи сухі, нігті обох рук і ніг були товстими і крихкими. При інтраоральному огляді виявлено хронічний маргінальний гінгівіт, вузьку верхню щелепу й надлишок зубів, макроглосію зі збільшеними сосочками й вертикальними борозенками на бічній поверхні язика.
За даними [13], в 11-річного хлопчика виявлено поліурію й полідипсію. При зовнішньому огляді відзначені acanthosis nigricans, гіпертрихоз, низький зріст і затримка інтелектуального розвитку. Гіперглікемія була резистентна до високих доз інсуліну. Генетичні дослідження показали гомозиготну місенс-мутацію в гені рецептора інсуліну, що підтверджує діагноз синдрому Рабсона — Менденхолла.
При дослідженні лівійських дітей із затримкою росту, ельфоподібним дисморфізмом, acanthosis nigricans і гірсутизмом встановлено гіпоглікемію й постпрандіальну гіперглікемію з персистуючою гіперінсулінемією. Генетичні дослідження зафіксували гомозиготні місенс-мутації в екзоні 2 у результаті заміщення гліцину-132 для серину в INSR-субодиниці (c.394G>A; p.Gly132Ser). У віці десяти років розвинувся цукровий діабет, в одинадцять років встановлено затримку психічного та фізичного розвитку [14].
За повідомленням [15], 13-річна дівчинка наді-йшла зі скаргами на червонувате забарвлення складок тіла, що поступово збільшувалося, полідипсію й поліурію. Двоє з її братів і сестер померли в перинатальному періоді. При огляді встановлено грубі риси обличчя з широким носом, прогнатизм, нерегулярне розташування та надлишок зубів, збільшений живіт, відсутність підшкірної жирової клітковини, гіпертрихоз, пігментацію шкіри в ділянці шиї, що тягнеться до обличчя та грудної клітки, у пахвових, ліктьових підколінних ямках, нижній частина живота, стегон. Дівчина мала нормальний фізичний і психічний розвиток, другу стадію статевого розвитку за Таннер, однак статеві органи характеризувалися фалічним розширенням і кліторомегалією. Виявлено передчасне посивіння волосся.
Диференціальний діагноз цього синдрому необхідно проводити з такими синдромами:
— Лепречаунізм (синдром Донох’ю) — надзвичайно рідкісний розлад, що характеризується резистентністю до інсуліну, включає затримку зросту, аномалії голови й обличчя, низьку масу тіла при народженні, шкірні аномалії, розширення клітора в дівчаток/статевого члена у хлопчиків.
— Акантоз псапз — шкірний розлад, що характеризується аномально підвищеною гіперпігментацією та гіперкератозом шкіри.
— Ліподистрофії — група рідкісних метаболічних порушень. Розлади цієї групи характеризуються повною або частковою втратою жиру, порушеннями вуглеводного й ліпідного обміну, високою резистентністю до природного й синтетичного інсуліну, дисфункцією імунної системи. Ці порушення вирізняються за ступенем тяжкості й можуть бути пов’язані з іншими порушеннями й аномаліями розвитку. На відміну від синдромів, що викликані мутаціями в гені рецептора інсуліну, ліподистрофії характеризуються високими рівнями тригліцеридів.
На сьогодні відомі такі мутації гена рецептора інсуліну (INSR), пов’язані із синдромом Рабсона — Менденхолла:
— Pro193Leu Pro193Leu;
— Cys284Tyr Cys284Tyr;
— Ser323Leu Ser323Leu;
— Ile1116Thr Arg1131Trp;
— Pro970Thr Arg1131Trp;
— Arg1174Trp WT;
— Asn878Ser Ala1162Val;
— Cys159Phe Arg229Cys;
— Asn15Lys Arg1000X;
— Arg209His Gly359Ser;
— Arg86X Mu p.Asp261_Leu262insLeuHisLeuVal;
— IVS4-2A > G c.2480-2487del;
— Ile321Phe.
Наводимо опис власного спостереження дівчинки із синдромом Рабсона — Менденхолла.
