Треть жителей Земли умирает от ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. По данным масштабного проекта Euro Heart II, реализованного в 2011–2014 гг. Европейским обществом кардиологов и Европейской сетью по изучению сердца (EHN — European Heart Network), ежегодно ИБС уносит около 1,8 миллиона жизней европейцев [2]. На этом фоне позитивной тенденцией является существенное снижение смертности при остром коронарном синдроме (ОКС). Нескорректированные коэффициенты смертности после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST за период с 2003 по 2013 г. снизились с 10,8 до 7,6 % , несмотря на увеличение распространенности факторов риска — сахарного диабета, артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной недостаточности [3]. Успехи в этом направлении связывают с широким использованием для ранней диагностики маркеров некроза миокарда (тропонин I), усовершенствованием методов лечения и инвазивных коронарных стратегий.
Украинские протоколы ведения пациентов с ОКС во многом соответствуют европейским, но их соблюдение в условиях реалий отечественной медицины не демонстрирует аналогичной эффективности. Согласно выводу исследования Euro Heart II, на фоне общеевропейской тенденции к повышению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) по мере увеличения возраста пациентов, в Украине (а также в Белоруссии и России) смертность мужчин в возрасте 50–54 лет оказалась выше, чем у 75–79-летних жителей Франции [2].
ОКС включает в себя спектр заболеваний коронарных артерий [4, 5] со сходной ранней симптоматикой, единым алгоритмом диагностики (включая стратификацию риска смерти по шкале GRACE) и оказания неотложной помощи на догоспитальном этапе, в том числе:
— ОКС с подъемом сегмента ST — этот диагноз предполагает высокую вероятность ИМ с зубцом Q (в англоязычной литературе STEMI — ST-elevation myocardial infarction) вследствие полной окклюзии коронарной артерии при неразвитом коллатеральном кровоснабжении; такое состояние требует проведения неотложной тромболитической терапии или инвазивных инструментальных вмешательств с целью восстановления перфузии миокарда;
— ОКС без подъема сегмента ST — предполагает наличие инфаркта миокарда без зубца Q (non-STEMI) или нестабильную стенокардию; в этих случаях ишемия миокарда связана с частичным снижением проходимости коронарной артерии и нет необходимости в назначении тромболитиков.
Иногда к ОКС относят также ИМ, диагностированный по повышению уровня маркеров острой ишемии миокарда в сыворотке крови (креатинфосфокиназа (КФК), ее изоэнзим КФК-МВ, изоформы миоглобина, также тропонин I — наиболее чувствительная детерминанта сосудистого поражения) и поздним ЭКГ-признакам [5].
Общим ранним симптомом этих патологических состояний является ангинозная боль — в большинстве случаев разлитая, сжимающего или жгучего характера, локализующаяся в прекардиальной области (за средней и нижней третью грудины), длительная, не купируемая приемом нитроглицерина. Боль возникает в результате химического и механического раздражения ноцицептивных нервных окончаний в коронарных сосудах и миокарде, развивающегося вследствие ишемического повреждения и снижения порога болевой чувствительности [6]. В свою очередь, длительная болевая сенситизация может индуцировать расширение и увеличение проницаемости сосудов с развитием нейрогенного воспаления (рис. 1).
Согласно современным представлениям, ведущая роль в патогенезе ОКС, наряду с атеросклеротическими изменениями в коронарных сосудах, принадлежит происходящим на клеточном уровне ишемическим изменениям в миокарде, напрямую зависящим от состояния микроциркуляторного русла, определяемого степенью эндотелиальной дисфункции [7].
Морфологический субстрат для развития ОКС — атеросклеротическая бляшка, перекрывающая просвет коронарной артерии и нарушающая доставку кислорода в нижележащие отделы артериального русла. Ее разрыв провоцирует обширную вазоконстрикцию, связанную как с повреждением эндотелия сосудов, так и с разрушением тромбоцитов и выделением из них тромбоксана А2.
