Газета «Новости медицины и фармации» 11 (623) 2017

Возбудителями ОРЗ могут быть вирусы гриппа А, В, С и их различные антигенные типы и варианты, вирусы парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, вирусы герпеса и другие. Бактериальные ОРЗ вызываются стрептококками, стафилококками, гемофильной палочкой, хламидией, микоплазмой, легионеллой и другими бактериальными видами. Часто имеется сочетанная этиология (миксты). Нередко этиологию ОРЗ установить не представляется возможным, а назначенные препараты могут быть неэффективны: противовирусные лекарственные средства не улучшают состояние больного при бактериальных ОРЗ, поддающихся антибактериальной терапии, а при гриппе и других вирусных ОРЗ неэффективно назначение антибиотиков, которые могут лишь способствовать развитию дисбиоза кишечника и нарушений пищеварения, снижению активности иммунного ответа и другим осложнениям. Рост заболеваемости ОРЗ имеет социально-экономические последствия: например, на лечение гриппа и его осложнений в мире ежегодно расходуется около 14,6 млрд долларов [3, 4].

В зависимости от локализации воспалительного процесса в дыхательных путях развивается картина ринита, фарингита, ларингита, трахеита, бронхита, бронхиолита, которые могут протекать изолированно или в сочетании друг с другом. Бронхит и бронхиолит рассматриваются как компоненты ОРЗ только в том случае, если они сочетаются с поражением верхних отделов респираторного тракта. При отсутствии таковых и при наличии пневмонии бронхит и бронхиолит не относятся к ОРЗ (характерным для ОРЗ является острый бронхит) [5]. ОРЗ, как правило, характеризуются респираторными проявлениями — воспалительными изменениями в верхних дыхательных путях — носоглотке, зеве, сопровождаются выделениями из носа, болезненностью при глотании, кашлем и явлениями интоксикации — слабостью, мышечными болями, лихорадкой и другими [6, 7]. Наиболее часто встречающимся симптомом при ОРЗ является кашель [8]. Именно его длительность и резистентность чаще всего заставляют пациента с ОРЗ обращаться к врачу [9]. В ряде случаев, когда имеются тяжелые хронические сопутствующие заболевания или пациенты с ОРЗ относятся к группе риска (страдают хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) или бронхиальной астмой (БА), а ОРЗ является триггером обострения этих заболеваний), симптом кашля становится не только поводом для обращения к врачу, а и сигналом для госпитализации. Кашель является рефлекторным актом, играющим защитную роль самоочищения дыхательных путей от вдыхаемых частиц, инородных тел, эндогенно образовавшихся продуктов (слизи, крови, гноя и других). По длительности условно выделяют острый кашель (до 3 недель), затяжной (подострый) (от 3 до 8 недель) и хронический (более 8 недель) [10–13]. В зависимости от наличия отделяемого кашель делят на продуктивный и непродуктивный. При ОРЗ кашель развивается вследствие воспалительных процессов в респираторном тракте, где имеются кашлевые рецепторы, или в результате механического раздражения рецепторных зон секретом из верхних отделов дыхательных путей (постназальный затек) и в начале болезни чаще является непродуктивным. Однако по мере развития заболевания происходит увеличение образования слизи, которая выделяется при кашле, а также при отсутствии своевременного лечения и в условиях присоединения бактериальной флоры кашель становится продуктивным. Продуктивным является и кашель курильщиков. Курильщики значительно чаще болеют ОРЗ, чем некурящие [14]. Под воздействием курения табака развивается гиперсекреция бронхиальной слизи, угне–тается активность реснитчатых клеток, нарушается баланс в системе «оксиданты — антиоксиданты» (активация оксидативного стресса). В результате оксидативного стресса происходит повреждение биологических мембран клеток легочной ткани, развивается хронический воспалительный процесс, следствием которого становится прогрессирующее снижение вентиляционной функции легких, гиперреактивность респираторного тракта и хронический продуктивный кашель [15]. Острый непродуктивный и продуктивный кашель при ОРЗ значительно снижает качество жизни, но обычно имеет доброкачественное течение, а его лечение, как правило, является эффективным. Для лечения кашля используют мукоактивные препараты [16, 17], которые можно условно разделить на 4 группы [18]:

1. Экспекторанты — гипертонический раствор, йодидсодержащие компоненты, гвайфенезин и др.

