Международный неврологический журнал 3 (89) 2017
Вернуться к номеру
Болезнь Олбрайта: клинический случай и анализ литературы
Авторы: Пономарев В.В., Карасев Ю.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Беларусь
Рубрики: Неврология
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Резюме
Подана діагностика орфанного рухового розладу — спорадичного випадку хвороби Олбрайта. Неврологічні порушення в пацієнта включали помірне когнітивне зниження підкіркового типу, хореоатетоїдний гіперкінез в лівих кінцівках і легкий екстрапірамідний синдром. Діагноз підтверджений лабораторними даними (високим рівнем паратгормона, низьким рівнем кальцію), остеоденситометрією (остеопенія шийки стегнової кістки зліва), рентгенографією колінних суглобів (множинні дрібні звапніння зливного характеру в м’яких тканинах параартикулярно), характерними ознаками при проведенні комп’ютерної томографії головного мозку.
Представлена диагностика орфанного двигательного расстройства — спорадического случая болезни Олбрайта. Неврологические нарушения у пациента включали умеренное когнитивное снижение подкоркового типа, хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях и легкий экстрапирамидный синдром. Диагноз подтвержден лабораторными данными (высоким уровнем паратгормона, низким уровнем кальция), остеоденситометрией (остеопения шейки бедренной кости слева), рентгенографией коленных суставов (множественные мелкие обызвествления сливного характера в мягких тканях параартикулярно), характерными признаками при проведении компьютерной томографии головного мозга.
The paper deals with the case of orphan motor disorders — sporadic Albright osteodystrophy. Neurological signs in this case include moderate subcortical mental retardation, choreoathetosis in left arm and mild extrapyramidal symptom.The correct diagnosis was verified by specific laboratory (high parathyroid hormone level, low concentrations of calcium) osteodensimetry indices (femoral neck left-side osteopenia), knee radiograms (multiple little confluent calcification in soft tissues para-articular) and CKT typical findings.
Ключевые слова
хвороба Олбрайта; діагностика; лікування
болезнь Олбрайта; диагностика; лечение
sporadic Albright disease; diagnostic; therapy
Болезнь Олбрайта (БО, наследственная остеодистрофия, псевдогипопаратиреоз) — редкое наследственное полисистемное заболевание, характеризующееся невосприимчивостью клеток-мишеней к паратгормону [1, 2, 5]. Его истинная частота неизвестна, однако считается, что БО относится к числу орфанных болезней, так как в мировой литературе к концу XX века было описано только около 300 случаев [2, 3]. По механизму развития БО напоминает гипопаратиреоз, в основе которого лежит первичный дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный снижением функциональной активности паращитовидных желез. При БО, напротив, клинические проявления вызываются нарушением чувствительности тканей-мишеней к действию паратгормона при его достаточном уровне секреции. Впервые эта патология описана в 1942 г. Ф. Олбрайтом (F. Albright) и в последующем получила эпонимический термин [8]. Заболевание обычно проявляется у детей и подростков [1, 3].
Этиология БО неизвестна, хотя считается, что
это генетически гетерогенное заболевание. Однако данные о типе ее наследственной передачи в литературе противоречивы. При БО описываются X-сцепленный, аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы [1, 2, 7, 11]. В большинстве случаев развитие БО связано с мутациями в расположенном на хромосоме 20 локусе 20q13 гена GNAS1. Наиболее часто наблюдается интерстициальная делеция длинного плеча второй хромосомы в локусе 2q37 [10]. Изучение родо–словных показывает, что число женщин с БО в 2 раза превышает количество мужчин, так как установлено, что БО не передается от отца к сыновьям [8]. В основе патогенеза БО лежит генетически обусловленная резистентность почек и костей к действию паратгормона в результате дефекта комплекса «специфический циторецептор — паратгормон — аденилатциклаза», что нарушает процесс образования в почках циклического 3’,5’-АМФ, являющегося внутриклеточным посредником действия паратгормона на метаболические процессы [7].
В зависимости от биохимического уровня поражения выделяют несколько типов БО [2, 3, 6].
