Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» 12 (627) 2017

Антибактериальная терапия: когда нужен пробиотик?

Авторы: Крамарев С.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней,
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Рациональная антибактериальная терапия в педиатрии является необходимой составляющей лечения ряда бактериальных инфекций. В то же время высокоэффективные антибактериальные препараты при определенных условиях могут вызывать изменения микрофлоры кишечника, которые проявляются клиническими симптомами дисбиоза и антибиотикоассоциированной диареей (ААД). Для уменьшения побочных эффектов в качестве адъювантной терапии в настоящее время широко используются пробиотические препараты. Необходимо отметить неоспоримые преимущества некоторых пробиотиков при назначении с антибактериальными средствами.

► Часто ли бывает антибиотикоассоциированная диарея у детей?

Распространенность ААД в детской популяции варьирует от 11 до 40 % среди пациентов, которые принимают антибиотики (D. Truck, J.P. Bernet et al., 2003). По данным открытого многоцентрового исследования, в Украине ААД возникала у 15,5 % детей, которые находились под наблюдением. При этом число ААД у носителей токсигенных штаммов Clostridium difficile увеличивается троекратно [1]. В среднем около трети пациентов, получавших лечение антибиотиками, страдают ААД [2].

► Почему развивается антибиотикоассоциированная диарея?

Высокая частота ААД у детей объясняется тем, что основным фактором риска ее развития является именно детский возраст — до 6 лет (у взрослых > 65) [3]. Также хронические заболевания органов ЖКТ, частота которых в детской популяции очень высока, увеличивают частоту развития ААД. Несоблюдение режима приема антибиотиков, снижение иммунитета, тяжелые соматические заболевания в анамнезе, несомненно, тоже вносят вклад в развитие ААД [4].

Как известно, вероятность развития ААД часто зависит и от самого антибактериального препарата. На сегодняшний день высокоэффективные антибактериальные препараты, которые часто используются в педиатрии, имеют высокий риск развития ААД (табл. 1).

► Виды антибиотикоассоциированной диареи: идиопатическая и обусловленная C.difficile

В педиатрической практике у 80 % больных с диареей определяют идиопатическую ААД, при которой не удается выявить конкретного возбудителя.

Факторы риска идиопатической ААД:

возраст (менее 6 лет, более 65 лет);
хронические заболевания желудочно-кишечного тракта;
применение антибиотиков широкого спектра действия (амоксициллин; амоксициллин/клавулановая кислота; цефалоспорины II и III поколения; клиндамицин);
продолжительность антибиотикотерапии, повторное применение антибиотиков;
комбинация нескольких антибактериальных препаратов;
снижение иммунитета, госпитализация.

Реже встречается диарея, обусловленная C.difficile. Факторы риска C.difficile-ассоциированной диареи:

возраст старше 65 лет;
перенесенные ранее ААД;
нахождение на стационарном ле–чении;
антибактериальная терапия на фо–не иммуносупрессии;
применение назогастрального зонда;
недавно перенесенное хирургическое вмешательство [4].

Механизм развития ААД, обусловленной C.difficile, связан с прямым энтеротоксическим действием этого микроорганизма: C.difficile продуцирует два токсина (токсины А и В), с которыми связывают основ–ные проявления инфекции.

Нужно отметить возросшую частоту C.difficile-ассоциированных инфекций в последние годы. Отчасти это обусловлено появлением новых высоковирулентных штаммов C.difficile, которые резистентны к фторхинолонам и цефалоспоринам II и III поколения. С этими штаммами связывают увеличение частоты и тяжести ААД, вызванной C.difficile, а также рост летальности, которая колеблется от 4,9 до 22 % [5].

► Антибиотики и дисбиоз

На приеме у педиатра часто встречаются дети, у которых на фоне антибактериальной терапии появились жалобы со стороны ЖКТ. Большинство обращает внимание на снижение аппетита, абдоминальный дискомфорт, подташнивание, метеоризм. Эти явления могут быть симптомами дисбаланса кишечной микрофлоры, вызванного тем, что антибактериальный препарат подавляет не только патогенных возбудителей, но и нормальную микрофлору кишечника, создавая условия для размножения условно-патогенной микрофлоры. Возникающий на фоне антибактериальной терапии дисбиоз зачастую связан с нарушением метаболических свойств флоры, повышением колонизации Klebsiella, Candida albicans, C.difficile (рис. 1) [6].

Нарушение микрофлоры кишечника может иметь слабовыраженную симптоматику и проявляться симптомами дисбиоза, а при нарушении барьерных свойств слизистой оболочки кишечника, процессов всасывания и пролиферации патогенов протекает остро — в виде ААД и/или колита [6–7].

Поэтому определение ААД на сего–дняшний день включает наличие 3 и более эпизодов неоформленного или водянистого стула в течение > 2 дней подряд, связанных с приемом антибактериальных препаратов, и в течение 8 недель после их отмены. Появление ААД в период после отмены антибактериального препарата свидетельствует о том, что антибактериальная терапия может служить пусковым механизмом развития дисбиотических нарушений микро–флоры, прогрессирование которых –способно привести к диарее — крайнему проявлению дисбиоза кишечника даже после окончания приема антибиотика [8].

► Можно ли избежать антибиотикоассоциированной диареи?

Основой профилактики ААД является четкое соблюдение врачебных рекомендаций: способ приема, дозировка, длительность лечения антибактериальным препаратом. Пациентам с высоким фактором риска развития ААД назначают пробиотические препараты, которые доказали клиническую эффективность [9].

► Как выбрать пробиотик?

Среди разнообразия пробиотиков у врача есть возможность выбрать препарат с высоким уровнем эффективности на осно–ве клинических доказательств. К таким пробиотикам относятся лекарственные препараты, содержащие Saccharomyces boulardii (Энтерол). Выбор Энтерола в качестве пробиотического препарата для пациентов с проявлениями дисбиоза, а также для профилактики ААД обоснован в первую очередь тем, что он отвечает современным требованиям, предъявляемым к пробиотикам, основанным на убедительных данных доказательной медицины:

☼ 1. Пробиотический штамм должен классифицироваться классом, видом и буквенно-цифровым названием.

Saccharomyces boulardii компании «Биокодекс» содержит лиофилизированные сахаромицеты определенного штамма — Saccharomyces boulardii CNCM I-745. Эффективность этого штамма доказана качественными штамм-специфичными клиническими исследованиями, мета–анализами, именно он зарегистрирован в Институте Пастера в г. Париже (Франция).

☼ 2. Исследование определенного пробиотического рода и штамма не может быть использовано для другого.

Есть много пробиотиков, но если мы не знаем штамм и происхождение пробиотика, то не можем рекомендовать его пациенту. Эффективность и безопасность одного и того же вида и класса пробиотика различается в зависимости от штамма. Это точка зрения экспертов WGO (Всемирной гастроэнтерологической организации), которые считают, что нельзя быть уверенными в положительном действии неизвестного штамма пробиотика на организм человека [10, 11].

☼ 3. Качество пробиотиков, которые зарегистрированы как лекарства, более высокое, чем у пробиотиков в пробио–тических пищевых добавках.

Поэтому, назначая пробиотик с профилактической или лечебной целью, врач должен отдавать преимущество пробиотикам, которые являются лечебными препаратами.

► Высокая эффективность энтерола (Saccharomyces boulardii CNCM I-745)

За счет чего Энтерол высокоэффективен при дисбиозе и для профилактики ААД? Энтерол имеет преимущества, –которые отличают его от пробиотических препаратов, в составе которых есть бак–терии:

— сахаромицеты, которые содержатся в Энтероле, не разрушаются под действием антибиотиков, поэтому Энтерол используется с 1-го дня антибактериальной терапии и принимается вне зависимости от приема антибиотика (не нужно выдерживать интервал в несколько часов);

— сахаромицеты не переносят генетическую информацию бактериям, включая устойчивость к антибактериальным препаратам, в отличие от некоторых бактериальных штаммов, которые посредством обмена передают гены резистентности к антибиотикам [12].

Эти особенные свойства сахаромицет предопределяют их высокую эффективность при применении с антибактериальными препаратами.

Механизм действия Энтерола следует рассматривать в рамках патогенеза дисбиоза и диареи на фоне приема антибиотиков. Так, на рис. 2а схематически изображены изменения состава и функции микробиоты и слизистой кишечника на фоне антибактериальной терапии: лечение антибиотиками приводит к снижению биомассы кишечных бактерий и значительно изменяет состав микробиоты — создается благоприятная среда для размножения условно-патогенной и патогенной микрофлоры [13]. Изменение соотношения полезных и условно-патогенных бактерий приводит к ухудшению метаболических процессов и нарушению ферментной активности. Снижение локального иммунитета затрудняет восстановление микробиоты после антибактериальной терапии. Таким образом, происходит потеря барьерной функции и развивается дисбиоз, диарея.

На рис. 2b представлены механизмы действия Энтерола, которые объясняют, за счет чего сахаромицеты обладают выраженными защитными свойствами в отношении нормальной микрофлоры. Это имеет решающее значение для профилактики ААД и лечения дисбиоза:

— Saccharomyces boulardii CNCM I-745 защищает нормальную микрофлору и подавляет рост широкого спектра патогенов, которые наиболее часто вызывают нарушения микрофлоры кишечника: Clostridium pneumoniae, Staphуlococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida krusei, Candida pseudotropical, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Proteus, Vibrio cholerae, Enthamoeba hystolitica, Lambliae; Enterovirus, Rotavirus, в том числе Klebsiella, Candida albicans, Clostridium difficile.

— Saccharomyces boulardii способствует выработке полезных веществ (короткоцепочечные жирные кислоты и поли–амины) и защищает слизистую оболочку кишечника и энтероциты.

Кроме того, Энтерол повышает иммунную защиту, стимулируя выделение секреторного IgA [14–19]. Эти механизмы обес–печивают его высокую эффективность при дисбиозе, диарее и для профилактики антибиотикоассоциированной диареи, отличают его от других пробиотиков.

► Пробиотик с доказанной эффективностью

Эффективность назначения Энтерола убедительно демонстрируют данные доказательной медицины. Так, в мета–анализе, который включал 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (1076 пациентов во Франции, США, Великобритании, Польше, которые принимали Saccharomyces boulardii на фоне антибактериальной терапии), было показано снижение риска развития ААД на 60 % (рис. 3) [20].

В «World Journal of Meta-Analysis» опубликован метаанализ известной американской ученой L.V. McFarland (США, 2013). Автор обобщила результаты 22 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности пробиотиков в профилактике ААД у детей. Оценка эффективности проводилась как для моно-, так и для поликомпонентных пробиотических препаратов. Так, из монокомпонентных препаратов в исследованиях использовались: Saccharomyces boulardii lyo, L.rhamnosus GG, L.sporogenes (известные как Bacilllus sporogenes) + FOS1, C.butyricum MIYAIRI, L.acidophilus, B.clausii.

Также с целью профилактики назначались пробиотические смеси: L.acidophilus + L.bulgaricus; L.acidophilus + Bifido infantis; Bifido lactis + Strept. thermophilus; Bifido longum PL03 + L.rhamnosus KL53A + L.plantarum PL02; L.rhamnosus (3 strains) E/N, Pen and Oxy; Kefir2 (mix of 9 strains; C.butyricum + Bifido infantis; Bifido animalis + L.acidophilus + Strept. thermophiles; L.casei + L.acidophilus + L.reuteri + L. bulgaricus + Strept. cremoris + Bifido bifidum + Bifido infantis + FOS1; L.casei + L.rhamnosus + L.bulgaricus + L.acidophilus + Strept. thermophilus + Bifido breve + Bifido infantis. Только два штамма среди исследуемых пробиотических препаратов доказали эффективность в предотвращении ААД. Это Saccharomyces boulardii lyo (ОР = 0,43, 95% ДИ 0,32–0,60) и L.rhamnosus GG (ОР = 0,36, 95% ДИ 0,19–0,69). Отмечена высокая безо–пасность пробиотиков, так как не было зарегистрировано побочных реакций, связанных с их использованием.

Ученые пришли к выводу, что другие пробиотические штаммы нуждаются в дополнительных клинических исследованиях для уверенности в их возможности предотвращать ААД в педиатрической популяции.

Важно подчеркнуть, что только Saccharomyces boulardii продемонстрировал эффективную профилактику как при идиопатической ААД, так и при ААД, обусловленной C.difficile. Эти данные опубликованы в «American Journal of Gastroenterology» (2006) согласно результатам метаанализа, посвященного профилактике ААД и лечению диареи, вызванной C.difficile [21].

В систематическом обзоре, опубликованном в «World Journal of Gastroenterology», привели статистику исследований про–биотиков на основе Saccharomyces boulardii. Лиофилизированная форма Saccharomyces boulardii компании «Биокодекс» имеет впечатляющее количество оригинальных исследований, которые демонстрируют эффективность именно этого штамма. Поэтому штамм Saccharomyces boulardii CNCM I-745 признан пробиотиком с уровнем доказательств А [22].

► Всемирные и Европейские рекомендации

В 2016 г. Рабочая группа по пробиотикам и пребиотикам Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (ESPGHAN, 2016) опубликовала рекомендации по использованию пробиотиков для профилактики ААД у детей. Эксперты считают, что именно Saccharomyces boulardii и LGG целесообразно применять для профилактики ААД. При этом только Saccharomyces boulardii доказал эффективность в профилактике C.difficile-ассоциированной диареи. Таким образом, только Saccharomyces boulardii имеет доказательства эффективности для профилактики идиопатической и C.difficile-ассоциированной антибиотикоассоциированной диареи [9].

Рекомендации Всемирной организации гастроэнтерологов (World Gastroenterology Organisation Global Guidelines — WGO) по пробиотикам и пребиотикам были опубликованы в феврале 2017 г. Данные для рекомендаций оценивались по критериям Оксфордского центра доказательной медицины, которые включали: систематический обзор РКИ; РКИ и обсервационные исследования; нерандомизированные исследования; рассмотрение механизмов эффективности. Эксперты Всемирной организации гастроэнтерологов рекомендуют Saccharomyces boulardii для профилактики ААД для детей и взрослых с наивысшим уровнем рекомендаций — 1 [23–24].

В рамках адъювантной к эрадикационной терапии H.pylory эксперты дали наивысший уровень рекомендаций Saccharomyces boulardii CNCM I-745 для детей и для взрослых — 2. При назначении с антибактериальными препаратами именно Saccharomyces boulardii снижает риск возникновения побочных эффектов, а также повышает частоту эрадикации H.pylori [25–26].

Следует обратить внимание, что высочайший уровень доказательности касается Saccharomyces boulardii с конкретным штаммом CNCM I-745, с которым проведено большинство клинических исследований, и механизм его действия изучен.

► Антибиотикоассоциированная диарея: лечим или профилактируем?

Пациентам, у которых вследствие приема антибиотиков развилась ААД, необходимо отменить или поменять анти–бактериальный препарат, провести регидратацию. Из пробиотиков наибольшую эффективность можно ожидать от препарата Энтерол, так как в клинических исследованиях с Saccharomyces boulardii доказано не только уменьшение симптоматики, но и сокращение длительности диареи, что крайне важно для восстановления работы ЖКТ у ребенка. При инфекции C.difficile используется антимикробный препарат метронидазол, при отсутствии эффекта — ванкомицин. Таким образом, профилактику и лечение ААД следует проводить препаратами с доказанной эффективностью [9].

► Выводы

В возникновении диареи при антибактериальной терапии чаще всего ключевую роль играет качественное и/или количественное изменение соотношения нормальной микрофлоры и условно-пато–генных микроорганизмов при угнетении локального иммунитета в кишечнике. В свете современного представления о дисбиозе, данных доказательной медицины об эффективности пробиотиков в профилактике и лечении ААД обоснован выбор именно Энтерола, который:

— предупреждает рост и угнетает размножение широкого спектра патогенов, которые наиболее часто вызывают нарушения микрофлоры кишечника, при этом не изменяя уникальности его экосистемы;

— является лекарственным препаратом, который содержит особенный штамм Saccharomyces boulardii CNCM I-745 с уровнем доказательности А, показал эффективность в клинических исследованиях и метаанализах (L. McFarland, 2010) и рекомендуется ведущими мировыми и европейскими экспертными организациями [22];

— эффективен для профилактики как идиопатической диареи, так и C.difficile-ассоциированной антибиотикоассоци–ированной диареи;

— назначается пациентам любого возраста с 1-го дня антибактериальной терапии вне зависимости от приема антибактериального препарата.

Таким образом, Энтерол — базовый пробиотик для защиты кишечника от побочных эффектов антибактериальной терапии. Неоспоримые доказательства клинической эффективности, мировые и европейские рекомендации облегчают практикующему врачу поиск правильного решения эффективной профилактики ААД и дисбиоза. Использование антибактериальной терапии по четким показаниям, рациональный выбор, соблюдение правил приема антибиотика смогут уменьшить число случаев ААД, а следовательно — снизить частоту хронических нарушений кишечной микробиоты.

Список литературы находится в редакции