За сосудистым тромбозом и вазоспазмом неизбежно следует гипоксия кардиомиоцитов, приводящая к переключению основного направления процессов энергетического обеспечения с β-окисления длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) на путь анаэробного гликолиза. Это сопровождается повышением продукции молочной кислоты и ионов водорода со сдвигом рН в кислую сторону, накоплением промежуточных продуктов окисления длинноцепочечных ЖК и развитием дефицита карнитина, нарушением трансмембранного транспорта в субклеточных структурах. Сохранение ишемии вызывает усиление энергодефицита, дисбаланс электролитов, запускает оксидативный стресс, активацию кальпаиновой системы, выход в цитоплазму лизосомальных ферментов (рис. 1).
В результате повышения проницаемости клеточных мембран, индукции апоптоза и некроза кардиомиоцитов происходит мощный выброс в сосудистое русло биологически активных веществ (аденозин, брадикинин, гистамин, серотонин, нейропептид Р), медиаторов воспаления, цитокинов [8]. Воздействие этих веществ усугубляет эндотелиальную дисфункцию, возникшую на более ранних этапах ОКС под влиянием гипоксии, вазоспазма и нейрогенного воспаления [9].
При этом усиливается синтез соединений, обладающих свойствами вазоконстрикторов (эндотелин І, тромбоксан А2, ангиотензин II), и уменьшается образование основного вазодилататора — оксида азота (NO), необходимого для активации гуанилатциклазы, принимающей участие в синтезе циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), ответственного за снижение тонуса гладких мышц сосудов [10]. Развитие дефицита NO при ОКС связывают с недостаточным поступлением субстрата для его синтеза — L-аргинина — и увеличением скорости деградации NO под действием большого числа свободных радикалов, продуцируемых в ходе оксидативного стресса. Таким образом, дефицит NO на фоне усиленной активности вазоконстрикторов и стимуляторов пролиферации гладких мышц сосудов играет ключевую роль в развитии вазоспазма и утолщении интимы коронарных артерий [11].
Вазоспазм способствует персистенции болевого синдрома, усугубляя метаболические расстройства, расширяет зону инфаркта и тем самым замыкает порочный круг ОКС. Поэтому вполне закономерно, что ликвидация вазоспазма и микроциркуляторных нарушений должна входить в число первоочередных задач терапии ОКС, тем более что без этого трудно достичь эффективной доставки фармакологических средств в граничащие с зоной некроза участки ишемии миокарда.
Донатор оксида азота аминокислота L-аргинин является компонентом многих белков человеческого организма (в том числе гистонов, регулирующих функцию ДНК), предшественником для синтеза орнитина, цитруллина, полиаминов (спермина и спермидина), которые играют важную роль в росте и пролиферации клеток. L-аргинин опосредованно через синтез мочевины участвует в утилизации токсичного аммиака [12]. Эта аминокислота, пройдя через цепь ферментативных реакций, превращается в глутаминовую кислоту, являющуюся субстратом для синтеза пролина, гидроксипролина, фолиевой кислоты, пуриновых оснований нуклеотидов и нуклеиновых кислот, других биологически значимых веществ [13]. Кроме того, L-аргинин входит в состав креатина, который в дальнейшем преобразуется в креатинфосфат – незаменимый источник энергетического обеспечения кардиомиоцитов [14].
Под действием NO-синтетазы в присутствии никотинамидадениндинуклеотида фосфата (НАДФ) и других кофакторов (флавинов, тетрагидробио–птерина) L-аргинин превращается в L-цитруллин, выделяющийся при этом NO напрямую, без связывания с рецепторами мембраны проникает в гладкомышечные клетки сосудов и инициирует их расслабление. Скорость образования NO — универсального регулятора физиологических функций, который называют локальным тканевым гормоном, возрастает в присутствии гистамина, брадикинина, при увеличении вязкости крови, что как раз характерно для очага поражения миокарда при ОКС [15].
