Газета «Новости медицины и фармации» 8 (619) 2017

Депрессия (от лат. depressio — подавление, угнетение) — это психическое расстройство, характеризующееся подавленным настроением, снижением психической и двигательной активности, торможением интеллектуальной деятельности и соматовегетативными нарушениями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от депрессии страдает более 350 миллионов человек всех возрастных групп, а ее распространенность в мире достигает 26 % среди женщин и 12 % среди мужчин. Это заболевание занимает третье место среди всех видов патологии здоровья человека, уступая лишь гриппу и гипертонической болезни. По прогнозу ВОЗ, в 2020 г. депрессия выйдет на первое место в мире по трудопотерям, опередив сердечно-сосудистые и инфекционные болезни, поэтому это заболевание считают эпидемией XIX века [1]. Среди общего количества всех психиатрических заболеваний депрессии составляют 45 %. Данное психическое расстройство обнаруживается при многих соматических заболеваниях, в том числе у 45 % больных, перенесших инфаркт миокарда, 47 % больных после инсульта и у 39 % онкологических больных. Суицидальные попытки совершают 15 % больных депрессией.

I. Основные симптомы (как минимум два из трех):

1) сниженное (депрессивное) настроение;

2) утрата интересов или удовольствия от деятельности, обычно приятной для данного человека;

3) упадок сил или повышенная утомляемость.

II. Дополнительные симптомы (как минимум четыре):

1) неуверенность в себе или снижение самооценки;

2) необоснованное самообвинение или чувство вины;

3) повторяющиеся мысли о смерти, самоубийстве или любые проявления суицидального поведения;

4) затруднение мышления;

5) психомоторная заторможенность или возбуждение;

6) любые нарушения сна;

7) снижение или повышение аппетита и массы тела;

8) снижение полового влечения.

Симптомы учитываются, если присутствуют ежедневно в течение не менее 2 недель. Для диагностики депрессивного эпизода легкой степени тяжести достаточно 2 основных и 2 дополнительных симптомов.

Последствиями депрессии являются снижение качества жизни, ухудшение течения любых заболеваний, замедление выздоровления и восстановления функций организма, укорочение продолжительности жизни. Длительно протекающая депрессия приводит к органическим изменениям в головном мозге.

Для диагностики депрессии используют клинические и нейрофизиологические методы. К клиническим методам относят психометрические методы, которые включают шкалы Гамильтона, Монтгомери — Асберга, Цунга, тест Бека, цветовой тест Люшера, а к нейрофизиологическим — электроэнцефалографию, метод когнитивных вызванных потенциалов.

Несмотря на возможности современной эффективной терапии, депрессия часто остается нераспознанной, т.к. может иметь стертое течение, «заслоняться» сопутствующими расстройствами, а главный симптом депрессии — снижение настроения — часто не воспринимается в качестве признака болезни.

Необходимо отметить, что 50 % больных депрессией вообще не обращаются за медицинской помощью, а из 80 % больных депрессией, первоначально обратившихся к врачам общей практики, правильный диагноз устанавливается лишь в 5 % случаев. В связи с этим не менее 60 % всех самоубийств совершают больные с депрессией.

Проявлению депрессии могут способствовать генетические, биохимические, эндокринологические, воспалительные факторы, окружающая среда, злоупотребление наркотиками, алкоголем, физические заболевания и побочные эффекты лекарственных препаратов (ЛП). К физическим заболеваниям относятся вирусные инфекции, карцинома, неврологические расстройства, заболевания щитовидной железы, рассеянный склероз, пернициозная анемия, диабет, системная красная волчанка, болезнь Эдисона. Одной из причин депрессии является также длительный прием ЛП, в том числе гормонов, антиконвульсантов, анальгетиков, гипотензивных, сердечных и противотуберкулезных препаратов, антибиотиков, транквилизаторов.

Существует несколько гипотез патофизиологии депрессии:

- гипотеза биогенных аминов (дефицит моноаминов, особенно норадреналина и серотонина);

- гипотеза чувствительности рецепторов (патологические изменения сверхчувствительности и повышение регуляции в рецепторных сайтах);

- серотониновая гипотеза (подчеркивает роль серотонина в депрессии; недостаток не объясняет задержку в наступлении клинической картины);

- гипотеза контроля эмоционального поведения, следствием чего является дисбаланс между норадреналином и серотонином;

- электролитная мембранная гипотеза (гипокальциемия связана с манией, гиперкальциемия связана с депрессией);

- нейроэндокринная гипотеза (патологические состояния настроения объясняются изменением эндокринной функции).

