Журнал «Актуальная инфектология» Том 5, №3, 2017
Вернуться к номеру
Вирусные гепатиты у женщин репродуктивного возраста
Авторы: Зайцев И.А.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Щорічно в Україні ризику вертикального інфікування гепатитом В і С піддаються близько 17 тис. новонароджених. Виявлення інфікованих жінок на етапі планування сім’ї є найкращим способом профілактики інфекції у новонароджених, у зв’язку з чим воно повинне виконуватися строго відповідно до встановлених норм. У разі виявлення гепатиту подальша тактика залежить від варіанту вірусу: при гепатиті С переважно лікування, що передує вагітності. При гепатиті В — вагітність з подальшою симультанною вакцинацією новонародженого. Противірусна терапія можлива при високому вірусному навантаженні з метою профілактики внутрішньоутробного інфікування. Схожої тактики слід дотримуватися і при екстракорпоральному заплідненні. Текст лекції ілюстрований клінічними прикладами. Лекція призначена для лікарів-інфекціоністів та акушерів-гінекологів.
Ежегодно в Украине риску вертикального инфицирования гепатитом В и С подвергаются около 17 тыс. новорожденных. Выявление инфицированных женщин на этапе планирования семьи является наилучшим способом профилактики инфекции у новорожденных, в связи с чем оно должно выполняться строго в соответствии с установленными нормами. В случае выявления гепатита дальнейшая тактика зависит от варианта вируса: при гепатите С предпочтительно лечение, предшествующее беременности. При гепатите В — беременность с последующей симультанной вакцинацией новорожденного. Противовирусная терапия возможна при высокой вирусной нагрузке с целью профилактики внутриутробного инфицирования. Похожей тактики следует придерживаться и при экстракорпоральном оплодотворении. Текст лекции иллюстрирован клиническими примерами. Лекция предназначена для врачей-инфекционистов и акушеров-гинекологов.
Annually in Ukraine, about 17 thousands of newborns are at risk of vertical infection with hepatitis B and C. Identification of infected women at the stage of family planning is the best way to prevent infection in newborns, and therefore it must be performed strictly in accordance with established norms. In case of detection of hepatitis, further tactics depend on the variant of the virus: in case of hepatitis C, pre-pregnancy treatment is preferable. In case of hepatitis B — pregnancy with subsequent simultaneous vaccination of the newborn. Antiviral therapy is possible in women with high viral load to prevent intrauterine infection. Similar tactics should be followed in case of in vitro fertilisation too. The text of the lecture is illustrated by clinical examples. The lecture is intended for infectious disease physicians and obstetrician-gynecologists.
Ключевые слова
вірусний гепатит В і С; вагітність; вертикальна трансмісія вірусу; екстракорпоральне запліднення; вакцинація; противірусні препарати прямої дії
вирусный гепатит В и С; беременность; вертикальная трансмиссия вируса; экстракорпоральное оплодотворение; вакцинация; противовирусные препараты прямого действия
viral hepatitis B and C; pregnancy; vertical transmission of the virus; in vitro fertilisation; vaccination; antiviral drugs with direct action
В Украине в 2015 году родилось 411,8 тыс. детей [1]. С учетом известной распространенности вирусных гепатитов среди беременных [2] (1,1 % инфицированы вирусом гепатита В и 3,1 % — вирусом гепатита С) теоретически вирусами гепатита В и С могли быть инфицированы 17 295 новорожденных. При этом вероятность развития хронических форм инфекции при перинатальном инфицировании превышает 90 %. Они, как известно, могут прогрессировать в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному — состояния, потенциально ограничивающие продолжительность жизни. Все это, в совокупности с неблагоприятной демографической ситуацией в Украине, делает проблему вирусных гепатитов у женщин репродуктивного возраста чрезвычайно актуальной.