1-й А тип: дефектен сам циторецептор, связывающий паратгормон. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. При данном типе нередко наблюдается одновременное вовлечение многих эндокринных желез: щитовидной и поджелудочной желез, гонад.
1-й В тип: отмечается дефект нуклеотидсвязывающего белка, локализованного в липидном слое клеточной мембраны, который функционально связывает рецептор с аденилатциклазой. Также имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако не исключен сцепленный с Х-хромосомой тип. В отличие от 1-го А типа для данного типа нехарактерно поражение эндокринных желез.
2-й тип обусловлен ферментативной недостаточностью аденилатциклазы. Паратгормон при этом связывается с рецепторами и вызывает нормальную ответную реакцию клеток на паратгормон в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Однако внутриклеточная нечувствительность к цАМФ не позволяет в полной мере реализоваться действию паратгормона. Отличие данного типа от остальных форм БО заключается в том, что сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции цАМФ с мочой.
Некоторые авторы [6, 10] выделяют БО, которая характеризуется отсутствием гипокальциемии, гиперфосфатемии, судорог и остеомаляции, и относят ее к 1-му С типу. Однако вероятно, что этот вариант является одним из клинических фенотипов 1-го А типа [11].
Клиническая картина БО отличается мультисистемным и мультиорганным поражением, при котором соматические симптомы комбинируются с признаками поражения нервной системы [1–3]. У пациентов отмечаются диспропорциональность физического развития, низкий рост (до карликовости) за счет укорочения нижних конечностей, резкое укорочение I, III и V пястных и плюсневых костей (особенно III и IV), «лунообразное» лицо [10]. Вследствие нарушений минерального обмена иногда наблюдаются экзостозы и аплазия зубов; компенсаторная гиперплазия паращитовидных желез (наличие в них аденом не характерно); кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты; может отмечаться остеопороз; поражение глаз (лентикулярная катаракта); кальцинаты в подкожной клетчатке с тенденцией к их изъязвлению, что имитирует оссифицирующий миозит. В части случаев при БО наблюдается одновременное вовлечение эндокринных желез, что проявляется гипотиреозом, гипогонадизмом, сахарным диабетом, усугубляет течение БО и придает его клиническим проявлениям выраженный полиморфизм [1, 6].
Неврологические проявления считаются ведущими нарушениями при БО, так как обусловлены симметричной интрацеребральной кальцификацией коры полушарий, базальных ганглиев и зубчатых ядер мозжечка в связи с отложением солей кальция и железа в стенках мелких артерий и артериол, а также в веществе головного мозга [1, 2, 4]. Выделяют несколько ведущих клинических синдромов, которые у пациентов с БО встречаются в различных комбинациях и разной степени выраженности. К ним относят: 1) подкорковую деменцию; 2) локальные судороги и/или тетанические спазмы; 3) экстрапирамидные нарушения: гиперкинезы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия) или паркинсонизм; 4) мозжечковые симптомы; 5) нарушение речи; 6) преходящие или стойкие пирамидные знаки; 7) эпилептические приступы; 8) боль в дистальных отделах конечностей; 9) положительные симптомы Хвостека и Труссо [1, 2, 5, 11, 12].
К основным диагностическим критериям БО относят [3, 4, 6, 11]:
— низкий рост;
— круглое лицо;
— задержку нервно-психического развития;
— скелетные аномалии;
— низкое содержание кальция в сыворотке крови;
— высокий уровень паратиреоидного гормона в крови;
— снижение экскреции с мочой фосфатов и цАМФ.
Диагностика БО помимо характерной клинической картины основывается на лабораторных данных. Дифференциально-диагностическим тестом может быть характер почечной экскреции цАМФ в ответ на введение паратгормона: повышенная экскреция цАМФ отмечается при типе 2 и ее отсутствие — при типе 1 [7, 10]. Диагноз БО подтверждается обнаружением сниженного уровня гуаниннуклеотидсвязывающего белка (Gs-белок) в крови (в среднем в 1,5–2 раза) по сравнению с нормой [7, 9]. Гипокальциемия, как правило, сочетается с гиперфосфатемией и гипофосфатурией. Уровень паратгормона повышен, однако при 1C-типе его уровень может быть в норме [2, 6]. При рентгенологическом исследовании костной системы у части пациентов с БО обнаруживается укорочение пястных и плюсневых костей, нередко — генерализованная деминерализация (остеопороз), значительное утолщение костей свода черепа [1–3].