При затяжной миокардиальной ишемии NO способен подавлять стимулированное эндотелином І высвобождение норадреналина из нервных окончаний симпатической нервной системы и, таким образом, более активно препятствовать усилению вазоконстрикции, индуцированной эндотелиальной дисфунцией [16]. Оксид азота угнетает адгезию и агрегацию лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток, он также участвует в регуляции апоптоза и синтеза внеклеточного матрикса, подавляет экспрессию генов, отвечающих за синтез медиаторов воспаления, его дефицит приводит к усилению повреждения клеточных мембран свободными радикалами и активации процессов атерогенеза [17, 18].
Доказано, что в условиях оксидативного стресса L-аргинин способен восстанавливать нарушенную ассиметричным диметиларгинином (АДМА) функцию синтетазы оксида азота; при этом выявлена прямая зависимость между изменением соотношения L-аргинин/AДMA и повышением риска поражения коронарных сосудов вследствие прогрессирования эндотелиальной дисфункции, повышения атерогенности плазмы крови (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), гипергомоцистеинемии [19, 20]. Таким образом, благодаря своей высокой биохимической активности L-аргинин обладает рядом биологических эффектов, позволяющих этому веществу действенно противостоять сосудистым и метаболическим нарушениям, развивающимся при ОКС, в частности:
— вазодилатирующим;
— антигипоксическим;
— дезинтоксикационным;
— антиатерогенным;
— антиоксидантным;
— мембраностабилизирующим и цитопротекторным;
— антиадгезивным и антиагрегантным;
— противовоспалительным.
Плейотропное действие L-аргинина способствует ликвидации вазоспазма, уменьшению эндотелиальной дисфункции, замедлению процессов тромбообразования и атерогенеза, повышению выживаемости кардиомиоцитов и ускорению репаративных процессов в поврежденных ишемией участках. Преимуществом L-аргинина в качестве донатора оксида азота является стимуляция его синтеза in situ, непосредственно в очаге ишемии, что позволяет избежать преждевременной оксидативной инактивации NO в нитрит, нитрат и пероксинитрат [19].
Следует отметить, что L-аргинин в виде аргинина хлорида в комплексе с L-карнитином входит в состав препарата Тиворель, разработанного корпорацией «Юрия-Фарм». Улучшение под действием L-аргинина микроциркуляции в поврежденной области миокарда предоставляет возможность другому компоненту препарата Тиворель — левокарнитину — в полной мере реализовать эффекты, направленные на коррекцию энергетических расстройств при ОКС. Биологически активный L-изомер карнитина синтезируется в организме (в основном клетками печени и почек) из лизина и метионина, играет важнейшую роль в процессах энергообеспечения кардиомиоцитов, в липидном, белковом и углеводном обмене. L-карнитин необходим для транспорта ЖК через мембраны митохондрий с целью дальнейшего β-окисления и продукции АТФ. Следует подчеркнуть, что даже в условиях 50% уменьшения объема коронарного кровотока около половины вырабатываемой в тканях сердца энергии приходится на долю окисления длинноцепочечных ЖК [21]. L-карнитин участвует в поддержании оптимального уровня свободного коэнзима А в матриксе митохондрий и удаляет избыток продуктов окисления ЖК — соединений ацилкоэнзима А, ингибирующих митохондриальные ферменты. Восстанавливая активность пируватдегидрогеназы, L-карнитин повышает утилизацию глюкозы и, таким образом, препятствует нерациональному использованию аминокислот для синтеза коэнзима А, уменьшает образование молочной кислоты [22]. Его позитивное воздействие на процессы метаболизма также проявляется участием в детоксикации клеток с выведением из цитоплазмы органических кислот и ксенобиотиков [23]. Исследования показали, что L-карнитин является еще и антиоксидантом, препятствуя благодаря своей железохелатирующей способности образованию активных форм кислорода [24]. С антиоксидантным действием препарата связывают и его позитивное влияние на факторы повышения атерогенности плазмы крови: в эксперименте дополнительное введение L-карнитина сопровождалось значительным повышением уровней антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А1 (Аро-А1) и небольшим снижением уровня триглицеридов [25]. Предупредить запуск процессов апоптоза кардиомиоцитов L-карнитину позволяет ингибирование синтеза каспаз (основных эффекторов апоптоза) и медиатора апоптоза — церамида [26]. Нормализация метаболизма в сочетании со стабилизацией клеточных мембран определяют антиаритмическое и антиангинальное действие этого компонента в препарате Тиворель (Tivor-L).