Скрининг беременных на гепатит В, точнее, на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) более 30 лет был обязателен, и более или менее точными данными о распространенности гепатита В мы были обязаны именно систематическому скринингу беременных. Скрининг беременных на гепатит С в Украине является рекомендованным, а его стоимость пациентам не возмещается. Поэтому он проводится нерегулярно и о распространенности маркеров гепатита С мы знаем только из небольших популяционных исследований. Тем не менее, когда скрининг выполняется, в том числе и за собственные средства пациента, он должен быть проведен правильно (табл. 1).
Приводим клинический пример. Пациентка К., 1985 г.р., встала на учет в женской консультации 02.02.17. Срок беременности определен в 12 нед. Была обследована на маркеры гепатита и ВИЧ. Выявлен HBsAg. Пациентке было рекомендовано пройти повторное обследование и обратиться к инфекционисту. При повторных исследованиях 13 и 15 марта 2017 г. HBsAg не обнаружен. Печеночные пробы были в норме. При УЗИ органов брюшной полости (ОБП) выявлена гемангиома печени.
Приведенный пример демонстрирует необходимость придерживаться рекомендованной стратегии скрининга и не ограничиваться исследованием лишь одного HBsAg. Вероятнее всего, положительные результаты обследования от 02.02.17 являются лабораторной ошибкой. Однако с учетом того, что пациентка обследовалась повторно спустя полтора месяца, исключить острый гепатит В в начале февраля сложно, т.к. за это время она могла и выздороветь. Ретроспективно решить вопрос можно было единственным способом — обследовав пациентку на наличие антител к сердцевинному антигену вируса. Результат оказался отрицательным, что однозначно свидетельствует о лабораторной ошибке. В то же время, если бы пациентка была обследована на оба маркера сразу, как это предписывается методикой скрининга на гепатит В, подобной проблемы не возникло бы.
Оптимально, когда обследования на различные заболевания, в том числе и инфекционные, оказывающие неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода, проводятся до беременности, на этапе ее планирования. И хотя это случается намного реже, чем нам хотелось бы, обсудить тактику врача при выявлении у женщины или ее полового партнера вирусного гепатита, безусловно, стоит. Хорошим примером могла бы быть история пациентки П.
У пациентки П., 1977 г.р., хронический вирусный гепатит С, генотип 1в, с минимальной активностью и фиброзом (A0-1F0-1 по шкале METAVIR согласно FibroTest). Перенесенный в прошлом острый гепатит В (со слов пациентки, ранее обнаруживали антитела к HBcAg). О гепатите С знает с 2002 года. Не лечилась. Периодически проходит обследование, которое подтверждает непрогрессирующий характер заболевания. Имеет двоих здоровых детей 8 и 10 лет. Причиной визита к инфекционисту было решение вопроса о возможных рисках инфицирования ребенка во время беременности и способах пред–отвращения передачи гепатита внутри семьи.
Настоящий пример является прекрасной иллюстрацией теоретических данных о низкой вероятности перинатального инфицирования вирусным гепатитом С. С большой долей уверенности можно было –утверждать, что и третья беременность завершилась бы рождением здорового ребенка. Однако минимальный совокупный риск все же существует и оценивается < 5 % для внутриутробного, интранатального инфицирования и при грудном вскармливании. Ранее считалось, что это настолько мало, что наличие гепатита С не следовало принимать во внимание при выборе способа родоразрешения (естественные роды или кесарево сечение) или решении вопроса о возможности грудного вскармливания. С другой стороны, решение о невмешательстве отчасти было продиктовано еще и отсутствием эффективных средств профилактики, таких как вакцинация или эффективная терапия, способная привести к излечению и, таким образом, нивелировать, пусть и минимальные, риски инфицирования.
В 2014 году FDA зарегистрировала Софосбувир для лечения вирусного гепатита С. В том же году была зарегистрирована и первая безынтерфероновая схема лечения заболевания. В начале 2015 года стали доступны другие препараты, большинство из которых применяется и ныне и позволяет излечить хронический вирусный гепатит С примерно у 95 % пациентов. Таким образом, появление противовирусных препаратов прямого действия внесло существенные коррективы в алгоритм действий врача в случае выявления у планирующей беременность женщины или ее полового партнера маркеров гепатита С (рис. 1).
