Начало изучению нейротропных свойств магния было положено более века назад, когда в 1916 г. американский исследователь P.G. Weston использовал для проведения анестезии седативное действие этого вещества [1]. Пять лет спустя, в 1921 г., был опубликован первый отчет об успешном опыте применения подкожных инъекций сульфата магния для лечения пациентов с ажитированной депрессией [2]. Не прошло и столетия, как в 2016 г. группа финских ученых под руководством T. Yary обнародовала результаты 20-летнего исследования с участием 2320 мужчин в возрасте 42–61 года, свидетельствующие о том, что низкий уровень потребления магния с пищей повышает риск развития униполярного депрессивного расстройства [3]. Эта работа пополнила число сотен публикаций, посвященных изучению биологических свойств магния и перспектив его применения для профилактики и лечения патологии нервной системы. Следует отметить, что объединению усилий ученых немало способствовало создание специализированных региональных и международных некоммерческих организаций, среди которых Nutritional Magnesium Association (NMA) [4] и Society for the Development of Research on Magnesium (SDRM), издающих официальный журнал «Magnesium Research» [5]. На XIV Международном симпозиуме «Магний и здоровье» (2016 г., Рим, Италия) было уделено особое внимание роли магния в патологии ЦНС, при этом наряду с седативным, противосудорожным, спазмолитическим и другими хорошо изученными эффектами подробно обсуждались новые экспериментальные и клинические подтверждения его нейропротекторного действия, участие в процессах реализации нейрогенного воспаления, эксайтотоксичности и синаптической пластичности [6]. По словам известного австралийского нейрофизиолога Роберта Винка, разработка современных неинвазивных методик измерения концентрации свободного внутриклеточного магния, а также выяснение его ключевой роли в регуляции рецепторов нейротрансмиттеров открыли «новую эру магния в нейронауке» [7].
Причины развития дефицита магния
Дефицит магния выявляется у половины населения промышленно развитых стран и имеет тенденцию к увеличению в старших возрастных группах [4, 8, 9]. Анализ данных проведенного в США Национального исследования состояния здоровья и питания (NHANES) за 2005–2006 гг. показал, что в отличие от избыточного потребления кальция и витамина D потребление магния с пищей и питьевой водой значительно ниже рекомендованных норм у более половины американцев всех возрастных групп, особенно низкие уровни выявлены у 2/3 подростков в возрасте 14–18 лет и более 80 % мужчин в возрасте старше 71 года [10, 11]. Среди возможных причин возникновения дефицита магния в организме, помимо недостаточного поступления в организм (снижение содержания в кипяченой воде и рафинированных продуктах питания, отсутствие в инфузионнных растворах при необходимости парентерального питания) и избытка в рационе кальцийсодержащих продуктов и медпрепаратов, также называют: нарушение абсорбции (хроническая диарея, мальабсорбция, резекция кишечника), повышенное расходование (реконвалесценция после тяжелых заболеваний, стрессы, беременность, длительные физические нагрузки, алкоголизм, пребывание в условиях высоких температур), повышенную экскрецию (мочегонные препараты, сахарный диабет, прием кофеина, алкоголя, почечные тубулопатии, гиперкальциемия, чрезмерная лактация, гипертиреоз, гиперальдостеронизм) [12–14].
Обширный массив обсервационных исследований подтвердил значительную распространенность магниевого дефицита при многих психоневрологических нарушениях, в том числе инсульте, депрессивных и тревожных расстройствах, судорожных синдромах и крампи, синдроме вегетативной дисфункции и синдроме хронической усталости, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, острой травме головного мозга, мигрени, инсомнии, алкогольной и наркотической интоксикации [6, 15]. Предполагают, что дефицит магния часто выступает в качестве одного из этиологических факторов неврологической патологии и усугубляется по мере ее прогрессирования.
Роль магния в регуляции функций нервной системы
Большая часть магния, являющегося вторым после калия наиболее распространенным внутриклеточным катионом, сосредоточена в тканях организма (в костной ткани, дентине и эмали зубов, скелетных мышцах, миокарде, почках, мозге и печени), менее 1 % содержится в крови, из них 0,5 % — в эритроцитах и 0,3 % — в плазме [16]. Более 90 % внутриклеточного пула этого макроэлемента аккумулировано в ядре, митохондриях и аппарате Гольджи в виде связанных с нуклеотидами комплексов Mg-АТФ2– и Mg-АДФ–, для небольшой части Mg2+ лигандами являются молекулы фосфора и креатинфосфата, и лишь около 0,18 ммоль/л находится в свободном состоянии [17]. В головном мозге концентрация магния в два раза ниже, чем в мышечной ткани, что объясняется меньшим относительным содержанием АТФ; в спинномозговой жидкости его концентрация на 15–20 % превышает сывороточный уровень. Особенности внутриклеточного распределения магния определены его высокой метаболической активностью: участием в процессах энергообеспечения клеток, метаболизме белков, нуклеиновых кислот, липопротеидов, в обмене электролитов, участием в качестве кофактора в более 300 ферментативных реакциях. Благодаря малому ионному радиусу и высокой (большей, чем у кальция) энергии ионизации Mg2+ способен «сшивать» между собой отдельные участки молекул и усиливать межмолекулярные взаимодействия [16]. Образуя хелатные соединения, он участвует в пространственной организации третичных и четвертичных структур белков и нуклеиновых кислот; формировании активных центров ферментов и взаимодействиях ферментов с субстратами (в том числе холинэстеразы, глутаминсинтетазы, γ-глутаминцистеинсинтетазы); в активации нуклеотидов — АТФ, АДФ и цАМФ (внутриклеточного мессенджера для ряда гормонов, в т.ч. глюкагона и адреналина), активации молекул аминокислот и усилении связи нуклеиновых кислот с тРНК и иРНК, в стабилизации структур мембран митохондрий и рибосом [12, 18, 19].