2. Мукорегуляторы — карбоцистеин, антихолинергические препараты, макролидные антибиотики, глюкокортикоиды.

3. Мукокинетики — бронходилататоры, сурфактант, амброксола гидрохлорид.

4. Муколитики — N-ацетилцистеин, эрдостеин, декстран, гепарин и др.

Указанные препараты не могут быть отнесены строго к указанной группе, так как все они обладают не только присущим каждому из них набором основных свойств, а и различными дополнительными эффектами, которые при определенных условиях могут выходить на первый план [18].

Открытый как муколитик, сегодня он презентует более широкий спектр биологических эффектов, которые непрерывно изучаются и открывают новые возможности его применения [19]. Не вызывая чрезмерного образования слизи, амброксол стимулирует синтез альвеолярного и бронхиального сурфактанта, образование нейтральных мукополисахаридов и деполяризацию кислых мукополисахаридов (нормализует соотношение слизистого и серозного компонентов мокроты), повышает активность клеток Кларка и гидролизующих ферментов (снижает вязкость мокроты), уменьшает адгезию бронхиального секрета, обладает секретомоторными свойствами — активизирует деятельность реснитчатого эпителия, восстанавливает дренажные функции мелких бронхов и бронхиол, уменьшая их спастическую реактивность, способствует нормализации выделения медиаторов воспаления. Местноанальгезирующее, противовоспалительное, антиоксидантное, иммуномодулирующее и опосредованное противовирусное действие амброксола относят к спектру его плейотропных эффектов [20–23].

Важным свойством амброксола является его действие на биопленки. Биопленка (биофильм) — распространенная форма организации жизнедеятельности 90 % бактерий [24]. Биопленка — это не просто скопление бактерий на поверхности (катетере, стенте, слизистой оболочке и т.д.), а сложная конструкция, состоящая из монокультуры или ассоциации культур микроорганизмов и внеклеточного матрикса, представляющего сложную биохимическую смесь нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов, гликопептидов. Микроорганизмы формируют биопленки для защиты от неблагоприятных физических, химических, биологических факторов внешней среды, от гуморальных и клеточных факторов иммунной защиты макроорганизма. Формирование биопленки проходит следующие стадии:

► адгезия — «прилипание» микробов к поверхности с помощью таких факторов, как реснички или пили;

► колонизация — межклеточная адгезия и формирование микроколоний как начало формирования сложной структуры биопленки;

► созревание — процесс, связанный с наличием коммуникативных сигналов, регулирующих внутри биопленки экспрессию генов и белков, а также распределение видов [25–27].

Особенность биопленки состоит в том, что представители даже одного вида микроорганизмов находятся в разных физиологических состояниях: одни могут быть быстрорастущими, другие — неактивными, дремлющими (и, соответственно, более устойчивыми и менее подверженными влиянию внешних факторов). Устойчивость микроорганизмов биопленки к антибиотикам нередко возрастает в сотни и тысячи раз, а эффективность действия факторов иммунной защиты при этом резко снижается [28, 29]. Актуальность этой проблемы для практической деятельности состоит в том, что значимая роль биопленок установлена как минимум в 60 % случаев хронических или рецидивирующих не поддающихся лечению инфекций [27]. Более того, образование биопленки и хроническая бактериальная колонизация способствуют развитию новых инфекций (как бактериальных, так и вирусных) вследствие снижения местной защиты и повреждения эпителия [30].

Влияние амброксола на биопленки может быть опосредовано его несколькими механизмами: непосредственным влиянием; повышением концентрации одновременно назначенных антибактериальных препаратов в среде; улучшением мукоцилиарного клиренса; антиоксидантным и противовоспалительным эффектами. Существенным преимуществом амброксола является его синергизм с антибактериальными препаратами: амброксол способствует повышению концентрации антибиотиков в бронхоальвеолярном секрете и в зоне воспалительных очагов в легких, при этом наблюдается увеличение скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань [31–33].