/10-1.jpg)
Поэтому единственно верной рекомендацией пациентке П. было бы предложение пройти курс противовирусной терапии, а затем планировать беременность. Задержка в этом случае составляла бы около 6 месяцев (лечение гепатита С продолжается 12 недель, еще 12 — оценка его результатов).
Напротив, препараты, которые были бы в состоянии элиминировать хроническую HBV-инфекцию, пока не созданы. И поэтому при выявлении этой инфекции было бы правильно в первую очередь планировать беременность и роды, и только потом — лечение пациентки. Однако принятие решения подобного рода не избавляет врача от необходимости оценить риски влияния беременности на течение гепатита и гепатита — на беременность, включая инфицирование ребенка.
Вероятнее всего, беременность не окажет никакого влияния на течение гепатита в его начальных стадиях. В то же время у больных с циррозом печени беременность может вести к развитию тяжелых осложнений.
К счастью, беременность у больных ЦП маловероятна. По некоторым данным, она оценивается как 45 случаев на 100 000 женщин репродуктивного возраста [3]. Главной причиной этого являются метаболические и гормональные нарушения, которые ведут к ановуляции и аменорее. Вторая причина заключается в том, что ЦП развивается, как правило, в старшем возрасте, когда репродуктивная функция и без того угасает.
Если же беременность у больных ЦП все же развивается, резко возрастает риск кровотечения из вен пищевода, который оценивается в 18–23 %. Если диагноз портальной гипертензии был установлен до беременности, риск кровотечения составляет 50 %, и 78 % — если имело место варикозное расширение вен пищевода. –Летальность от кровотечения оценивается в 18–50 %.
У беременных с ЦП существует риск развития аневризмы селезеночной артерии и ее разрыва. Он невелик — всего 2,6 %, однако летальность при этом составляет 70–80 %. В 75 % случаев разрыв селезеночной артерии происходит в 3-м триместре беременности. Послеродовые маточные кровотечения встречаются у 7–10 % больных ЦП.
Печеночная недостаточность также развивается достаточно часто — практически у каждой четвертой пациентки с ЦП. Напротив, асцит является относительно редким, что связывают с повышением внутрибрюшного давления из-за беременности. Одним из проявлений печеночной недостаточности может быть энцефалопатия. Обычно она провоцируется артериальной гипертензией, гипоксией, приемом медикаментов (анальгетиков и седативных), гипогликемией, а иногда и обычным запором. Если у больной с ЦП развивается желудочно-кишечное кровотечение или какие-либо инфекционные осложнения, энцефалопатия также присутствует.
В свою очередь, ЦП примерно в 2 раза увеличивает вероятность аборта и преждевременных родов (30–40 % против 15–20 % и 25 % против 12,8 %). Перинатальная смертность в группе больных ЦП превосходит популяционную в 16 раз (18 % против 1,08 %).
У больных хроническим гепатитом риск осложнений беременности существенно ниже, чем у больных ЦП. Однако было бы неправильно считать, что у всех пациенток с хроническим гепатитом он одинаков: чем больше выраженность фиброза, т.е. чем ближе гепатит к циррозу, тем выше риски взаимного отягчающего влияния гепатита и беременности. Поэтому правильно прогнозировать риски не по факту наличия у беременной хронического гепатита или цирроза, а по выраженности фиброза. Последний может быть легко оценен при помощи неинвазивных методов (FibroScan, FibroTest, сдвиговолновая УЗ-эластометрия) (рис. 2).
/11-1.jpg)
Оценка влияния гепатита на беременность диктует необходимость определения риска инфицирования плода. В целом при гепатите В он существенно выше, особенно в родах и при грудном вскармливании, и может достигать 90 % (табл. 2).
/11-2.jpg)
Высокая вирусная нагрузка, наличие HBeAg (при гепатите В), повышенный уровень трансаминаз, ко-инфекция ВИЧ увеличивают риск инфицирования, как и некоторые виды акушерского вмешательства (амниоцентез, инвазивный мониторинг плода, разрывы слизистой влагалища и/или промежности). Есть мнение, что плод женского пола более подвержен риску инфицирования [8], а при наличии инфекции у отца риск инфицирования также возрастает [9].