Депрессия является гетерогенным и многофакторным заболеванием, и ее диагностика в основном осуществляется на основе симптомов, о которых сообщают пациенты. Однако точность этой диагностики определяется опытом врача-клинициста. Более того, лечение депрессии различается в зависимости от типа и эффективности. Антидепрессанты для лечения депрессии используются вот уже более 40 лет, однако они все еще имеют проблему отсроченного начала действия, которая состоит в том, что пациенту для улучшения его состояния требуется около 14 дней, а до 30 % пациентов вообще не реагируют на антидепрессанты [2]. Поэтому использование специфических биохимических лабораторных биомаркеров позволит улучшить качество диагностики депрессии для определения более раннего индивидуального ответа пациента при лечении в течение первых дней или даже часов. К сожалению, врачами довольно часто не принимаются во внимание и не используются важные лабораторные тесты, которые служат важнейшим дополнением для постановки окончательного диагноза. Исследователи, которые занимаются биомаркерами депрессии, отмечают, что депрессивные состояния характеризует та же патофизиологическая картина, которая характерна для других серьезных психических и неврологических расстройств, таких как шизофрения, болезнь Альцгеймера и прочие нейродегенеративные заболевания [3].

Под рутинными понимаются методы, использующиеся в повседневной практике лабораторных исследований. К настоящему времени существует небольшое количество объективных и доступных лабораторных маркеров для оценки патологических состояний у пациентов с депрессией. В работе Y. Peng и др. [4] было проведено исследование по измерению некоторых биохимических показателей у пациентов с депрессией и в контрольной группе, в том числе холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина, триглицеридов, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, глюкозы крови натощак, фруктозамина, азота мочевины, лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, общего белка, креатинина, общего билирубина, прямого билирубина, непрямого билирубина, желчных кислот. Регрессионный анализ данных этого исследования показал, что азот мочевины, глюкоза крови натощак, холестерин липопротеинов высокой плотности, фруктозамин, общий белок, креатинин и общий билирубин были независимо связаны с депрессией. Изменение этих показателей авторы объясняют окислительным стрессом, при котором увеличивается продуцирование реактивного кислорода, что приводит к повреждению клеток и таким реакциям, как перекисное окисление липидов, инактивация ряда ферментов и модификация ДНК [5]. Предыдущие исследования M. Kokacya и J. Kodydková [6, 7] показали, что оксидативный стресс связан с ферментами, ассоциированными с патогенетическим процессом у пациентов, страдающих депрессивным расстройством. Более того, у пациентов с депрессией повышается активность ксантиноксидазы в таламусе и базальном ядре, которая, как правило, вызывает окислительный стресс через увеличение выработки реактивных форм кислорода [8]. Эти данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс может вносить основной вклад в патогенез депрессии.

Было обнаружено, что у пациентов с депрессией снижаются уровни сывороточного билирубина. Билирубин, как известно, является конечным продуктом катаболизма гема и служит эффективным и мощным антиоксидантом. Роль билирубина относительно его окислительной резистентности как антивоспалительного и антисупрессивного соединения продемонстрирована при различных заболеваниях [9]. Действительно, более низкие уровни билирубина в сыворотке крови были зарегистрированы у пациентов с мигренью, отравлением монооксидом углерода и легочной эмболией [10–12]. Билирубин сыворотки может обеспечить защитное действие у пациентов с сердечно-сосудистыми и ревматическими заболеваниями, так как он выступает в качестве эндогенного антиоксиданта [13, 14]. Таким образом, наличие окислительного стресса может привести к чрезмерному потреблению билирубина сыворотки, что объясняет его низкое содержание у пациентов с депрессией.

Липиды

Липиды играют решающую роль в определении клеточной функции белков, регулируя транспорт веществ, осуществляют связывающую и структурную функции. Кроме того, липиды являются фундаментом для функционирования нейронов, многогранная роль которых включает регуляцию мембранной текучести и проницаемости мембран, везикулярных образований и транспорта веществ, высвобождения нейротрансмиттеров, целостности клеток и пластичности [15, 16]. Липиды представляют собой потенциальное семейство периферических биомаркеров, которые могут быть использованы для количественной диагностики и мониторинга процесса лечения и стратификации пациентов с депрессией.