Будучи задействованным в активном трансмембранном транспорте ионов (Ca2+, Na+, K+), в регуляции синтеза и опосредовании эффектов нейротрансмиттеров (ГАМК, глицина, серотонина, допамина, субстанции Р, сигнальных G-белков), магний влияет на процессы возбуждения и торможения в ЦНС, межнейрональной и нервно-мышечной передачи, регулирует силу мышечного сокращения. Одним из ключевых механизмов является его способность блокировать ионные каналы NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат-рецепторы) [6, 17]. Деполяризация постсинаптической мембраны нейрона в условиях взаимодействия глутамата с NMDA-рецептором «выталкивает» ионы Mg2+ из канала, открывая доступ в клетку ионам Ca2+, активирующим кальмодулин-протеинкиназу II (CaMK-II) с последующим фосфорилированием ряда нейрональных белков. Этот процесс лежит в основе реализации синаптической пластичности — способности нейронов ЦНС адаптироваться к физиологическим и патологическим воздействиям с помощью регуляции интенсивности транссинаптической передачи: синаптическая пластичность определенных зон головного мозга (гиппокампа, коры больших полушарий, миндалины и стриатума) является основой процессов памяти и обучения.
В то же время гиперактивация синаптических и экстрасинаптических NMDA-рецепторов в условиях дефицита магния может приводить к катастрофическому увеличению интранейрональной концентрации Ca2+, стимулирующего активность протеаз, протеинкиназ, NO-синтаз, кальциневрина и эндонуклеаз, нарушение синтеза АТФ. Тем самым внеклеточный дефицит Mg2+ участвует в развитии эксайтотоксичности — одного из механизмов некротической или апоптотической нейрональной смерти при различных патологических состояниях, в том числе при ишемии, травмах головного мозга, нейродегенеративных заболеваниях [7, 20, 21]. К основным составляющим плейотропного нейропротекторного действия магния причисляют такие эффекты [6, 22–25]:
— неконкурентную блокаду NMDA-рецепторов, препятствие притоку кальция через вольтаж-зависимые мембранные каналы (N-, P- и L-типа) и внутриклеточный антагонизм с кальцием;
— поддержание трансмембранного потенциала за счет обеспечения АТФ-зависимой функции K+/Na+-насоса;
— стабилизацию мембран митохондрий, восстановление клеточного энергетического и пластического обмена;
— ингибирование высвобождения глутамата;
— антиоксидантное действие;
— улучшение мозгового кровотока, связанное с улучшением микроциркуляции (путем ингибирования активности эндотелина-1, нейропептида Y и ангиотензина II, кальциевых каналов L-типа гладких мышц, увеличения синтеза простациклина) и системными гемодинамическими эффектами (за счет увеличения сердечного выброса, антиаритмического действия);
— антитоксическое действие — образование хелатных соединений с токсинами и тяжелыми металлами и выведение их из организма;
— усиление эффектов факторов роста: большинство факторов роста реализуют свое действие через клеточные рецепторы к тирозинкиназе (RTK), для максимальной активности которой, как и для антиапоптотической киназы Akt, необходимо присоединение ионов экстрацеллюлярного магния;
— восстановление целостности гематоэнцефалического барьера и уменьшение отека мозга.
С блокадой NMDA-рецепторов также ассоциируют антиноцицептивное действие Mg, кроме того, предполагается, что определенную роль в уменьшении интенсивности боли играет антагонизм с внутриклеточным кальцием, уменьшение синтеза, депонирования в нейронах и выброса в синаптическую щель катехоламинов [24]. Противосудорожное действие, по всей вероятности, также обусловлено антикальциевыми эффектами, приводящими к снижению активности очага возбуждения и усилению процессов торможения в ЦНС, а также уменьшением высвобождения ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов [18]. Антидепрессивный эффект магния наряду с влиянием на NMDA-рецепторы и нормализацией баланса возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров (серотонина, допамина, ГАМК) может осуществляться еще и благодаря воздействию на активность ряда гормонов и ферментов, восстановлению чувствительности к инсулину с нормализацией уровня глюкозы в крови [26, 27]. Кроме того, магний необходим для функционирования широко экспрессируемых в головном мозге рецепторов, связанных с mGluRs-G-белком, которые играют ключевую модуляторную роль в глутаматергической активности и вовлечены в реализацию таких реакций, как страх, тревожность и паника [28].
В последние годы все больше внимания уделяют роли нейрогенного воспаления в патогенезе болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний [4, 6]. Было показано, что гипомагниемия увеличивает выброс субстанции Р, инициируя таким образом нейрогенное и последующее классическое воспаление [29], тогда как применение антагониста этого нейропептида после травматического повреждения головного мозга повышало концентрацию свободного внутриклеточного Mg2+ [30]. Более того, в экспериментах с трансгенными животными обнаружилось, что магний способен снижать экспрессию BACE1 — ключевого фермента амилоидогенного пути, расщепляющего белок-предшественник амилоида (APP) до нейротоксичного бета-амилоида, тем самым предупреждая прогрессирование болезни Альцгеймера [31, 32].
Клинические и экспериментальные предпосылки применения магния при патологии нервной системы
Выявленное много лет назад позитивное действие магния при депрессии, несмотря на значительный прогресс в терапии этого заболевания, сегодня вновь обретает актуальность. В современном мире от депрессии страдает более 350 млн человек, и это число ежегодно возрастает параллельно с увеличением резистентности к терапии: с помощью традиционных антидепрессантов удовлетворительного эффекта удается достичь лишь у половины пациентов, при этом не следует забывать про высокую частоту побочных эффектов и развитие лекарственной зависимости [33]. Нефармакологические подходы, такие как когнитивная терапия и коррекция образа жизни, не дают быстрого результата и требуют наличия высококвалифицированных специалистов. Поэтому не удивительно, что внимание клиницистов вновь обращается к магнию [26, 34, 35]. К сегодняшнему дню накоплен огромный статистический материал, подтверждающий связь дефицита этого макроэлемента с частотой развития депрессии, в том числе и вышеупомянутое 20-летнее исследование, проведенное в Финляндии [3], и результаты обследования 5708 жителей Норвегии [36], и перекрестное исследование J.H. Huang и соавт. (2012), выявившее корреляцию между обеспеченностью магнием, метаболическими нарушениями и депрессией у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [37]. При использовании метода ядерной магнитно-резонансной спектроскопии снижение уровня магния в спинномозговой жидкости было обнаружено у пациентов с сочетанием резистентной к терапии депрессии и суицидального поведения [27]. С дефицитом магния связывают развитие депрессивных нарушений и других пограничных состояний, миопатии, нейропатии и абстинентного синдрома, возникающих вследствие алкогольной интоксикации [38].