Наличие более высокого риска инфицирования при гепатите В полностью нивелируется вакцинацией (предотвращает интранатальное и постнатальное инфицирование) и профилактической противовирусной терапией (препятствует внутриутробному инфицированию), которая по показаниям может проводиться с конца 2-го триместра беременности.
Поскольку при гепатите В инфицирование происходит главным образом в родах, одновременное использование вакцины и иммуноглобулина (так называемая симультанная вакцинация) эффективно предупреждает инфицирование более чем в 90 % случаев. К сожалению, в Украине иммуноглобулин не производится и не зарегистрирован. В связи с этим может быть использована альтернативная ускоренная схема вакцинации (0–1–2–12 мес.) вместо стандартной (0–1–6 мес.).
К сожалению, у 3–10 % новорожденных вакцинация не предупреждает развитие гепатита В, т.к. инфицирование происходит внутриутробно. Это обычно бывает в случае высокой вирусной нагрузки у HBeAg-позитивной матери. В исследовании E. Wiseman с соавт. [10] внутриутробное инфицирование развивалось исключительно у женщин, которые были HBeAg-позитивными и имели вирусную нагрузку, превышающую 8 log копий/мл (рис. 3).
/12-1.jpg)
Как европейское, так и американское руководство по лечению гепатита В рекомендуют в этом случае профилактическое назначение противовирусной терапии, которая возможна уже с конца 2-го триместра беременности. Из использующихся ныне препаратов с этой целью могут применяться тенофовир, ламивудин и телбивудин в обычных для лечения гепатита В дозировках. В исследовании G.R. Han с соавт. назначение телбивудина в дозе 600 мг/день 135 женщинам с высокой (более 107 копий/мл) вирусной нагрузкой, в совокупности с симультанной вакцинацией новорожденных, предупреждало внутриутробное инфицирование, в то время как у 8 из 88 новорожденных, получивших только симультанную вакцинацию, чьи матери отказались от медикаментозной профилактики внутриутробного инфицирования, был выявлен HBsAg (рис. 4) [11].
/12-2.jpg)
Хотя при гепатите С риск перинатального инфицирования намного меньше и, скорее всего, не превы–шает 5 %, его никак нельзя предупредить. Многочисленными исследованиями было продемонстрировано, что в отличие от коинфицированных ВИЧ больных гепатитом С, кесарево сечение не снижает вероятность его вертикальной передачи [12, 13]. Нет достаточных доказательств того, что кесарево сечение предупреждает трансмиссию и гепатита В, если другие виды профилактических мероприятий проводятся своевременно и в полном объеме [14].
Таким образом, если женщина только планирует беременность, оптимальным способом профилактики вертикальной передачи гепатита С является его лечение до наступления беременности, а гепатита В — симультанная вакцинация в первые сутки жизни новорожденного и медикаментозная профилактика внутриутробного инфицирования у матерей с высокой вирусной нагрузкой с конца 2-го — начала 3-го триместра беременности.
Следует считать, что здоровье ребенка определяется здоровьем матери. Поэтому в семьях, где отец ребенка инфицирован гепатитом В или С, должны быть предприняты меры, направленные на предупреждение инфицирования будущей матери. В случае гепатита В у мужа это должна быть плановая вакцинация женщины по схеме 0–1–6 мес. В случае гепатита С риск инфицирования супругов при половых контактах минимален и, скорее всего, не превышает 5 %. Раньше этим можно было пренебречь. Однако в настоящее время следует предлагать лечение гепатита С, которое почти в 95 % случаев приводит к элиминации инфекции и, таким образом, нивелирует даже минимальные риски инфицирования. Правда, в этом случае, так же как и при вакцинации женщины, беременность должна быть отложена на 6 месяцев (3 месяца продолжается лечение гепатита С и в течение 3 месяцев оцениваются его результаты).