Общий холестерин

Холестерин является одним из периферических липидов, играющих определенную роль в депрессии [17]. Из общего количества холестерина организма 20 % его находится в головном мозге, 70 % из которых обнаружено в миелинобразующих олигодендроцитах. Несмотря на высокое содержание, уровни холестерина жестко регулируются из-за его потребности в нейрологическом развитии и функционировании. Холестерин находится в плазматических мембранах, где его локализация и концентрация влияют на текучесть мембраны. Это, в свою очередь, влияет на регуляцию связанных с мембраной белков и ионных каналов и в дальнейшем — на синаптическую передачу. Холестерин необходим для образования синапсов, дендритов и аксонов. Нарушение функционирования любого из них приводит к изменению нейропередачи и уменьшению синаптической пластичности. Отклонения многих из этих функций изменяются при депрессии [18]. Холестерин как компонент пищи человека в основном плохо абсорбируется. Вместо этого он преимущественно синтезируется в клетках сложным синтетическим путем. Это многоступенчатый процесс, контролируемый рядом ферментов. Из-за невозможности проникнуть через гематоэнцефалический барьер основное количество холестерина головного мозга синтезируется локально (астроцитами и олигодендроцитами). Этот процесс связан с транспортом холестерина. Холестерин поступает в кровообращение путем связывания с аполипопротеинами с образованием липопротеинов. Существуют разные подтипы аполипопротеинов, которые образуют липопротеины, различающиеся по плотности. Суицид и суицидальные мысли являются симптомами депрессии. Патологические уровни холестерина у пациентов с депрессией связаны с повышенной возможностью суицида. Имеется множество данных, которые подчеркивают значительную корреляцию между низким уровнем циркулирующего общего холестерина и суицидом [19–22]. Снижение общего холестерина в сыворотке чаще наблюдается у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми [23–25]. Использование холестерина как биомаркера помогает выявить конкретные группы пациентов с депрессией, которым необходим дополнительный мониторинг и поддержка. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) охватывают щирокий спектр патологий, которые связаны с кровеносными сосудами и сердцем и часто обнаруживаются у пациентов, страдающих депрессией (двукратно повышенный риск развития ишемической болезни сердца). Острые и хронические депрессивные состояния проявляются после инфаркта миокарда и оказывают неблагоприятное влияние на исход пациентов. Имеются общие патологические механизмы увеличения риска ССЗ и смертности у пациентов с депрессией, включая изменение метаболизма холестерина. Многие формы ССЗ обусловлены атеросклерозом, который инициируется накоплением атерогенных липидов [26].

Холестерин липопротеинов высокой плотности и холестерин липопротеинов низкой плотности

Многочисленные исследования показали, что у пациентов с депрессией наблюдается снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП), повышение холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) и увеличение соотношения Х-ЛПНП/Х-ЛПВП [27]. Интересно, что отсутствие ремиссии у пациентов с симптомами депрессии также связано как с низким уровнем общего холестерина в сыворотке, так и с Х-ЛПНП [28]. Наряду с наблюдаемой связью различных уровней Х-ЛПВП и Х-ЛПНП у пациентов с депрессией отмечаются более высокие уровни липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В (АпоВ) наряду с более низкими уровнями липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А (АпоА) по сравнению со здоровыми пациентами.

Полиненасыщенные жирные кислоты

Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), как и холестерин, обнаруживаются в периферическом кровообращении и связаны с депрессией. Фосфолипиды, которые входят в состав мебран клеток, состоят из фосфата, глицерина и жирных кислот (так называемые «хвосты»). Полиненасыщенными жирными кислотами являются омега-6 (арахидоновая — 20:4, линолевая — 18:2) и омега-3 жирные кислоты (линоленовая — 18:3, эйкозапентаеновая — 20:5, докозагексаеновая — 22:6). Из всех ПНЖК только докозапентаеновая кислота содержится в 15–20 % липидов мозга человека, и ее снижение имеет тесную связь с депрессией из-за нарушения регуляции воспалительных реакций, снижения антиоксидантной активности и неупорядоченности нейропередачи. У пациентов с депрессией наблюдался дефицит уровней омега-3 ПНЖК как в кровообращении, так и в мембранах эритроцитов [29]. Кроме того, тяжесть депрессивных симптомов связана с более выраженным снижением омега-3 ПНЖК [30]. Наиболее низкие показатели депрессии отмечены в странах с более высоким потреблением рыбы как основного источника омега-3 ПНЖК. Исследования, которые проводились в различных популяциях, показали обратную зависимость между потреблением рыбы и заболеваемостью депрессией [31].