Обоснованием раннего назначения препаратов, содержащих L-карнитин, при патологии сердца послужили экспериментальные исследования, продемонстрировавшие снижение его уровня при ишемии миокарда [27]. В дальнейшем значительное число клинических исследований, в том числе масштабные многоцентровые исследования, подтвердили его высокую клиническую эффективность. При включении L-карнитина в комплексную терапию пациентов с острым инфарктом миокарда и ОКС отмечается [28–30]:
— снижение на 27 % частоты ранней кардиальной смерти;
— снижение на 22 % частоты смерти от всех причин;
— снижение на 40 % интенсивности и уменьшение частоты рецидивов ангинозной боли;
— снижение на 65 % частоты желудочковых аритмий и атриовентрикулярных блокад;
— ускорение на 26,4 % демаркации области некроза миокарда и предупреждение дальнейшего расширения зоны ишемии (сокращение периода нормализации активности КФК и КФК-МВ);
— торможение процессов ремоделирования и уменьшение степени дилатации левого желудочка (ЛЖ).
С позиций доказательной медицины эффективность применения L-карнитина при сердечной патологии засвидетельствована в метаанализе 17 рандомизированных клинических исследований с более чем полутора тысячами обследованных пациентов, опубликованном в апрельском номере (2017) журнала «BioMed Research International» [34]. Исследование показало, что назначение L-карнитина ассоци–ируется с улучшением функции миокарда, в том числе с позитивной динамикой таких показателей Эхо-КГ, как ударный объем ЛЖ, сократительная способность, минутный объем кровотока, соотношение пиковых скоростей раннего и позднего трансмитрального потока, и обратно коррелирует со снижением конечного диастолического и конечного систолического диаметров ЛЖ, конечного систолического объема ЛЖ и снижением в сыворотке крови уровней маркеров недостаточности кровообращения — мозгового натрийуретического пептида (BNP — brain natriuretic peptide) и NT-proBN (N-terminal pro-BNP — концевого пропептида proBN). Проанализировав полученные данные, можно предположить, что L-карнитин будет в равной мере эффективен для терапии нарушений сократительной функции при ОКС и профилактики развития осложнений (хронической сердечной недостаточности — ХСН).
Проанализировав данные о патогенетических механизмах развития повреждений миокарда и эндотелия сосудов коронарного русла при ОКС, можно сделать вывод о том, что препарат Тиворель (ООО «Юрия Фарм»), содержащий комбинацию аминокислот L-аргинина и L-карнитина, в комплексе с базис–ной терапией способен оказывать позитивное воздействие на все основные звенья патогенеза острого коронарного синдрома. Синергизм действия проявляется в том, что L-аргинин, способствуя снижению эндотелиальной дисфункции, улучшает микроциркуляцию и уменьшает гипоксию, повышает биодоступность нутриентов и фармакологических препаратов в очаге ишемии, способствуя более полному раскрытию эффектов второго компонента Тивореля — L-карнитина, который принимает активное участие в восстановлении клеток миокарда. Если для наглядности сравнить сердце с мотором, то можно сказать, что L-аргинин облегчает доставку топлива, а L-карнитин повышает эффективность его сгорания в забарахлившем механизме. Оба этих вещества способны повышать выживаемость кардиомиоцитов и эндотелиоцитов, ускорять восстановление гомеостаза в пораженных зонах миокарда, противодействовать прогрессированию процессов атерогенеза и тромбообразования в коронарном русле.
Сохраняющийся высокий уровень смертности при ОКС, частое развитие тяжелых осложнений, синдрома реперфузии миокарда в случаях даже успешно проведенной реканализации коронарных артерий свидетельствуют о том, что традиционные протоколы терапии этого синдрома нуждаются в дальнейшем усовершенствовании. В этой связи перспективным в плане повышения выживаемости и улучшения отдаленных прогнозов у больных, перенесших ОКС, является дополнение базисной терапии стратегиями, позволяющими повлиять на основные патогенетические звенья повреждения миокарда – эндотелиальную дисфункцию, нарушение энергетического обеспечения метаболизма миокардиоцитов и таким образом защитить его на самых ранних этапах прогрессирования этой патологии. Этими свойствами обладает комплекс аминокислот L-аргинина и L-карнитина, входящих в состав препарата Тиворель.