В одной из недавних работ Tarleton и соавт. (2017) продемонстрировали, что 6-недельный прием перорального препарата магния 126 пациентами с легкой или умеренной депрессией приводит к клинически значимому улучшению симптомов заболевания на 6 баллов по результатам PHQ-9 (Patient Depression Questionnaire-9), снижению на 4,5 балла выраженности проявлений генерализованных тревожных расстройств по шкале Generalized Anxiety Disorders-7, а полученный эффект сохраняется в течение 2 недель после окончания приема препарата [33]. Авторы отметили эффективность и хорошую переносимость магния, который в отличие от традиционных антидепрессантов не нуждался в проведении тщательного мониторинга токсичности.
При лечении депрессии у пациентов пожилого возраста (средний возраст 66,4 ± 6,1 года) с сахарным диабетом 2-го типа и гипомагниемией (уровень магния в сыворотке < 1,8 мг/дл) эффективность магния была сопоставима с трициклическим антидепрессантом имипрамином, но без каких-либо побочных эффектов, присущих этой группе препаратов [39].
Исследование G.A. Eby и K.L. Eby (2006) показало, что недостаточное потребление магния с пищей и питьевой водой в сочетании с избытком кальция и стрессом может являться причиной депрессивных состояний и связанных с ними проблем психического здоровья, а назначение органических солей магния позволяет добиться быстрого купирования (менее чем за 7 дней) симптомов депрессии [40]. При этом наблюдалась положительная динамика таких проявлений, как головные боли, суицидальные мысли, беспокойство, раздражительность, бессонница, делирий, галлюцинации, гипервозбудимость, послеродовая депрессия, алкогольная, никотиновая и наркотическая зависимость, гиперчувствительность к кальцию, кратковременная потеря памяти и снижение IQ.
В последние годы все большую популярность приобретает теория роли кишечной микробиоты в функционировании ЦНС, так называемая ось «кишечник — мозг», при этом выдвинуто и экспериментально доказано предположение, что одним из механизмов положительного воздействия магния при поведенческих расстройствах является его способность влиять на кишечный биоценоз [41]. Выявленная при этом динамика микробиоты коррелировала с содержанием интерлейкина-6 в гиппокампе и выраженностью у подопытных лабораторных животных поведенческих нарушений, определяемых в тесте с принудительным плаванием.
Клиническим подтверждением этих экспериментальных данных служит исследование Bambling и соавт. (2017), изучавших возможность преодоления резистентности к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина у пациентов с тяжелой депрессией при помощи включения в терапию оротата магния и пробиотика [42]. Через 8 недель комплексной терапии у 2/3 обследованных наблюдалась четкая позитивная динамика показателей шкалы депрессии и качества жизни пациентов, что позволило авторам предположить наличие связи между интестинальным противовоспалительным эффектом оротата магния и повышением эффективности традиционных антидепрессантов.
Значительное увеличение терапевтического эффекта антидепрессантов на фоне применения магния в сочетании с предотвращением развития депрессии, суицидального поведения, посттравматического стрессового расстройства у пациентов из групп риска еще раз подтвердил анализ накопленных данных, представленный в совместной работе китайских и американских исследователей [43].
Применение органической соли магния у 62 пациентов с пограничными психическими расстройствами, увеличивая уровень магния в плазме и эритроцитах, позволило добиться компенсации тревожной и депрессивной симптоматики, способствовало улучшению сна и общего состояния пациентов, а также на 30 % снижало потребность в антидепрессантах [44].
Проведенный Boyle и соавт. (2016) анализ 18 исследований, касающихся применения магния при различной патологии, сопровождающейся хроническим стрессом и субъективным ощущением тревоги, свидетельствует об эффекте этого препарата при тревожных расстройствах и предменструальном синдроме [45].
Коррекция дефицита магния оказалась эффективным средством борьбы с инсомнией как одним из симптомов депрессии или самостоятельным нарушением, выявляемым у более 50 % людей пожилого возраста. По данным двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ), прием препарата магния в дозе 500 мг/сут течение 8 недель 46 пациентами в возрасте старше 75 лет приводил к статистически значимому увеличению продолжительности и эффективности сна, повышению концентрации ренина и мелатонина в сыворотке крови, а также к существенному снижению индекса тяжести инсомнии (по данным опросника Insomnia Severity Indeх — ISI), укорочению времени засыпания и к снижению сывороточной концентрации кортизола [46]. В то же время проведенное в экспериментальных условиях изучение корреляции данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и содержания магния в эритроцитах позволило Chollet и соавт. (2001) констатировать, что для полноценного восстановления не только продолжительности, но и структуры сна необходимо поддержание оптимальной физиологической концентрации этого макроэлемента [47].
Повышение способности к обучению, улучшение рабочей памяти, краткосрочной и долгосрочной памяти — такого эффекта у лабораторных животных удалось добиться при помощи обогащения рациона треонатом магния. Следует отметить, что на нейрохимическом уровне было отмечено улучшение синаптической пластичности за счет реконфигурации синапсов с выборочным усилением синаптической передачи в сочетании с одновременной активацией NR2B-содержащих NMDA-рецепторов [9].
Низкий сывороточный уровень магния выявлен во время приступов и между атаками мигрени, что является независимым фактором риска возникновения кластерных головных болей и классической мигрени, в особенности менструальной мигрени, при этом терапия с включением магния была эффективна для купирования острых приступов и в качестве адъювантной терапии ассоциированных симптомов у пациентов без ауры, а также позволяла добиться статистически значимого уменьшения выраженности всех симптомов у пациентов с аурой [48–50]. Согласно результатам работы Shahrami и соавт. (2015), сульфат магния при внутривенном введении оказался более эффективным и быстродействующим препаратом в сравнении с комбинацией дексаметазон/метоклопрамид для лечения пациентов, обратившихся в отделение неотложной помощи с тяжелыми острыми приступами мигрени: интенсивность боли, определенная в соответствии с числовой рейтинговой шкалой, через 20 мин и через 1- и 2-часовой интервал составила 7,4 ± 1,4; 6,0 ± 2,4 и 2,5 ± 2,9 (p < 0,0001) в группе дексаметазона/метоклопрамида и соответственно 5,2 ± 1,7; 2,3 ± 1,9 и 1,30 ± 0,66 в группе сульфата магния [51].