Дівчинка А., 12 років. Дитина прибула на тимчасове проживання з Донецької області. З анамнезу відомо, що дитина від першої вагітності. Матері на момент народження дитини було 35 років, батькові — 36 років, хронічних захворювань не мають. Вагітність, зі слів матері, перебігала без особливостей. Маса тіла при народженні становила 2750 г, довжина 48 см, оцінка за шкалою Апгар 6/8 балів. На грудному вигодовуванні дитина перебувала до 1 року, однак прибавка маси тіла була недостатньою, після 6 місяців почав збільшуватися живіт, періодично були зригування, блювання, гіперпігментація шкірних покривів у ділянці шиї. Батьки не зверталися по медичну допомогу. У віці 6 років дівчинка госпіталізована в пульмонологічне відділення з діагнозом «гострий обструктивний бронхіт». Із виписки історії хвороби встановлено, що при огляді відзначено гірсутизм, широке перенісся, низьку лінію росту волосся, неправильне розташування зубів (дворядний тип), готичне піднебіння, широкі брови, гіперпігментацію шкіри в ділянці шиї, пахвинних ямках, на медіальній поверхні стегон. Призначена консультація генетика (каріотип 46ХХ, рекомендовано обстеження крові на вміст аміногліканів). Обстеження не проводилися. Зі слів матері, у дитини часто були прояви ацетонемічного синдрому. У віці 10 років із різким болем у животі госпіталізована в дитяче хірургічне відділення, встановлено діагноз: виразка дванадцятипалої кишки, ерозивний гастродуоденіт. Після встановлення діагнозу двічі із рецидивом хвороби лікувалася в гастроентерологічному відділенні. Остання госпіталізація із загостренням виразки була у віці 12 років. При огляді: грубі риси обличчя, губи сухі, нігті обох рук і ніг потовщені, гіперпігментація всіх складок шкіри, гіпертрихоз. При інтраоральному огляді виявлено хронічний маргінальний гінгівіт, каріозні, неправильно розташовані зуби, макроглосію. Її зріст становив 132 см (стандартне відхилення (SDS) –3,04), маса тіла — 22 кг (SDS –2,32), індекс маси тіла — 12,76 кг/м2. Статеві ознаки — препубертат. Зовнішнє обстеження статевих органів показало збільшений і спотворений клітор (клітор-індекс: 60 мм2 при нормі < 35 мм2). Кістковий вік відповідав паспортному (12 років). Призначена консультація генетика та ендокринолога. При обстеженні виявлено гіперглікемію (глюкоза крові натще — 5,12, після прийому їжі — 12,3 ммоль/л), підвищення рівня аланінамінотрансферази — 131 од/л (норма 5–30 Од/л), аспартатамінотрансферази — 56 од/л (норма 10–40 Од/л), дисліпідемію, підвищення рівня інсуліну до 389 мкОД/мл. Глікозильований гемоглобін — 9,5 % (норма до 6,4 %), фруктозамін — 367 ммоль/л (норма 205–285 ммоль/л), глюкоза в сечі — до 1 %. Антитіла до GAD і IA-2 — негативні. Ацетону в сечі немає. Сироватковий рівень бета-оксибутирату — норма. Загальний аналіз крові, сечі без патологічних змін, мікроальбумінурія — 58,1 мг/л (норма до 23 мг/л). Рівень лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого, тиреотропного гормонів, вільного тироксину, соматотропного гормона, секс-стероїдзвязуючого глобуліну, пролактину в межах норми.
Абдомінальне ультразвукове дослідження виявило збільшену в розмірах печінку з дифузним підвищенням щільності паренхіми без фіброзу, ультразвукове дослідження яєчників — полікістоз, магнітно-резонансна томографія — нормальні розміри шишкоподібної залози. Генетичне дослідження: гетерозиготні мутації INSR для c.90C>А і c.712G>A, що є нонсенс- і місенс мутаціями. Ендокринологом призначена терапія, рекомендована консультація через 3 місяці. Гіперглікемія була резистентна до високих доз інсуліну.