Раннее назначение препарата Тиворель (в течение первых суток после постановки диагноза ОКС) в комплексе с базисной терапией способствовало уменьшению интенсивности болевого синдрома, предупреждению прогрессирования гипоксии и ишемии миокарда, ограничению зоны его поражения. Синергичное действие препарата Тиворель на патогенетически обоснованные пути восстановления гомеостаза миокарда дает возможность улучшить результаты базисной терапии острого коронарного синдрома, а также снизить риск — в первую очередь — летальных исходов в раннем периоде после перенесенного инфаркта миокарда, а также нарушений проводимости и ритма сердца, постинфарктного ремоделирования и дилатации полости левого желудочка, развития хронической сердечной недостаточности.
Подготовила к.м.н. Виктория Николаенко
Список литературы
1. Sanchis-Gomar F., Perez-Quilis C., Leischik R., Lucia A. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome // Annals of Translational Medicine. — 2016. — 4 (13). — Р. 256. doi: 10.21037/atm.2016.06.33.
2. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // Eur. Heart J. — 2014. — 35 (42). — Р. 2929-2933.
3. Hall M., Dondo T.B., Yan A.T., Goodman S.G. et al. Association of Clinical Factors and Therapeutic Strategies with Improvements in Survival Following Non-ST-Elevation Myocardial Infarction, 2003–2013 // JAMA. —2016. — 316 (10). — Р. 1073-1082. doi: 10.1001/jama.2016.10766
4. Achar S.A., Kundu S., Norcross W.A. Diagnosis of Acute Coronary Syndrome // Am. Fam. Physician. — 2005. — 72 (01). — Р. 119-126.
5. Киношенко Е.И. Острый коронарный синдром // Медицина неотложных состояний. — 2006. — 3 (4). http//www.mif-ua.com/archive/article/1220
6. Foreman R.D., Garrett K.M., Blair R.W. Mechanisms of Cardiac Pain // Compr. Physiol. — 2015. — 5. — Р. 929-960. doi: 10.1002/cphy.c140032
7. Тащук В.К. Патогенетический подход к терапии ишемии сердца // Новости медицины и фармации. — 2016. — № 14 (594). — С. 8-10.
8. Neri M., Riezzo I., Pascale N., Pomara C., Turillazzi E. Ischemia. Reperfusion Injury following Acute Myocardial Infarction: A Critical Issue for Clinicians and Forensic Pathologists // Mediators of Inflammation. — 2017. Art. ID 7018393, 14 p. doi: 10.1155/2017/7018393.
9. Hung M.-J., Hu P., Hung M.-Y. Coronary Artery Spasm: Review and Update // International Journal of Medical Scien–ces. — 2014. — 11 (11). — Р. 1161-1171. doi: 10.7150/ijms.9623.
10. Yasue H., Nakagawa H., Itoh T., Harada E., Mizuno Y. Coronary artery spasm — clinical features, diagnosis, pathogene–sis, and treatment // J. Cardiol. — 2008. — 51 (1). — Р. 2-17. doi: 10.1016/j.jjcc.2008.01.001
11. Kusama Y., Kodani E., Nakagomi A., Otsuka T. et al. Variant angina and coronary artery spasm: the clinical spectrum, pathophysiology, and management // J. Nippon Med. Sch. — 2011. — 78 (1). — Р. 4-12.
12. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской практике // Журн. АМН України. — 2004. — 10 (2). — С. 339-351.
13. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 6 (74). — XI/XII. — С. 43-48.
14. Трещинская М.А. Теоретические и практические аспекты применения L-аргинина с целью профилактики цереброваскулярной патологии // Укр. мед. часопис. — 2011. — № 5 (85). — IX/X, available at: www.umj.com.ua.