Клиническое подтверждение гипотезы о способности магния купировать проявления синдрома хронической усталости (СХУ) было представлено более четверти века назад Cox и соавт. (1991): анализ результатов нескольких исследований «случай — контроль» и двойного слепого РКИ выявил, что пациенты с СХУ имеют более низкие в сравнении со здоровыми участниками уровни магния в эритроцитах (различие 0,1 ммоль/л, 95% ДИ 0,05–0,15), а у пациентов, прошедших 6-недельный курс внутримышечных инъекций сульфата магния, отмечены более высокие уровни энергичности и эмоционального статуса, меньшая выраженность болевого синдрома в соответствии с показателями Ноттингемского профиля здоровья (Nottingham Health Profile — NHP) на фоне нормализации содержания Mg2+ в эритроцитах [52]. Согласно рекомендациям недавно опубликованного обширного обзора современных стратегий терапии СХУ [53], целесообразным признано назначение магния у пациентов с наличием его лабораторно подтвержденного дефицита. Однако следует отметить, что достоверность результатов РКИ, послуживших основой для этого исследования, по мнению самих его авторов, ограничивает отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе СХУ, а также диагностических тестов, позволяющих подтвердить этот диагноз.
Профилактическое и лечебное действие магния было продемонстрировано в экспериментах с крысиными моделями болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Альцгеймера [7, 54, 55]. И хотя анализ пяти больших когортных исследований не предоставил убедительных доказательств протективного действия магния при БАС, было выдвинуто предположение о возможности существования особых генетических вариантов этого заболевания, ассоциированных с нарушением кишечной абсорбции магния, и потенциальной эффективности применения магния при БАС, ассоциированном с экспозицией тяжелых металлов [7, 56]. Эти выводы отчасти подтверждают данные, полученные большой группой японских ученых (2011): изучив минеральный статус 249 пациентов с болезнью Паркинсона, исследователи пришли к выводу, что более высокое потребление магния связано с уменьшением риска этой патологии и может быть использовано для ее профилактики [57]. Barbagallo и соавт. (2011), определив уровень общего сывороточного и ионизированного магния у 101 пациента преклонного возраста (средний возраст 73,4 ± 0,8 года) с болезнью Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести, обнаружили корреляцию сывороточного содержания ионизированного магния с большей выраженностью когнитивной дисфункции (по MMSE) [58].
Многообещающим свидетельством нейропротекторного эффекта магния стали результаты масштабного проспективного исследования с участием более 1000 родившихся с низким весом детей (менее 1500 г): выявлено, что антенатальное введение их матерям сульфата магния (по акушерским или терапевтическим показаниям) привело к 10-кратному снижению частоты детского церебрального паралича (ДЦП) и 3-кратному снижению риска развития умственной отсталости в сравнении с младенцами, рожденными от матерей, не получавших этот препарат [59]. Высокая эффективность в сочетании с минимальной частотой развития побочных эффектов позволили авторам работы предложить применение препаратов магния в качестве одного из компонентов стратегии снижения распространенности ДЦП. Примечательно, что проведенный Wolf и соавт. (2012) метаанализ обсервационных исследований за период 2010–2012 гг. установил связь антенатального назначения магния не только с уменьшением на 36 % риска ДЦП (ОР 0,64, 95% ДИ 0,47–0,89), но и со значительным снижением смертности новорожденных (ОР 0,73, 95% ДИ 0,61–0,89) [60].
В настоящее время общепризнано, что при травмах головного мозга магний способен влиять на все первичные элементы посттравматического патофизиологического каскада, включая резкую деполяризацию нейронов, высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, ионные сдвиги, изменения мозгового кровотока и метаболизма глюкозы, нарушение функции аксонов [61, 62]. Первые экспериментальные данные были получены еще в конце 80-х годов, когда Vink и соавт. (1988), изучая с помощью магнитно-резонансной спектроскопии внутримозговой уровень свободного магния при черепно-мозговой травме (ЧМТ), выявили его 2-кратное снижение в течение нескольких часов после травмы [63]. В последующем было показано, что уровень внутриклеточного магния падает сразу после травмы и остается низким на протяжении 3–5 дней, коррелируя с периодами повышенной посттравматической уязвимости головного мозга и нейроповеденческими аномалиями, в то время как медикаментозное восстановление нормального внутриклеточного содержания магния у подопытных животных в предтравматическом периоде сопровождается улучшением двигательных характеристик [7].
При ЧМТ наблюдается снижение сывороточного содержания магния с одновременным увеличением его концентрации в спинномозговой жидкости, что связывают с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера и выходом этого макроэлемента из поврежденных клеток головного мозга [24]. Парентеральное введение сульфата магния в течение первых суток после тяжелой закрытой ЧМТ снижало степень отека мозга, смертность и улучшало прогноз пациентов [64]. Кроме того, было показано, что снижение уровня магния, спровоцированное употреблением алкоголя или лекарственными средствами, становится важным фактором, увеличивающим степень тяжести ЧМТ и частоту непропорциональных силе травматического воздействия катастрофических последствий при повторных повреждениях головного мозга в посттравматическом периоде [65].
Каскад изменений, происходящих в головном мозге при ЧМТ и инсультах, во многом сходен, что позволяет допустить наличие общих механизмов воздействия дефицита магния на патогенез этих состояний [7]. Проанализировав условия проживания 17 133 тайцев, умерших от инсульта в 1989–1993 гг., и сравнив их со смертельными исходами от других причин (17 133 человека — группа контроля), C. Yang (1998) установил, что при высоких уровнях магния в питьевой воде отмечается более низкая частота инсульта [66]. В масштабном 15-летнем исследовании с участием 14 221 жителя США (2009), оценившем влияние потребления магния и его сывороточного уровня на частоту ишемического инсульта, было показано, что уровень магния в крови обратно коррелирует с риском развития инсульта, при этом суточное потребление магния более 213, 271 и 362 мг сопровождалось снижением риска на 22, 30 и 25 % соответственно [67]. Обсуждая полученные результаты, исследователи предположили, что частота инсульта может повышаться параллельно увеличению риска гипертонии и сахарного диабета на фоне низких уровней магния. В ряде РКИ была продемонстрирована эффективность внутривенного введения сульфата магния при ишемических лакунарных инсультах, позволяющего уменьшить тяжесть проявлений и ограничить очаг поражения головного мозга [68, 69].
Магний зарекомендовал себя в качестве действенного препарата не только при патологии ЦНС, но и при заболеваниях периферической нервной системы, в том числе в лечении диабетической полинейропатии. Проспективное 5-летнее РКИ с участием 110 пациентов с явлениями полинейропатии на фоне сахарного диабета 1-го типа и дефицита внутриклеточного магния (Mg < 2,3 ммоль/л) продемонстрировало, что у 39 % обследованных при длительном приеме препаратов магния существенно снижается степень тяжести проявлений полинейропатии (8,31 % — в группе плацебо) на фоне достоверной нормализации содержания Mg2+ в эритроцитах [70].