Похожей тактики следует придерживаться и при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Если женщина здорова, а муж болен гепатитом В, ее следует привить и планировать беременность после завершения полного курса вакцинации [15]. Это позволит предупредить инфицирование матери, а от нее — ребенка. Однако вакцинация никак не повлияет на шансы успешного ЭКО: известно, что у мужчин, больных HBV-инфекцией, снижается подвижность сперматозоидов. Пары, где мужчина инфицирован, имеют меньшую частоту фертилизации после ЭКО. Однако этот риск не связан с подвижностью сперматозоидов [16]. Имеется анекдотическое сообщение, что у 190 HBV-инфицированных женщин, которым впервые проводилось ЭКО, частота как беременностей (родов), так и имплантаций была выше по сравнению с неинфицированным контролем (53,3 % против 24,2 % и 43,3 % против 18,4 % соответственно) [17]. Однако надо полагать, что наличие гепатита у женщины, так же как и у мужчины, все-таки снижает шансы на успешное ЭКО. Так, N.F. Hanafi с соавт. показали отсутствие ответа на стимуляцию у женщин, больных гепатитом С, намного чаще, чем у серонегативных или анти-HCV-позитивных, но HCV ПЦР-негативных пациенток (P = 0,0001) [18]. Частота беременности была значительно ниже среди HCV ПЦР-позитивных пациенток по сравнению с остальными группами (5, 3 и 48 %). Возможно, это было связано с выявленной авторами обратной связью между числом ооцитов и вирусной нагрузкой (0,419; P = 0,007). Эти данные говорят в пользу необходимости предшествующего ЭКО лечения гепатита С независимо от того, кто инфицирован в супружеской паре — мужчина или женщина.
И хотя в эксперименте показан мутагенный эффект HCV на хромосомы сперматозоидов с риском генетических изменений и/или хромосомных аберраций вследствие способности гена С HCV проникать через мембрану сперматозоида и интегрироваться в геном, возможность инфицирования ребенка от больного гепатитом С отца при здоровой матери показана не была [19, 20]. В случае, если мужчина по каким-либо причинам отказывается от лечения гепатита С до проведения ЭКО, следует прибегнуть к отмыванию спермы или ее интрацитоплазматической инъекции [21]. Последний метод значительно снижает риск передачи инфекции от HCV-позитивного мужчины в случае серонегативного статуса женщины [22].
На основании приведенных выше данных оптимальная тактика подготовки к ЭКО в случае наличия гепатита у одного из супругов должна выглядеть следующим образом (рис. 5).
/13-1.jpg)
Таким образом, в случае гепатита С как мужчине, так и женщине должна предлагаться противовирусная терапия в расчете на то, что излечение увеличит шансы на успешное ЭКО и полностью предотвратит риск вертикальной трансмиссии гепатита в случае инфекции у женщины. В случае гепатита В у мужчины женщина должна быть вакцинирована до начала процедуры ЭКО. Если инфицирована женщина, мужчина также должен быть вакцинирован до начала ЭКО. Поскольку пока не существует лечения, которое бы приводило к гарантированной эрадикации HBV-инфекции, в отношении потомства инфицированной гепатитом В женщины должны быть предприняты меры, предупреждающие или снижающие риск инфицирования: превентивная противовирусная терапия в случае высокой вирусной нагрузки во время беременности и симультанная вакцинация новорожденного.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. The data of population Census of Ukraine 2017. Available from: http://www.ukrstat.gov.ua/operativ/operativ2007/ds/nas_rik/nas_u/nas_rik_u.html
2. Gural' AL, Marevskii VF, Sergeeva TA. Epidemiological aspects of hepatitis B and C in Ukraine. Zbіrnik naukovikh prats' spіvrobіtnikіv KMAPO іm. P. L. Shupika. 2000;9(4):56-60.
3. Tan J, Surti B, Saab S. Pregnancy and cirrhosis. Liver Transpl. 2008 Aug;14(8):1081-91. doi: 10.1002/lt.21572.
4. Tang JR, Hsu HY, Lin HH, Ni YH, Chang MH. Hepatitis B surface antigenemia at birth: a long-term follow-up study. J Pediatr. 1998 Sep;133(3):374-7. PMID: 9738719.