15. Малахов В.О., Завгородня Г.М., Личко В.С., Джанелідзе Т.Т., Волох Ф.О. Проблема оксиду азоту в неврології. — Суми: Видавництво СумДПУ ім. А.С. Макаренка, 2009. — 242 с.
16. Moncada S., Higgs A. The L-arginine — nitric oxide pathway // N. Engl. J. Med. — 1993. — 329. — Р. 2002-2012.
17. Ohkita M., Tawa M., Kitada K., Matsumura Y. Pathophysiological Roles of Endothelin Receptors in Cardiovascular Diseases // J. Pharmacol. Sci. — 2012. — 119. — Р. 302-313. doi: 10.1254/jphs.12R01CR
18. Парахонский А.П. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксида азота // Фундаментальные исследования. — 2008. —№ 8. — С. 120-122.
19. Zhang S., Zhang S., Wang H., Wu W., Ye Y. Arginine methylation dysfunction increased risk of acute coronary syndrome in coronary artery disease population. A case-control study // Medicine (Baltimore). — 2017. — 96(7). — e6074. doi: 10.1097/MD.0000000000006074.
20. Xuan C., Tian Q.W., Li H., Zhang B.B., He G.W., Lun L.M. Levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, and risk of coronary artery disease: A meta-analysis based on 4713 participants // Eur. J. Prev. Cardiol. — 2016 Mar. — 23 (5). — Р. 502-510.
21. Noland R.C., Koves T.R., Seiler S.E. et al. Carnitine insufficiency caused by aging and overnutrition compromises mitochondrial performance and metabolic control // J. Biol. Chem. — 2009. — 284. — 34. — Р. 22840-22852.
22. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Антигипоксанты: возможные механизмы действия и клиническое применение // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2011. — № 4. — С. 43-57.
23. Ена Л.М., Чаяло П.П., Христофорова А.М. Механизмы действия и перспективы применения препаратов для метаболической терапии ишемической болезни сердца / http:// journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2006/5/yena.htm
24. Gülçin I. Antioxidant and antiradical activities of L-carnitine // Life sci. — 2006. — 78 (8). — Р. 803-811. doi: 10.1016/j.lfs.2005.05.103.
25. Lee B.J., Lin J.S., Lin Y.C., Lin P.T. Effects of L-carnitine supplementation on lipid profiles in patients with coronary artery disease // Lipids Health Dis. — 2016. — 15. — 107. doi: 10.1186/s12944-016-0277-5.
26. Копелевич В.М. Витаминоподобные соединения L-карнитин и ацетил-L-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению // Український біохімічний журнал. — 2005. — Т. 77, № 4. — С. 25-45.
27. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicians’ perspective // Heart Fail. Rev. — 2002. — Vol. 7, № 2. — Р. 187-203.
28. L-Carnitine in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease. — Systematic Review and Meta-analysis / J.J. DiNicolantonio, C.J. Lavie, H. Fares, A.R. Menezes, J.H. O'Keefe // Mayo Clinic Proceedings. — 2013. — Vol. 88, Iss. 6. — Р. 544-551.
29. Flanagan J.L., Simmons P.A., Vehige J., Willcox M.D., Garrett Q. Role of carnitine in disease // Nutrition & Metabolism. — 2010. — 7. — 30. doi: 10.1186/1743-7075-7-30.
30. Вакалюк И.П. Результаты исследования эффективности и переносимости препарата Тиворель в комплекс–ном лечении пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардией // Здоров’я України. — 2016. — № 4. — С. 50-52.
31. Maestri A., Ceratti A., Cundari S. et al. Acetyl-L-carnitine appears to be an effective and well-tolerated agent for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy // Tumori. — 2005. — 91 (2). — Р. 135-138. PMID: 15948540
32. Song X., Qu H., Yang Z., Rong J., Cai W., Zhou H. Efficacy and Safety of L-Carnitine Treatment for Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // BioMed Research International. — 2017. — 6274854. doi: 10.1155/2017/6274854.
33. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nature medicine. — 2013. — 19 (5). — 576-585. doi: 10.1038/nm.3145.