В исследовании О.В. Новиковой (2009) отмечена высокая эффективность магния оротата при купировании ночных судорог в мышцах ног (крампи): у 23 из 25 пациентов (92 %) с различной неврологической патологией применение препарата Магнерот (магния оротат производства компании «Верваг») в составе комплексной терапии сопровождалось не только уменьшением болей и фасцикуляций, но и выраженности проявлений ирритативных мышечно-тонических синдромов у пациентов с вертеброгенной патологией, при этом наилучший эффект препарата отмечен при крампи на фоне дисметаболической полинейропатии [71]. Значительное уменьшение проявлений крампи наряду с улучшением сна и позитивной динамикой сердечно-сосудистой симптоматики отмечено и у большинства из 60 пациентов с манифестной дегенеративной патологией позвоночника, получавших магния оротат [72]. В то же время эффективность неорганических солей магния при крампи, по данным метаанализа, проведенного P. Sebo и соавт. (2014), была существенно ниже и оказалась достоверной лишь у беременных женщин [73].
Широкие перспективы применения магния оротата в неврологической практике открывают полученные рядом авторов убедительные доказательства его эффективности при лечении патологии вегетативной нервной системы [15, 74]. Так, масштабный метаанализ 19 РКИ с включением 603 пациентов, которые принимали оротат магния (Магнерот) в дозе 1878 ± 823 мг/сут в течение 4,2 ± 2,9 мес., позволил установить, что применение препарата позволяет снизить частоту развития синдрома вегетативной дистонии на 92 %, в том числе головных болей напряжения и утренних головных болей на 84 %, головокружений — на 72 % [75].
Таким образом, за последние годы накоплен большой массив данных о роли магния в патогенезе заболеваний нервной системы и возможностях его клинического применения при этой патологии.
Проблемы диагностики дефицита магния и выбора препаратов для его коррекции
В последние годы с переходом на позиции доказательной медицины многие ученые сетуют на недостаточную достоверность данных, представленных в ряде РКИ, посвященных клиническому применению магния [22, 53, 76]. Повысить качество исследований возможно, решив проблемы диагностики и эффективной коррекции магниевого дефицита, среди которых [6, 77, 78]:
— гиподиагностика магниевого дефицита, связанная с неспецифичностью клинических проявлений, включающих потерю аппетита, тошноту, рвоту, усталость и слабость, тремор, судороги, нарушения ритма сердца, гипокалиемию и гипокальциемию. Повысить достоверность клинической оценки позволяет использование специальных опросников. Так, Громова и соавт. (2014) предлагают наряду с выявлением спе–цифических жалоб и признаков нарушений процессов возбуждения/торможения в ЦНС (в т.ч. крампи, синдром судорог и «беспокойных ног», «ком в горле», писчий спазм, плохая переносимость яркого света, гиперакузия) учитывать особенности стиля жизни (курение, прием алкоголя, интенсивные физические нагрузки, пребывание в сауне), диеты, фармакотерапию (глюкокортикоиды, циклоспорин и другие цитостатики, эстрогены, диуретики, антибиотики) [77];
— несовершенство лабораторной оценки обеспеченности организма магнием, которая зачастую ограничивается определением его концентрации в сыворотке крови или 24-часовой экскреции с мочой. При снижении плазменной концентрации магния менее 0,74 ммоль/л (в сыворотке крови несколько ниже — менее 0,66 ммоль/л) можно лишь предположить наличие дефицита, но не судить о степени гипомагнигистии. Для более точной оценки некоторые эксперты предлагают использовать тест на толерантность — измерение динамики экскреции магния с мочой после его парентеральной инфузии [14]. Наиболее информативным является исследование содержания магния в эритроцитах или непосредственно в тканях организма с помощью метода атомно-абсорбционной спектроскопии [7]. Гомеостаз магния регулируется при участии паратгормона, витамина D и инсулина и тесно связан с обменом кальция и калия, что требует параллельной оценки обеспеченности этими макроэлементами;
— недооценка времени для получения клинико-лабораторной динамики и недостаточная длительность терапии. Поскольку в организме отсутствуют специфические эндокринные механизмы, направленные на быструю мобилизацию магния из депо в костной ткани или повышение реабсорбции в почках и кишечнике, то возвращение к норме пониженного сывороточного уровня магния происходит достаточно медленно (в течение нескольких суток), а тканевый уровень в костном депо и в ЦНС восстанавливается в течение не менее 2 месяцев, что должно определять длительность курсов терапии;
— низкая биодоступность ряда пероральных магнийсодержащих лекарственных препаратов, обусловленная невысокой интестинальной абсорбцией и сниженной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для ионов Mg2+. Легкодиссоциируемые органические соли магния вступают в реакцию с желудочной соляной кислотой, ускоряют моторику кишечника, что ограничивает их всасывание (не более 5 % магния) и возможность повышения дозы до максимально эффективной. Значительно большей биодоступностью обладают органические соли магния: к примеру, абсорбция оротата магния составляет 30–37 %.
Применение органических солей магния, в частности, оротовой кислоты — эндогенного метаболита, предшественника пиримидиновых оснований, необходимого для синтеза нуклеотидов, в том числе АТФ, и нуклеиновых кислот — позволяет не только снизить частоту побочных эффектов со стороны кишечника, но и усилить позитивные эффекты комбинации с магнием. Стимулируя синтез АТФ, оротовая кислота предоставляет дополнительные сайты для внутриклеточного связывания Mg2+, что позволило H.G. Classen назвать ее «агентом, фиксирующим магний» [80]. Кроме того, в ряде работ было показано, что оротовая кислота обладает анаболическим, нейропротекторным, дезинтоксикационным эффектами, улучшает процессы памяти и обучения [15, 71, 74]. Таким образом, магниевая соль оротовой кислоты (представленная на украинском рынке препаратом Магнерот производства немецкой компании «Верваг Фарма») характеризуется высокой биодоступностью, эффективностью и безопасностью, что делает ее препаратом выбора для коррекции дефицита магния при патологии нервной системы.