Висновки
Симптоми синдрому Рабсона — Менденхолла відрізняються в кожному конкретному випадку, однак його можна запідозрити уже на першому році життя за відставанням у прибавці маси тіла, стигмами розвитку (грубі риси обличчя, аномалії зубів, гіперпігментація), аномально сухою шкірою, гіперглікемією й резистентністю до інсуліну, а також за додатковими ознаками (збільшений живіт, аномальний клітор, часті зригування, кетоацидоз). Діагноз підтверджується генетичними дослідженнями.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Кураева Т.Л. Генетика моногенных форм сахарного диабета / Т.Л. Кураева, Л.И. Зильберман, Е.В. Титович, В.А. Петеркова // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — C. 20-27.
2. Атанесян Р.А. Случай синдрома Рабсона-Менденхолла у ребенка 13 лет / Р.А. Атанесян, Л.Я. Климов, Т.М. Вдовина [и др.] // Сахарный диабет. — 2015. — № 1. — С. 110-114.
3. Sanghera D.K. Type 2 Diabetes Genetics: Beyond GWAS / D.K. Sanghera, P.R. Blackett // J. Diabetes Metab. — 2012. — № 3(05). — Р. 2-17.
4. Scott L.J. A genome-wide association study of type 2 diabetes in Finns detects multiple susceptibility variants / L.J. Scott, K.L. Mohlke, L.L. Bonnycastle [et al. ] // Science. — 2007. — № 316(5829). — Р. 1341-1345.
5. Zeggini E. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes / E. Zeggini, M.N. Weedon, C.M Lindgren [et al.] // Science. — 2007. — № 316(5829). — Р. 1336-1134.
6. Cook D. B-cell function and insulin secretion // Ellenberg and Rifkin’s Diabetes Mellitus: Theory and Practice / Edited by Rifkin H.P.D. Jr. — Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science, 1990. — 89-103.
7. Voight B.F. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identified through large-scale association analysis / B.F. Voight, L.J. Scott, V. Steinthorsdottir [еt al.] // Nat. Genet. — 2010. — № 42(7). — Р. 579-589.
8. Scott R.A. Large-scale association study using the Metabochip array reveals new loci influencing glycemic traits and provides insight into the underlying biological pathways / R.A. Scott, V. Lagou, R.P. Welc // Nat. Genet. — 2012. — № 44(9). — Р. 991-1005.
9. Rabson S. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus; report of 3 cases / S. Rabson, E. Mendenhall // Am. J. Clin. Pathol. — 1956. — № 3. — Р. 283-90.
10. Bastaki F. Identification of a Novel Homozygous INSR Variant in a Patient with Rabson-Mendenhall Syndrome from the United Arab Emirates / F. Bastaki, P. Nair, М. Mohamed [еt al.] // Horm. Res. Paediatr. — 2017. — № 87(1). — Р. 64-68.
11. Ros P. Severe type A insulin resistance syndrome due to a mutation in the insulin receptor gene / P. Ros, E. Colino-Alcol, V. Grasso [et al.] // An. Pediatr. (Barc). — 2015. — № 82(1). — P. e30-34.
12. Gupta J. Rabson-Mendenhall syndrome / J. Gupta, J.M. Daniel, V. Vasudevan // J. Indian Soc. Pedod. Prev. Dent. — 2012. — № 30(3). — Р. 279-82.
13. Sinnarajah K. Rabson Mendenhall Syndrome caused by a novel missense mutation / К. Sinnarajah, M.B. Dayasiri, N.D. Dissanayake [еt al.] // Int. J. Pediatr. Endocrinol. — 2016. — № 21.
14.Hassan I. Rabson-mendenhall syndrome / I. Hassan, H. Altaf, A. Yaseen // Indian J. Dermatol. — 2014. — № 59(6). — P. 633.
15. Ben Abdelaziz R. A novel homozygous missense mutation in the insulin receptor gene results in an atypical presentation of Rabson-Mendenhall syndrome / R. Ben Abdelaziz, A. Ben Chehida, H. Azzouz [еt al.] // Eur. J. Med. Genet. — 2016. — № 59(1). — Р. 16-19.
16. Ardon O. Sequencing analysis of insulin receptor defects and detection of two novel mutations in INSR gene / O. Ardon, M. Procter, T. Tvrdik, N. Longo, R. Mao // Molec. Genet. Metab. Reports. — 2014. — № 1. — Р. 71-84.