Дифференциальная диагностика БО проводится с истинным гипопаратиреозом; синдромами Аарскога, Барде — Бидля; болезнью Фара; Галлервордена — Шпатца; Шерешевского — Тернера; Вильсона — Коновалова; Гентингтона; Бассена — Корнцвейга; паразитарным поражением нервной системы (токсоплазмоз, эхинококкоз, цистицеркоз); туберозным склерозом Бурневилля [2, 5].
Лечение БО заключается в назначении препаратов кальция в дозах, достаточных для поддержания нормальной концентрации кальция в крови [2, 3]. Большое значение имеет терапия витамином D. Начальную дозу рассчитывают из 2000 МЕ/кг массы тела в сутки, но не более 100 000 МЕ в сутки. Во избежание передозировки препаратов витамина D необходим контроль за концентрацией кальция в крови каждые 3–7 дней в течение первых двух недель лечения и каждый месяц в течение последующих 2–3 месяцев. По достижении стабильной концентрации кальция в крови достаточно проверять ее 1 раз в 2–3 месяца [2]. Можно применять кальцитрин, дигидротахистерол, оксидевит, а также другие препараты активных форм витамина D. Важное значение придают диете с ограничением фосфора, что помогает нормализовать концентрацию кальция в крови и устранить симптомы вторичного гиперпаратиреоза [1, 12]. При недостаточности других желез внутренней секреции проводят заместительную коррекцию соответствующими гормонами. При неврологических нарушениях используют симптоматическую терапию: противосудорожные препараты; антиоксиданты, мозговые метаболиты; препараты леводопы; клоназепам [3, 11].
Прогноз при БО точно не определен, однако можно предположить, что своевременная диагностика и рациональная терапия этой патологии позволяют говорить о положительных прогнозах на жизнь и возможности контроля за течением заболевания [1–3].
Ранее (в 2005 году) мы уже приводили семейный случай диагностики БО [1], однако исключительная редкость описания спорадических случаев этой патологии в русскоязычной литературе побудила нас привести еще одно собственное клиническое наблюдение, при этом сопроводив его анализом современной литературы.
Пациент Г., 36 лет, холост, на момент обращения не работает, инвалид 3-й группы, образование среднее специальное. Жалобы при поступлении на насильственные движения в левых конечностях, больше в руке; онемение в левой руке, нарушение речи; плохой сон. Считает себя больным с июня 2001 г., когда появились периодические тонические сокращения мышц правой половины лица с присоединением насильственных вычурных движений в правых конечностях продолжительностью 10–15 секунд 5–6 раз в сутки, возникающие после провоцирующего фактора (перемена положения тела, физическая нагрузка, внезапное речевое обращение к пациенту). 26.11.2001 г. был госпитализирован в одно из неврологических отделений в г. Минске, где проведена компьютерная томография головного мозга и на основании заключения специалиста по лучевой диагностике установлен диагноз «болезнь Фара». При выписке была рекомендована постоянная противосудорожная терапия карбамазепином. К 2006 г. на фоне регулярного приема данного препарата двигательные пароксизмы регрессировали, однако появились и начали усиливаться когнитивные нарушения. За последние несколько лет появились насильственные движения в левых конечностях, нарастала выраженность когнитивных нарушений, присоединилось нарушение речи. В течение всего периода заболевания пациент неоднократно проходил лечение в различных неврологических отделениях г. Минска с диагнозом «болезнь Фара». Анамнез жизни: отмечается патология перинатального периода: осложненные роды у матери, у новорожденного выявлен врожденный порок сердца (недостаточность митрального клапана). Отмечался логоневроз с детства, начал говорить только с 4 лет. Семейно-наследственный анамнез достоверно не отягощен, однако мать также имеет низкий рост и множественные стигмы строения скелета. В 1996 г. оперирован по поводу врожденного косоглазия. С 2003 по 2006 г. проходил лечение у офтальмологов с диагнозами: нейроретинит ОS, кератопатия ОS, артифакия, незрелая, осложненная катаракта ОD; оперировали катаракту ОS (2005 г.).