Выводы
Благодаря высокой метаболической активности, участию во всех основных функциях нервной системы, плейотропному нейропротекторному действию, в том числе способности предупреждать прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, противодействуя процессам нейрогенного воспаления и эксайтотоксичности, магний играет важнейшую роль в профилактике и лечении неврологической патологии. Анализ данных экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о том, что в условиях все возрастающей распространенности дефицита магния его своевременная диагностика и адекватная коррекция являются одними из ключевых компонентов успешной терапии большинства неврологических и психиатрических заболеваний, способствуют противодействию стрессовым факторам, позволяют предотвратить потерю когнитивных функций, помогают бороться с болью, тревожностью и депрессией, сопровождающей различную соматическую патологию, значительно улучшить качество жизни пациентов.
Подготовила к.м.н. В.Б. Николаенко
Список литературы
1. Weston P.G. Magnesium as a sedative // Am. J. Psychiatry. — 1922. — V. 78, Iss.4. — P. 637-638.
2. Peck C.H., Meltzer S.J. Anesthesia in human beings by intravenous injection of magnesium sulfate // JAMA. — 1916. — V. 67. — Р. 1131-1133.
3. Yary T., Lehto S.M., Tolmunen T., Tuomainen T.-P., Kauhanen J. et al. Dietary magnesium intake and the incidence of depression: a 20-year follow-up study // J. Affect. Disord. — 2016. — 193. — Р. 94-98 — doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2015.12.056.
4. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Magnesium-HealthProfessional/
5. www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/journals/magnes-res/
6. Vink R. Magnesium in the CNS: recent advances and developments // Magnes. Res. — 2016. — 29(3). — P. 95-101. — doi:10.1684/mrh.2016.
7. Turner R.J., Vink R. Magnesium in the Central Nervous System // New perspectives in magnesium research / Nishizawa Y., Morii H., Durlach J., eds. — Springer, 2006. — Р. 338-353. — doi:10.1007/978-1-84628-483-0_28.
8. Schimatschek H.F., Rempis R. Prevalence of hypomagnesemia in an unselected German population of 16,000 individuals // Magnes. Res. — 2001 Dec. — 14, 4. — P. 283-290.
9. Slutsky I., Abumaria N., Wu L.J. et al. Enhancement of learning and memory by elevating brain magnesium // Neuron. — 2010 Jan 28. — 65(2). — P. 165-77. — doi: 10.1016/j.neuron.2009.12.026.
10. Moshfegh A., Goldman J., Ahuja J., Rhodes D., LaComb R. What We Eat in America, NHANES 2005-2006: Usual Nutrient Intakes from Food and Water Compared to 1997 Dietary Reference Intakes for Vitamin D, Calcium, Phosphorus, and Magnesium. U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service, 2009.
11. www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/0506/usual_nutrient_intake_vitD_ca_phos_mg_2005-06.pdf
12. Elin R.J. Magnesium metabolism in health and disease // Dis. Mon. — 1988 Apr. — 34(4). — Р. 161-218.
13. Rude R.K. Magnesium // Modern Nutrition in Health and Disease / Ross A.C., Caballero B., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R. (eds). — 11th ed. — Baltimore, Mass: Lippincott Williams & Wilkins, 2012. — P. 159-175.
14. Volpe S.L. Magnesium // Рresent Knowledge in Nutrition / Erdman J.W., Macdonald I.A., Zeisel S.H. (eds). — 10th ed. — Ames, Iowa: John Wiley & Sons, 2012. — P. 459-474.
15. Ярош А.К. Магний и оротовая кислота — два из наиболее важных компонентов для регуляции функций нервной и мышечной систем организма // Международный эндокринологический журнал. — 2010. — 8 (32).
16. Биологическая функция химических элементов: справочное пособие / Н.К. Чертко [и др.]; под ред. Н.К. Чертко. —
Минск, 2012. — 36 с.
17. Magnesium in the Central Nervous System / R. Vink, M. Nechifor (eds). — University of Adelaide Press, 2011. — 356 р.; www.adelaide.edu.au/press
18. Guerrera M.P., Volpe S.L., Mao J.J. Therapeutic uses of magnesium // Am. Fam. Physician. — 2009 Jul 15. — 80(2). — Р. 157-162.
19. Биологическая химия / Савицкий И.В. — К.: Вища школа, 1982. — 214 с.
20. Leveille F., Gaamouch F., Gouix E., Lecocg M., Lobner D., Nicole O., Buisson A. Neuronal viability is controlled by afunctional relation between synaptic and extrasynaptic NMDA receptors // FASEB J. — 2008 Dec. — 22(12). — P. 4258-4271. — doi: 10.1096/fj.08-107268.
21. Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity // Cell Calcium. — 2010 Feb. — 47(2). — P. 122-129. — doi: 10.1016/j.ceca.2010.01.003.
22. Chang J.J., Mack W.J., Saver J.L., Sanossian N. Magnesium: potential roles in neurovascular disease // Front Neurol. — 2014 Apr 15. — 5. — P. 52. — doi: 10.3389/fneur.2014.00052.
23. Акарачкова Е.С., Вершинина С.В. Роль магния в процессах нейропротекции и нейропластичности // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2013. — 113(2). — С. 80-83.
24. Herroeder S., Schönherr M., De Hert S.G., Hollmann M.W. Magnesium — essentials for anesthesiologists // Anesthesiology. — 2011 Apr. — 114(4). — P. 971-993. doi:10.1097/ALN.0b013e318210483d.
25. Громова О.А. Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты // Международный неврологический журнал. — 2007. — 2(12).
26. Serefko A., Szopa A., Wlaź P., Nowak G., Radziwoń-Zales–ka M., Skalski M., Poleszak E. Magnesium in depression // Pharmacol. Rep. — 2013. — 65(3). — Р. 547-554. — PMID: 23950577.
27. Eby G.A., Eby K.L. Magnesium for treatment-resistant depression: a review and hypothesis // Med. Hypotheses. — 2010 Apr. — 74(4). — P. 649-660. doi: 10.1016/j.mehy.2009.10.051.
28. Niswender C.M., Conn P.J. Metabotropic glutamate receptors: Physiology, pharmacology, and disease // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2010. — 50. — P. 295-322. — doi: 10.1146/annurev.pharmtox.011008.145533.
29. Weglicki W.B., Phillips T.M. Pathobiology of magnesium deficiency: A cytokine/neurogenic inflammation hypothesis // Am. J. Physiol. — 1992. — 263. — Р. 734-737.