5. Tosone G, Maraolo AE, Mascolo S, Palmiero G, Tambaro O, Orlando R. Vertical hepatitis C virus transmission: Main questions and answers.World J Hepatol. 2014 Aug 27;6(8):538-48. doi: 10.4254/wjh.v6.i8.538.
6. Dunkelberg JC , Berkley EMF, Thiel KW, Leslie KK. Hepatitis B and C in Pregnancy: A Review and Recommendations for Care. J Perinatol. 2014; 34(12): 882-91. doi: 10.1038/jp.2014.167.
7. ACOG Committee Opinion. Breastfeeding and the risk of hepa–titis C virus transmission. Int J Gynaecol Obstet. 1999; 66(3):307-8. PMID: 10580686.
8. European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex — but not elective cesarean section — effect on mother-to child transmission of hepatitis C virus infection. J Infect Dis. 2005;192:1872-9. doi: 10.1086/497695.
9. Valladares G, Chacaltana A, Sjogren MH. The management of HCV-infected pregnant women. Ann Hepatol. 2010;9 Suppl:92-7. PMID: 20714003.
10. Wiseman E, Fraser MA, Holden S, et al. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust. 2009 May 4;190(9):489-92. PMID: 19413519.
11. Han GR, Cao MK, Zhao W, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2011 Dec;55(6):1215-21. doi: 10.1016/j.jhep.2011.02.032.
12. Ghamar Chehreh ME, Tabatabaei SV, Khazanehdari S, Alavian SM. Effect of cesarean section on the risk of perinatal transmission of hepatitis C virus from HCV-RNA+/HIVmothers: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2011 Feb;283(2):255-60. doi: 10.1007/s00404-010-1588-9.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Morbidity And Mortality Weekly Report. 1998;47(RR19):1-39.
14. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG educational bulletin. Viral hepatitis in pregnancy. Number 248, July 1998 (replaces No. 174, November 1992). Int J Gynaecol Obstet. 1998;63(2):195-202.
15. Recommendations for reducing the risk of viral transmission during fertility treatment with the use of autologous gametes: a committee opinion. Fertility and Sterility. 2013;99(2):340-6. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.08.028.
16. Oger P, Yazbeck C, Gervais A, et al. Adverse effects of he–patitis B virus on sperm motility and fertilization ability during IVF. Reprod Biomed Online. 2011 Aug;23(2):207-12. doi: 10.1016/j.rbmo.2011.04.008.
17. Lam PM, Suen SH, Lao TT, et al. Hepatitis B infection and outcomes of in vitro fertilization and embryo transfer treatment. Fertil Steril. 2010 Feb;93(2):480-5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.137.
18. Hanafi NF, Abo Ali AH, Abo el kheir HF. ICSI outcome in women who have positive PCR result for hepatitis C virus. Hum Reprod. 2011 Jan;26(1):143-7. doi: 10.1093/humrep/deq317.
19. Zhu Y, Ma M, Huang J, et al. Effects of Hepatitis C Virus Infection on Human Sperm Chromosomes. Clin Lab. 2016;62(3):373-9. PMID: 27156326.
20. Ma M, Zhu Y, Wang D, Hou Z, et al. Research on the Vertical Transmission of Hepatitis C Gene from Father-to-child via Human Sperm. Clin Lab. 2016;62(1-2):1-6.
21. Garrido N, Gil-Salom M, Martínez-Jabaloyas JM, Meseguer M. First report of the absence of viral load in testicular sperm samples obtained from men with hepatitis C and HIV after washing and their subsequent use. FertilSteril. 2009 Sep;92(3):1012-5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.01.159.
22. Nesrine F, Saleh H. Hepatitis C virus (HCV) status in newborns born to HCV positive women performing intracytoplasmic sperm injection. Afr Health Sci. 2012 Mar;12(1):58-62. PMCID: PMC3462519.