При объективном осмотре: общее состояние удовлетворительное, выглядит моложе своих лет, телосложение нормостеническое, алиментарное ожирение. Костно-мышечная система: низкий рост, равновеликая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев. АД 120/80 мм рт.ст., границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритмичные; дыхание везикулярное. Язык влажный, не обложен, живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена, мочеиспускание, стул — без особенностей, симптом Пастернацкого отрицательный. Неврологический статус: в сознании, эйфоричен, снижена память, ослаблено внимание, элементы брадифрении. Глазодвигательных нарушений, нистагма нет. Лицо симметрично. Язык по средней линии. Речь умеренно дизартрична, доступна пониманию. Объем активных и пассивных движений в конечностях сохранен. Несколько повышен тонус в левых конечностях, по экстрапирамидному типу — больше в руке. Глубокие рефлексы равномерно оживлены, D = S. Силовых парезов не выявлено. Почти постоянный среднеамплитудный неритмичный хореоатетоидный гиперкинез в левых конечностях, больше выражен в руке. В позе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Нейропсихологическое тестирование: MMSE — 26 баллов, FAB — 8 баллов (характерны для умеренного подкоркового типа когнитивного снижения).
Лабораторные исследования. Общеклинические анализы крови и мочи — без особенностей. Биохимический анализ крови: кальций — 1,32 ммоль/л (норма 2,2–2,65 ммоль/л); фосфор — 2,03 ммоль/л (норма 0,81–1,45 ммоль/л). Гормональное исследование крови: АТ-ТПО — 63,06 мМЕ/мл (норма 0–34 мМЕ/мл),
Т3св. — 2,96 пм/л (норма 3,9–6,0 пм/л), Т4св. — 8,89 пм/л (норма 12–22 пм/л), остеокальцин — 43,55 пг/мл (норма 24–70 пм/л), паратгормон — 348,3 пг/мл (норма 15–65 пм/л), ТСГ — 5,78 мМЕ/мл (норма 0,5–4,67 мМЕ/мл), кальций ионизированный — 0,32 ммоль/л (норма 1,0–1,2 ммоль/л). Эти результаты указывали на гипофункцию щитовидной железы с аутоиммунным компонентом. Содержание паратгормона в несколько раз превышало норму. Уровень кальция в крови (общий и ионизированный) был ниже нормальных величин, а фосфора — напротив, повышен. Данный дисбаланс является патогномоничным для БО.
Инструментальные исследования. Сцинтиграфия паращитовидных желез: данных в пользу гиперфункциональной гормонально активной аденомы паращитовидных желез не выявлено. Остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника и шеек бедренных костей: незначительная остеопения шейки бедренной кости слева. УЗИ щитовидной железы: диффузная гиперплазия. Рентгенография коленных суставов: рентген-признаки гонартроза 1–2-й ст., множественные мелкие очаговые тени (обызвествления), местами сливного характера, в мягких тканях параартикулярно. ЭЭГ: умеренные изменения ЭЭГ дизритмичного характера с признаками дисфункции срединно-стволовых структур головного мозга (S > D), патологических форм активности, очаговых нарушений нет. КТ головного мозга: линейные участки обызвествления в базальных ганглиях; пятнистые участки обызвествления белого вещества в лобных, теменных, затылочных и височных долях головного мозга (рис. 1), обоих полушариях мозжечка и проекции ствола (рис. 2), утолщены кости свода черепа (рис. 1).
/128-1.jpg )
Осмотры специалистов. уролог: без острой урологической патологии; эндокринолог: рекомендовано исследование кальция общего и ионизированного, уровня паратгормона; психиатр: когнитивно-мнестически снижен, эмоциональная лабильность в структуре органической патологии центральной нервной системы; логопед: дизартрия.