30. Vink R., Donkin J.J., Cruz M.I., Nimmo A.J., Cernak I. A substance P antagonist increases brain intracellular free magnesium concentration after diffuse traumatic brain injury in rats // J. Am. Coll. Nutr. — 2004. — 23. — Р. 538-540.
31. Li W., Yu J., Liu Y. Elevation of brain magnesium prevents synaptic loss and reverses cognitive deficits in alzheimer’s disease mouse model // Mol. Brain. — 2014. — 7. — Р. 65.
32. Van Den Heuvel C., Finnie J.W., Blumbergs P.C. Upregulation of neuronal amyloid precursor protein (APP) and APP mRNA following magnesium sulphate (MgSO) therapy in traumatic brain injury // J. Neurotrauma. — 2000. — 17. — Р. 1041-1053.
33. Tarleton E.K., Littenberg B., MacLean C.D., Kennedy A.G., Daley C. Role of magnesium supplementation in the treatment of depression: A randomized clinical trial // PLoS One. — 2017 Jun 27. — 12(6). — e0180067. — doi: 10.1371/journal.pone.0180067.
34. Szewczyk B., Poleszak E., Sowa-Kucma M. et al. Antidepressant activity of zinc and magnesium in view of the current hypotheses of antidepressant action // Pharmacol. Rep. — 2008. — 60. — P. 588-589.
35. Wilson K., Brakoulias V. Magnesium intake and depression // Aust. N. Z. J. Psychiatry. — 2009. — 43. — P. 580.
36. Jacka F.N., Overland S., Stewart R., Tell G.S., Bjelland I., Mykletun A. Association between magnesium intake and depression and anxiety in community-dwelling adults: the Hordaland Health Study // Aust. N. Z. J. Psychiatry. — 2009. — 43(1). — P. 45-52. — doi: 10.1080/00048670802534408 .
37. Huang J.H., Lu Y.F., Cheng F.C., Lee J.N., Tsai L.C. Correlation of magnesium intake with metabolic parameters, depression and physical activity in elderly type 2 diabetes patients: a cross-sectional study // Nutrition J. — 2012. — 11(1). — P. 41. — doi: 10.1186/1475-2891-11-41.
38. Petroianu A., Barquete J., Plentz E.G. Acute effects of alcohol ingestion on the human serum concentrations of calcium and magnesium // J. Int. Med. Res. — 1991 Sep-Oct. — 19 (5). — P. 410-413.
39. Barragán-Rodríguez L., Rodríguez-Morán M., Guerrero-Romero F. Efficacy and safety of oral magnesium supplementation in the treatment of depression in the elderly with type 2 diabetes: a randomized, equivalent trial // Magnes. Res. — 2008 Dec. — 21(4). — P. 218-223.
40. Eby G.A., Eby K.L. Rapid recovery from major depression using magnesium treatment // Med. Hypotheses. — 2006. — 67(2). — P. 362-370. — http://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2006.01.047
41. Winther G., Pyndt Jørgensen B.M., Elfving B., Nielsen D.S., Kihl P., Lund S., Sørensen D.B., Wegener G. Dietary magnesium deficiency alters gut microbiota and leads to depressive-like behaviour // Acta Neuropsychiatr. — 2015. — Р. 1-9.
42. Bambling M., Edwards S.C., Hall S., Vitetta L. A combination of probiotics and magnesium orotate attenuate depression in a small SSRI resistant cohort: an intestinal anti-inflammatory response is suggested // Inflammopharmacology. — 2017 Apr. — 25(2). — P. 271-274. — doi: 10.1007/s10787-017-0311-x.
43. Du J., Zhu M., Bao H., Li B. et al. The Role of Nutrients in Protecting Mitochondrial Function and Neurotransmitter Signaling: Implications for the Treatment of Depression, PTSD, and Suicidal Behaviors // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. — 2016 Nov 17. — 56(15). — Р. 2560-2578.
44. Копицына У.Е., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Громова О.А. Сверхнизкий уровень магния в эритроцитах как значимый фактор патогенеза пограничных психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2015. — 115(11). — С. 85-96. — doi: 10.17116/jnevro201511511185-96.
45. Boyle N.B., Lawton C.L., Dye L. The effects of magnesium supplementation on subjective anxiety // Magnesium Research. — 2016. — 29(3). — P. 120-125. — doi:10.1684/mrh.2016.0411.
46. Abbasi B., Kimiagar M., Sadeghniiat K. et al. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial // J. Res. Med. Sci. — 2012 Dec. — 17(12). — P. 1161-1169.
47. Chollet D., Franken P., Raffin Y. et al. Magnesium involvement in sleep: genetic and nutritional models // Behav. Genet. — 2001 Sep. — 31(5). — Р. 413-25.
48. Assarzadegan F., Asgarzadeh S., Hatamabadi H.R., Shahrami A., Tabatabaey A., Asgarzadeh M. Serum concentration of magnesium as an independent risk factor in migraine attacks: a matched case-control study and review of the literature // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2016 May 2.
49. Pfaffenrath V., Wessely P., Meyer C. et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine — a double-blind placebo-controlled study // Cephalalgia. — 1996. — 16(6). — P. 436-440.
50. Bigal M.E., Bordini C.A., Tepper S.J., Speciali J.G. Intravenous magnesium sulphate in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura. A randomized, double-blind, placebo-controlled study // Cephalalgia. — 2002. — 22(5). — P. 345-353.
51. Shahrami A., Assarzadegan F., Hatamabadi H.R., Asgarzadeh M., Sarehbandi B., Asgarzadeh S. Comparison of therapeutic effects of magnesium sulfate vs. dexamethasone/metoclopramide on alleviating acute migraine headache // J. Emerg. Med. — 2015 Jan. — 48(1). — 69-76. — doi: 10.1016/j.jemermed.2014.06.055.
52. Cox I.M., Campbell M.J., Dowson D. Red blood cell magnesium and chronic fatigue syndrome // Lancet. — 1991 Mar 30. — 337(8744). — P. 757-760.
53. Castro-Marrero J., Sáez-Francàs N., Santillo D., Alegre J. Treatment and management of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead to Rome // Br. J. Pharmacol. — 2017 Mar. — 174(5). — P. 345-369. — doi: 10.1111/bph.13702.
54. Hashimoto T., Nishi K., Nagasao J., Tsuji S., Oyanagi K. Magnesium exerts both preventive and ameliorating effects in an in vitro rat Parkinson disease model involving 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) toxicity in dopaminergic neurons // Brain. Res. — 2008 Mar 4. — 1197. — P. 143-151.