Креатинин, азот мочевины и общий белок

При депрессии наблюдается снижение концентрации в сыворотке креатинина, азота мочевины и общего белка [32–34].

Глюкоза и фруктозамин

Установлено, что при депрессии происходит увеличение уровня глюкозы крови натощак и фруктозамина сыворотки. Это связано с окислительным стрессом, который рассматривается как основной медиатор инсулинорезистентности. Существует обратная связь между окислительным стрессом и действием инсулина. В исследованиях [35–37] было показано, что окислительный стресс снижает чувствительность к инсулину при дефиците GLU-4. Окислительный стресс может увеличить индукцию активных форм кислорода, что приводит к резистентности к инсулину и его недостатку и, соответственно, влияет на секрецию инсулина у пациентов с депрессивными расстройствами.

Гомоцистеин

Высокий уровень гомоцистеина связан с 70% повышенным риском депрессии у лиц пожилого возраста [48]. Повышенный уровень гомоцистеина, связанный с депрессией, способствует естественной гибели клеток или апоптозу. Апоптоз повышается среди пациентов с депрессией и рассматривается как фактор риска депрессивного расстройства [50]. Метаболит гомоцистеин является токсичным для нейронов и способствует депрессивной симптоматике [51].

Изменение концентрации в сыворотке крови биохимических показателей при депрессии показано в табл. 1.

Воспаление играет важную роль в патофизиологии депрессивных расстройств. В последнее десятилетие были опубликованы многочисленные исследования о существовании воспалительного компонента в патогенезе депрессивного синдрома. Так, B. Leonard [38] указал на наличие изменений в параметрах иммунной системы при депрессии и модификации этих факторов антидепрессантами. S. O’Brien и др. [39] определяли уровни С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с депрессией. Обнаружение повышенного С-реактивного белка было одним из первых предпосылок, которые подтверждают ценность воспалительных параметров как биомаркеров депрессии. В дальнейшем многие исследователи изучили уровни провоспалительных и антивоспалительных маркеров среди пациентов с депрессивным синдромом [40–42]. Как известно, депрессия как самостоятельное заболевание характеризуется дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). 50–70 % больных с депрессией свойственна ее гиперфункция, сопровождающаяся гиперпродукцией кортикотропин-рилизинг-гормона (КТРГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола. Показано, что для депрессии характерно увеличение содержания гаптоглобина, простагландина Е2, интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-5 (ИЛ-5), интерлейкина-6 (ИЛ-6), гамма-интерферона (гамма-ИФ), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), неоптерина, СРБ, сывороточного амилоида А, гомоцистеина, фибриногена и снижение отношения СD4/CD8 [43]. Достаточно обоснованной является «цитокиновая» гипотеза развития депрессии, предложенная R.S. Smith в 1991 году, в свете которой чрезмерная секреция ИЛ-1 и других молекул, вырабатываемых макрофагами, способствует развитию депрессии. A. Elomaa и др. [44] показали увеличение уровней ИЛ-5 у пациентов с депрессией и пришли к заключению, что повышенные уровни ИЛ-5, который взаимодействует с нейрональной ГТФазой, регулирует путь, который опосредует его действие в центральной нервной системе. J. Soczynska и др. [45] подчеркнули значительную роль повышенных уровней ФНО-α и рецептора фактора некроза опухоли (ФНО-R2) в патогенезе депрессии. Ее коллега M. Li [46] сообщает о возможности нового подхода к лечению депрессивных расстройств при использовании модуляции провоспалительных цитокинов. В некоторых исследованиях продемонстрирована важная роль факторов роста фибробластов (FGF) при депрессии. FGF представляют собой семейство молекул, стимулирующих рост клеток, и участвуют в росте многих тканей, который имеет место на разных стадиях жизнедеятельности. Факторы роста фибробластов оказывают значительные эффекты во время эмбрионального, фетального, детского развития и могут модифицировать размер и структуру отдельных областей мозга. Они также участвуют в восстановлении тканей взрослого человека после травмы и могут выступать медиаторами перекрестных связей между различными типами клеток в мозге. Поэтому FGF рассматриваются как молекулы-медиаторы, которые неврологи называют нейрональной пластичностью, исходя из способности мозга адаптироваться к стрессу, переживаниям, болезням и действию лекарственных препаратов. Нарушение некоторых факторов роста фибробластов может возникать в лобных областях коры головного мозга у людей с депрессией [47]. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) принимает участие в процессах нейрональной пластичности, которые связаны с когнитивными функциями. У пациентов с депрессией отмечается снижение активности BDNF или нейрональная дисфункция. BDNF может играть важную роль в модуляции нейрональных сетей, а пластические изменения — позитивно влиять на настроение или восстанавливать подавленное настроение.