Интегральную роль в создании усло–вий для формирования биопленок в трахеобронхиальном дереве играет нарушение мукоцилиарного клиренса. Амброксол, являясь мукокинетиком, положительно влияет на мукоцилиарный клиренс и таким образом уменьшает возможность образования и созревания биопленок. Наличие персистирующего воспалительного процесса, ведущего к повреждению эпителия и снижению эффективности местных механизмов защиты, значительно облегчает формирование биопленок. Наличие у амброксола противовоспалительного (блокада синтеза мононуклеарными клетками интерлейкина-2, снижение образования фактора некроза опухоли) и антиоксидантного (снижение концентрации активных кислородных радикалов и увеличение содержания супероксиддисмутазы) эффектов препятствует организации и стабилизации биопленок [34–37]. С учетом широкого спектра позитивных эффектов амброксола его использование оказывается весьма целесообразным у больных ОРЗ, когда важную роль в прогрессировании болезни играет феномен образования биопленок.

В связи с полиэтиологичностью и многофакторностью патогенеза кашля при ОРЗ, а также многочисленностью используемых для его лечения препаратов растет интерес к комбинированным препаратам, действие компонентов которых направлено на разные механизмы развития кашля. Кроме того, многокомпонентные препараты содержат сбалансированные дозы лекарственных средств, что снижает риск передозировки. Приверженность к использованию их выше, а стоимость лечения ниже [38]. Комбинированные препараты имеют ряд преимуществ: быстро снимают симптомы ОРЗ и позволяют эффективно улучшить качество жизни, содержат оптимально подобранные дозы лекарственных веществ, делают лечение удобным и экономически выгодным. Ввиду доступности приобретения они могут использоваться пациентами самостоятельно (отпускаются без рецепта) [39]. К числу комбинированных препаратов для лечения кашля относится Милистан от кашля (Мили Хелскере Лимитед — Mili Healthcare Ltd, Великобритания), выпускаемый в таблетках, покрытых оболочкой, и содержащий 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг карбоцистеина. Препарат представляет собой комбинацию двух ингредиентов — амброксола и карбоцистеина. Карбоцистеин проявляет муколитическое и отхаркивающее действие за счет активации сиаловой трансферазы — фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Он нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов, что способствует уменьшению вязкости бронхиального секрета, облегчает отхождение мокроты за счет повышения мукоцилиарного клиренса, обладает антиоксидантными и пневмопротекторными свойствами, что обусловлено способностью его сульфгидрильных групп связывать свободные радикалы. Карбоцистеин способствует регенерации слизистой оболочки респираторных путей и нормализует ее структуру (цитопротекция), активизирует деятельность реснитчатого эпителия (мукокинетический эффект), обладает иммуномодулирующими эффектами — восстанавливает секрецию IgA (специфическая защита) и количество сульфгидрильных групп компонентов слизи (неспецифическая защита). Важно то, что карбоцистеин действует непосредственно на место образования слизи, поэтому его терапевтический эффект не зависит от начального состояния патологически измененной слизи. В связи с этим происходит ее быстрое замещение на реструктуризированную, физиологическую слизь, которая располагается между патологической слизью и слизистой дыхательных путей. При этом патологическая слизь мобилизируется, а с момента контакта с физиологической слизью начинает свою работу мерцательный эпителий. Действие карбоцистеина распространяется на все отделы дыхательных путей, вовлеченные в патологический процесс, а также на придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо [40].

После приема Милистан от кашля практически полностью абсорбируется в пищеварительном тракте, хорошо проникает в ткани легких. Биодоступность при пероральном приеме составляет 70–80 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа после приема внутрь, период полувыведения составляет 10 часов, выводится препарат преимущественно с мочой.

Показания к назначению препарата Милистан от кашля: секретолитическая терапия при острых и хронических бронхо–легочных заболеваниях, связанных с нарушением бронхиальной секреции и ослаб–лением продвижения слизи.

Противопоказания: повышенная чувствительность к амброксола гидрохлориду, карбоцистеину или другим компонентам препарата, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения, I триместр беременности (в связи с недостаточным количеством данных о тератогенном и эмбриотоксическом действии). Не рекомендуется применять в период кормления грудью. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Милистан от кашля имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при его назначении. Препарат повышает эффективность глюкокортикоидной и антибактериальной терапии при лечении воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, но не рекомендуется применять его одновременно с антибиотиками тетрациклинового ряда (за исключением доксициклина), интервал между их приемом должен составлять не менее 2 часов. Одновременное применение амброксола и средств, угнетающих кашель, может привести к чрезмерному накоплению слизи вследствие угнетения кашлевого рефлекса. Поэтому такая комбинация возможна только после тщательной оценки врачом соотношения ожидаемой пользы и возможного риска применения. Одновременное применение препарата Милистан от кашля с теофиллином усиливает действие последнего. Наличие амброксола в препарате Милистан от кашля может привести к увеличению в бронхолегочном секрете и мокроте концентрации антибиотиков (амоксициллина, цефуроксима, эритромицина).