/128-2.jpg )
Учитывая характер жалоб, данные анамнеза, соматического, неврологического статуса, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, пациенту был установлен диагноз: болезнь Олбрайта с умеренным хореоатетоидным гиперкинезом преимущественно в левой руке, когнитивными нарушениями подкоркового типа, псевдогипопаратиреозом. Пациенту назначены витамин D, препараты кальция, акатинол мемантин, топирамат, строгая диета. При осмотре в дальнейшем отмечена некоторая положительная динамика в отношении выраженности хореоатетоидного гиперкинеза.
Мы проводили дифференциальную диагностику со всеми заболеваниями, упомянутыми выше, которые могут сопровождаться схожими клиническими и рентгенологическими данными. Наибольшую сложность вызвала дифференциальная диагностика с болезнью Фара, по поводу которой пациент наблюдался в течение длительного времени. В табл. 1 представлены отличия между этими заболеваниями, анализ которых позволил нам остановиться на диагнозе БО.
/128-3.jpg )
Из таблицы следует, что в пользу БО указывали дизрафические признаки пациента (низкий рост, равновеликая длина пальцев стоп, размер черепа непропорционален скелету, короткие широкие фаланги пальцев), уровень паратгормона, значительно превышающий нормальные показатели; гипофункция щитовидной железы с аутоиммунным компонентом; начальные стадии остеопороза; превалирование в неврологическом статусе гиперкинетического синдрома; на компьютерной томографии головного мозга, помимо стриопаллидозубчатого кальциноза, отмечался также гиперостоз свода черепа (толщина костей черепа в среднем на 2,5 мм превышала средние величины); проба с паратгормоном не привела к каким-либо значительным изменениям уровня кальция в сыворотке крови.
Интерес к данному клиническому случаю обусловлен исключительной редкостью заболевания, сложностью дифференциальной диагностики и полиморфизмом его клинических проявлений. Несмотря на распространенность поражения вещества головного мозга по результатам нейровизуализации, в неврологическом статусе у пациента отсутствовали мозжечковые и пирамидные симптомы. Клинический диагноз в нашем случае требует дополнительной ДНК-диагностики для его окончательной верификации и оценки риска появления БО у потомства.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Пономарев В.В. Редкие неврологические синдромы и болезни. — СПб.: Фолиант, 2005. — С. 105-109.
2. Лихачев С.А., Дрозд И.С., Корбут Т.В. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз типа 1 а) с кальцификацией базальных ганглиев // Невролог. журнал. — 2007. — № 5. — С. 21-25.
3. Казанцева Л.З., Новиков П.В., Белова Н.А. и др. Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. — 1998. — № 5. — С. 43-45.
4. Пономарев В.В., Науменко Д.В. Болезнь Фара: Клиническая картина и подходы к лечению // Журнал невропатологии и психиатрии. — 2004. — № 3. — С. 62-64.
5. Пономарев В.В. Нейродегенеративные заболевания: настоящее и будущее // Мед. новости. — 2007. — № 5. — С. 23-28.
6. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parsons W. Pseudoparathyroidism — an example of the Seabright-Bantam syndrome. Report of 3 cases // Endocrinology. — 1942. — 30. — 922-935.
7. Ringel M.D., Schwinger W.E., Levine M.A. Clinical implications of genetic in G protein // Medicine (Baltimore). — 1996. — 75. — 4. — 171-184.
8. Phelan M.C., Rogers R.C., Clarkson K.B. et al. Albright hereditary osteodystrophy and del (2) (q37.3) in four unrelated individuals // Am. J. Med. Genet. — 1995. — 58. — 1. — 1-7.
9. Spiegel A.M. The molecular basis of disorders caused by defects in G proteins // Horm. Res. — 1997. — 47. — 3. — 89-96.
10. Wilson L.C., Leverton K., Oude L.M.E. et al. Brachydactily and mental retardation: an Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome located to 2q37 // Am. J. Med. Genet. — 1995. — 56. — 2. — 400-407.
11. Koo B.B., Schwindiger W.F., Levine M.A. Characterization of Albright hereditary osteodystrophy and related disorders // Acta. Pediatr. Scan. — 1995. — 36. — 1. — 3-13.
12. Konupcikova K., Masopust J. Dementia in a patient with Fahr’s syndrome // Neuroendocrinology. — 2008. — № 4. — Р. 431-434.