55. Nimmo A.J., Vink R. Recent patents in CNS drug discovery: The management of inflammation in the central nervous system // Recent Pat. CNS Drug Discov. — 2009. — 4. — Р. 86-95.
56. Fondell E., O’Reilly É.J., Fitzgerald K.C. et al. Magnesium Intake and Risk of Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results From Five Large Cohort Studies // Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration. — 2013. — 14(0). — P. 356-361. — doi:10.3109/21678421.2013.803577.
57. Miyake Y., Tanaka K., Fukushima W., Sasaki S. et al. Fukuoka Kinki Parkinson’s Disease Study Group. Dietary Intake of Metals and Risk of Parkinson’s Disease: A Case-Control Study in Japan // J. Neurol. Sci. — 2011 Jul 15. — 306(1-2). — P. 98-102. Epub 2011 Apr 16. — doi: 10.1016/j.jns.2011.03.035.
58. Barbagallo M., Belvedere M., Di Bella G., Dominguez L. Altered ionized magnesium levels in mild-to-moderate Alzheimer’s di–sease // Magnes. Res. — 2011 September 1. — 24(3). —
P. 115-121.
59. Schendel D.E., Berg C.J., Yeargin-Allsopp M. et al. Prenatal Magnesium Sulfate Exposure and the Risk for Cerebral Palsy or Mental Retardation Among Very Low-Birth-Weight Children Aged 3 to 5 Years // JAMA. — 1996. — 276(22). — 1805-1810. — doi:10.1001/jama.1996.03540220029026.
60. Wolf H.T., Hegaard H.K., Greisen G., Huusom L., Hedegaard M. Treatment with magnesium sulphate in pre-term birth: a systematic review and meta-analysis of observational studies // J. Obstet. Gynaecol. — 2012 Feb. — 32(2). — P. 135-140. — doi: 10.3109/01443615.2011.638999.
61. Giza C.C., Hovda D.A. The Neurometabolic Cascade of Concussion // Journal of Athletic Training. — 2001. — 36(3). — P. 228-235.
62. MacFarlane M.P., Glenn T.C. Neurochemical cascade of concussion // Brain Injury. — 2015. — Vol. 29, Iss. 2. — P. 139-153.
63. Vink R., Mcintosh T.K., Demediuk P., Weiner M.W., Faden A.I. Decline in intracellular free Mg 2+ is associated with irreversible tissue injury after brain trauma // J. Biol. Chem. — 1988. — 263. — P. 757-761.
64. Dhandapani S.S., Gupta A., Vivekanandhan S., Sharma B.S., Mahapatra A.K. Randomized controlled trial of magnesium sulphate in severe closed traumatic brain injury // Ind. J. Neurotrauma. — 2008. — 5. — P. 27-33.
65. Vink R., Byard R.W. Alcohol intoxication may exacerbate the effects of blunt cranial trauma through changes in brain free magnesium levels // J. Forensic Sci. — 2012. — 57. — P. 979-982.
66. Yang C.Y. Calcium and magnesium in drinking water and risk of death from cerebrovascular disease // Stroke. — 1998. — V. 18 (8). — P. 411-414.
67. Ohira T., Peacock J.M., Iso H., Chambless L.E., Rosamond W.D., Folsom A.R. Serum and Dietary Magnesium and Risk of Ischemic Stroke: The Atherosclerosis Risk in Communities Study //
Am. J. Epidemiol. — 2009 Jun 15. — 169(12). — 1437-44. — doi: 10.1093/aje/kwp071.
68. Muir K.W., Lees K.R., Ford I., Davis S. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial // Lancet. — 2004 Feb 7. — 363, 9407. — P. 439-445.
69. Aslanyan S., Weir C.J., Muir K.W., Lees K.R. Magnesium for treatment of acute lacunar stroke syndromes: Further analysis of the images trial // Stroke. — 2007. — 38. — P. 1269-1273.
70. De Leeuw I., Engelen W., De Block C., Van Gaal L. Long term magnesium supplementation influences favourably the natural evolution of neuropathy in Mg-depleted type 1 diabetic patients (T1dm) // Magnes. Res. — 2004 Jun. — 17(2). — P. 109-914.
71. Новикова О.В. Магнерот® в лечении неврологических заболеваний // Международный неврологический журнал. — 2009. — 1(23).
72. Дегенеративные заболевания межпозвонковых дисков как проявление дисплазии соединительной ткани: исследование микроэлементного состава грыж межпозвонковых дисков и терапевтических эффектов препарата Магнерот / А.Ю. Гоголев [и др.] // Фарматека. — 2010. — № 13. — С. 112-118.
73. Sebo P., Cerutti B., Haller D.M. Effect of magnesium therapy on nocturnal leg cramps: a systematic review of randomized controlled trials with meta-analysis using simulations // Fam. Pract. — 2014 Feb. — 31(1). — P. 7-19. Epub 2013 Nov 26.
74. Корпачев В.В., Гурина Н.М. Метаболические эффекты и клиническое применение магния оротата // Международный эндокринологический журнал. — 2007. — 2(8).
75. Торшин И.Ю., Громова О.А., Калачева А.Г., Ощепкова Е.В., Мартынов А.И. Метаанализ клинических воздействий оротата магния на сердечно-сосудистую систему // Тер. архив. — 2015 (6). — С. 88-98. — doi: 10.17116/terarkh201587688-97.
76. Boyle N.B., Lawton C., Dye L. The Effects of Magnesium Supplementation on Subjective Anxiety and Stress — A Systematic Review // Nutrients. — 2017 Apr 26. — 9(5). Epub 2017 Apr 26. — doi: 10.3390/nu9050429.
77. Громова О.А., Калачева О.Г, Торшин И.Ю. и соавт. О диагностике дефицита магния. Ч. 1 // Архив внутренней медицины. — 2014. — № 2 (16). — С. 5-10.
78. Громова О.А., Торшин И.Ю. Протеомный анализ магний-зависимых белков в системе «мать — плод — ребенок» // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2017. — № 1.
79. Elin R.J. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy // Magnes Res. — 2010. — 23. — Р. 1-5. — doi: 10.1684/mrh.2010.0213.
80. Classen H.G. Magnesium orotate — experimental and clinical evidence // Rom. J. Intern. Med. — 2004. — 42(3). — Р. 491-501.