Способ применения и дозы: Милистан от кашля назначается взрослым и детям старше 12 лет по 1 таблетке 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 7–10 дней. Детям до 12 лет препарат назначается в форме сиропа.

Необходимо помнить, что препарат Милистан от кашля нужно запивать достаточным для разжижения мокроты количеством воды, а препараты, содержащие амброксол, нельзя сочетать с подавляющими кашель препаратами (кодеин и т.п.) во избежание застоя мокроты и развития осложнений.

Одновременно заслуживает внимания препарат Милистан горячий чай от кашля, выпускаемый той же фармацевтической компанией (Mili Healthcare Ltd, Великобритания) в виде порошка для орального раствора — 1 пакетик (6 г) содержит 30 мг амброксола гидрохлорида и 200 мг аскорбиновой кислоты. Амброксол сохраняет в составе препарата все описанные ранее свойства. Аскорбиновая кислота является мощным антиоксидантом. Она играет важную роль в регуляции окислительно-восстановительных процессов, синтезе коллагена и проколлагена, обмене фолиевой кислоты и железа, синтезе стероидных гормонов и катехоламинов, регуляции свертываемости крови, проницаемости капилляров, оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие, усиливает репаративные процессы, увеличивает устойчивость к инфекциям, благоприятно влияет на липидный обмен. При ОРЗ аскорбиновая кислота используется самостоятельно и в составе различных жаропонижающих препаратов. Ее анти–оксидантные свойства обеспечивают многофакторные позитивные эффекты, в том числе на состояние слизистых, устойчивость к инфекциям, иммунологическую реактивность и защиту.

Показания к назначению препарата Милистан горячий чай от кашля: секретолитическая терапия при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, связанных с нарушениями бронхиальной секреции и ослаблением продвижения слизи.

Противопоказания: повышенная чувствительность к амброксола гидрохлориду, аскорбиновой кислоте или другим компонентам препарата, тромбозы и склонность к тромбозам, тромбофлебит, сахарный диабет, тяжелые заболевания почек, мочекаменная болезнь (при применении более 1 г в сутки), непереносимость фруктозы, фенилкетонурия.

Способ применения и дозы: Милистан горячий чай от кашля принимается в горячем виде после растворения содержимого одного пакетика в одном стакане кипяченой горячей воды (не кипятка). Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 пакетику 3 раза в сутки в течение 4–5 дней. Учитывая, что форма лекарственного препарата может иметь свои особенности в проявлении эффектов, целесообразно оценить их при раздельном приеме препаратов Милистан от кашля и Милистан горячий чай от кашля и в дальнейшем принимать в зависимости от эффективности в разных клинических ситуациях, например:

► при ОРЗ с легкими признаками респираторной инфекции при отсутствии затруднений в отхождении мокроты можно рекомендовать принимать Милистан горячий чай от кашля в течение 5 дней;

► при ОРЗ с легкими признаками респираторной инфекции и непродуктивным или продуктивным кашлем с трудно отделяемой мокротой назначать Милистан от кашля на 5–6 дней с переходом при улучшении состояния на Милистан горячий чай от кашля в течение 3 дней;

► при ОРЗ с выраженными признаками респираторной инфекции и кашлем с трудноотделяемой мокротой назначать прием препарата Милистан от кашля в течение 7 дней с переходом на препарат Милистан горячий чай от кашля в последующие 3 дня или рекомендовать прием препарата Милистан от кашля в течение 5 дней, а далее в течение последующих 5 дней назначить Милистан от кашля два раза в день — утром и в обед, а вечером рекомендовать прием препарата Милистан горячий чай от кашля.

◙ Таким образом, причины кашля могут быть разнообразны. Однако кашель остается самым частым симптомом ОРЗ. Эффективность терапии кашля зависит от адекватности выбора противокашлевого препарата. Наличие у препаратов Милистан от кашля и Милистан горячий чай от кашля многообразия позитивных фармакологических эффектов, обеспечивающих комплексный многовекторный механизм действия, а также благоприятного профиля безопасности и противокашлевой эффективности позволяет рекомендовать их для широкого применения при лечении пациентов с ОРЗ.