Изменение эндокринных, метаболических и воспалительных маркеров при депрессии представлено в табл. 2.

Несмотря на десятилетия интенсивных научных исследований, разработка лабораторного теста для диагностики депрессивного расстройства оказалась трудной задачей, так как подход, который предусматривает использование только единичных индивидуальных маркеров, привел к тому, что такие тесты были недостаточно чувствительными и специфичными для клинического использования. Эти многочисленные попытки оказались провальными, так как диагностика заболевания осуществлялась только по одному признаку, а один или два биохимических параметра не могли предоставить достоверной информации. В дальнейшем исследователи изменили такой подход и начали анализировать болезнь по нескольким показателям крови, которые бы отражали реакции воспаления, работу нейронов и были бы «зеркалом» реакции на депрессию. G. Papakostas и др. [52] на основании предыдущих исследований изучили диагностическую эффективность девяти биомаркеров сыворотки, включая альфа-1-антитрипсин, аполипопротеин CIII, нейротрофический фактор мозга, кортизол, эпидермальный фактор роста, миелопероксидазу, пролактин, резистин и растворимый альфа-рецептор фактора некроза опухоли типа II. Чтобы определить достоверность новой методики, привлекли 36 пациентов с депрессией в тяжелой форме. После взятия анализа крови и проведения исследования у 33 из них результаты биохимического анализа крови показали сдвиг биомаркеров, что подтверждало диагноз. Альтернативой данной группе пациентов служила группа из 43 здоровых людей. Интерпретация результатов осуществлялась методом 100-балльной оценки. Положительный тест (в соответствии с наличием депрессии) определялся как MDDScore (Major Depressive Disorder Score) и равнялся 50 баллам и более. У здоровых людей эти значения были на уровне 33 баллов, а у больных составили 85 баллов. Результаты данного исследования показывают, что этот тест может дифференцировать депрессивных пациентов от недепрессивных с адекватной чувствительностью (91,7 %) и специфичностью (81,3 %).

Ridge Diagnostics (Сан-Диего, США), нейродиагностическая компания, которая разрабатывает и продает тесты для диагностики и мониторинга нейропсихиатрических забо-леваний, разработала коммерческий тест для психиатров MDDScore™. Это первый в своем классе патентованный анализ крови для диагностики и мониторинга депрессии. Данный нейродиагностический тест основан на патентованной библиотеке биомаркеров человека и технологии Hyper-Mapping™ (Multi-Analyte Profiling). Непосредственно услуги по тестированию предоставляет лаборатория Ridge Diagnostics CLIA RAD.

Параметры для диагностики депрессии в тесте MDDScore™:

1. Альфа-1-антитрипсин.

2. Аполипопротеин СIII.

3. Мозговой нейротрофический фактор.

4. Эпидермальный фактор роста.

5. Миелопероксидаза.

6. Пролактин.

7. Кортизол.

8. Резистин.

9. Растворимый рецептор фактора некроза опухоли типа II.

1. В основе депрессии лежат нейрохимические изменения, которые связаны с биохимическими, эндокринологическими, метаболическими и воспалительными факторами.

2. Для диагностики депрессии возможно использование рутинных лабораторных методов исследования, что особенно важно в практике работы семейного врача, к которым в первую очередь обращаются пациенты с депрессией.

3. Лабораторные исследования могут помочь в диагностике как психического, так и соматического заболевания, обеспечивают контроль за состоянием пациента при проведении лекарственной терапии, особенно если она сопровождается осложнениями, способствуют выявлению побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов.