Международный неврологический журнал 7 (93) 2017
Вернуться к номеру
Проблема безопасности ноотропной фармакотерапии в неврологической практике
Авторы: Бурчинский С.Г., Гончар А.Ю., Райченко Е.В.
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті наведені найбільш актуальні дані стосовно основних механізмів дії, ефективності та безпеки ноотропних препаратів. Розглядаються питання оптимізації фармакотерапії неврологічних захворювань і застосування екстракту гінкго білоба в неврології.
В статье приведены наиболее актуальные данные об основных механизмах действия, эффективности и безопасности ноотропных препаратов. Рассматриваются вопросы оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний и использования экстракта гинкго билоба в неврологии.
The article presents the most relevant data on the basic mechanisms of action, efficacy and safety of the nootropics. The questions of the pharmacotherapy optimization and ginkgo biloba extract use in neurology are discussed.
Ключевые слова
ноотропи; екстракт гінкго білоба; Білобіл Інтенс
ноотропы; экстракт гинкго билоба; Билобил Интенс
nootropics; ginkgo biloba extract; Bilobil Intens
Ноотропные препараты уже давно и заслуженно пользуются широкой известностью в современной медицине. Уникальность клинико-фармакологических эффектов, широта спектра клинического применения, достаточный уровень безопасности — вот основные преимущества ноотропов, обеспечившие их популярность среди клиницистов самого разного профиля — неврологов, психиатров, нейрохирургов, кардиологов, гастроэнтерологов, гинекологов, педиатров, гериатров, терапевтов широкого профиля, семейных врачей и т.д. По широте своего применения ноотропы превосходят подавляющее большинство лекарственных средств и являются, наряду с седативными препаратами, наиболее назначаемыми препаратами нейро- и психотропного типа действия, не случайно заслужившими название «лекарства XXI века» [11].
Ноотропы сегодня являются единственной группой фармакологических средств с направленным комплексным нейрометаболическим, нейромедиаторным и в ряде случаев вазотропным действием. В основе действия ноотропов лежат два принципиальных эффекта — влияние на интеллектуально-мнестические функции и нейропротекторное за счет реализации многостороннего (мембраностабилизирующего, антиоксидантного, нейропластического, антигипоксического) нейротропного действия [3, 9, 19].
Ноотропы улучшают когнитивные функции, память, регулируют психосоматические и психоэмоциональные взаимоотношения, тормозят развитие стресс- и возраст–зависимых изменений в ЦНС. Кроме того, многие из них в той или иной степени влияют на процессы кровоснабжения головного мозга, т.е. обладают комплексным вазорегулирующим действием, устраняющим явления сосудистого спазма, нормализующим вязкость крови и кислородтранспортную функцию эритроцитов, улучшающим метаболизм в сосудистой стенке [2, 14].
Кроме того, в отличие от других средств, изначально создававшихся и применяющихся с целью лечения конкретной формы патологии, идеология создания и применения ноотропов направлена прежде всего на регуляцию естественных метаболических процессов в центральной нервной системе (ЦНС), их нормализацию в условиях воздействия того или иного патогенного фактора, в т.ч. стресса, а также при старении, когда возрастные изменения деятельности мозга создают основу для последующего развития определенного заболевания (сосудистые поражения, болезнь Паркинсона, старческие деменции, депрессии и т.д.). То есть ноотропы являются единственной группой нейротропных средств, с успехом применяющейся с целью как фармакотерапии, так и фармакопрофилактики. Благодаря своему комплексному, многогранному действию ноотропы обладают чрезвычайно широким спектром клинического использования, включающим большинство форм заболеваний ЦНС — от самых ранних их проявлений до стадии выраженной патологии.
Подобным комплексным многосторонним спектром фармакологической активности и клинических возможностей не обладают представители ни одной из других групп нейро- и психофармакологических средств. Поэтому столь велик сегодня интерес и фармакологов, и клиницистов как к созданию новых препаратов данного типа действия, так и к оптимизации использования в клинике средств, разработанных ранее.
Важнейшей проблемой на пути эффективной и безопасной фармакотерапии неврологической патологии является полипрагмазия, определяющаяся необходимостью одномоментного воздействия как на функции ЦНС, так и на соматическую сферу. В итоге нередки случаи одновременного назначения одному больному до 5–10 и более препаратов различных групп с различным механизмом действия, следствием чего является целый ряд негативных моментов:
1) перекрещивание путей биотрансформации различных препаратов в организме, что приводит к значительному усилению или ослаблению их действия и в результате — к росту числа побочных эффектов и неконтролируемости клинического ответа;
2) возможность потенцирования известных побочных эффектов отдельных средств и в итоге — усиление их токсического действия, прежде всего на желудочно-кишечный тракт, печень, почки и головной мозг;
3) возможность возникновения новых, неожиданных побочных эффектов, в ряде случаев существенно осложняющих течение основного заболевания;
4) сложность для врача подбора адекватного дозового режима для каждого препарата, а для пациента — его соблюдения, что приводит к ухудшению комплайенса или даже к отказу от лечения;
5) значительное удорожание процесса лечения, особенно при долговременной терапии, наиболее частой в неврологической практике [3].
Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний стало создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и более компонента с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.
Сама по себе идея комбинации в одной лекарственной форме нескольких компонентов и разработка технологий ее реализации стали важным этапом прогресса клинической фармакологии за последние десятилетия. Исключительную популярность завоевали, например, комбинированные препараты витаминов, нестероидных противовоспалительных средств, желудочно-кишечных средств и т.д.
В неврологической практике широко известны комбинированные фитопрепараты седативного типа действия, а также препараты, содержащие ноотропные и вазотропные компоненты. На последних необходимо остановиться подробнее.
Теоретически сочетание в одной лекарственной форме веществ с преимущественно ноотропным либо вазотропным действием выглядит вполне логичным, позволяя одновременно воздействовать на нейромедиаторные и нейрометаболические процессы и корригировать при необходимости мозговой кровоток, нарушенный у многих пациентов с психосоматикой, особенно в пожилом и старческом возрасте. Однако практическая реализация отмеченных преимуществ оказывается значительно сложнее. При создании подобных комбинированных средств возникает необходимость учета нескольких основополагающих факторов:
1) физико-химическая и фармакокинетическая сочетаемость отдельных ингредиентов в рамках одной лекарственной формы;
2) сопоставимость и сбалансированность ноотропного и вазотропного эффекта;
3) адекватность дозовых сочетаний различных ингредиентов с учетом индивидуальной чувствительности к ним и длительности курса лечения;
4) прогнозируемость возможных побочных эффектов и оценка степени их значимости в процессе лечения (соотношение риск/польза).
Поэтому применение комбинированных ноотропных и вазотропных средств на практике должно основываться на тщательном анализе соответствия клинико-фармакологических эффектов конкретного препарата и клинической картины у конкретного пациента, возраста, наличия сопутствующей патологии и т.д. При этом следует обязательно задаться вопросом: а всегда ли следует стремиться к применению комбинированного средства или же в определенных ситуациях следует предпочесть монопрепарат с широким терапевтическим спектром и прогнозируемыми результатами лечения? Для ответа на данный вопрос имеет смысл кратко рассмотреть возможности выбора среди современных комбинированных ноотропных и вазотропных средств и попытаться определить сферу применения отдельных препаратов и их реальные клинические возможности.
При ближайшем рассмотрении оказывается, что номенклатура подобных средств на отечественном фармацевтическом рынке не отличается особым разнообразием. Весьма популярным сочетанием ноотропного и вазотропного компонентов в рамках одного препарата стала комбинация пирацетама и циннаризина, содержащая в 1 таблетке (капсуле) 0,4 г пирацетама и 0,025 г циннаризина. Само по себе подобное сочетание представляется вполне обоснованным. Важно, однако, четко определить возможности применения аналогичных средств и потенциальный риск, возникающий в данном случае. Последний связан с весьма серьезным осложнением, отмечающимся при приеме циннаризина — развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, на чем стоит остановиться подробнее.
По современным данным, циннаризининдуцированный паркинсонизм составляет до 43 % всех случаев лекарственного паркинсонизма [14], что позволяет говорить о наибольшем вкладе циннаризина в развитие упомянутой тяжелой формы патологии среди всех лекарственных средств, способных вызывать экстрапирамидную недостаточность. Важно подчеркнуть, что данный феномен имеет четко выраженный возрастзависимый характер. Чем старше пациент, тем более вероятно у него развитие проявлений паркинсонизма в результате приема циннаризина [21]. Данное осложнение непосредственно связано с дозой препарата и с длительностью его приема [16]. Симптомы экстрапирамидной недостаточности той или иной степени выраженности отмечались у 75–100 % пациентов в возрасте 60–65 лет и старше в сроки от 1 месяца до 1 года после начала приема циннаризина [10, 21]. Клиническими особенностями циннаризининдуцированного паркинсонизма является преобладание симптома тремора (в отличие от болезни Паркинсона, когда на начальной стадии заболевания доминируют акинезия и ригидность), а также неблагоприятные прогностические характеристики (сохранение экстрапирамидной симптоматики на протяжении по крайней мере 7 лет после возникновения первых проявлений) [14, 17].
Механизмы развития данного осложнения, очевидно, связаны со способностью циннаризина блокировать дофаминовые рецепторы в нигростриатной системе, а также снижать активность тирозингидроксилазы — ключевого фермента биосинтеза дофамина, т.е. усугублять основные механизмы старения мозга, прямо определяющие учащение экстрапирамидной патологии с возрастом [10]. Очевидно, с этими же свойствами циннаризина связано и значительное ухудшение клинического состояния у пациентов с болезнью Паркинсона после приема данного препарата [14].
Кроме того, помимо влияния на симптомы паркинсонизма, циннаризин также обладает способностью провоцировать развитие депрессий, что может определяться выявленными у него антидофаминергическими и антисеротонинергическими свойствами [16].
Наконец, наличие у циннаризина антигистаминных свойств имеет своим следствием возможность развития седативного эффекта и заторможенности, что ограничивает при его приеме возможность управления транспортными средствами и работу с приборами. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов — работу, учебу и т.д.
Таким образом, циннаризин, несмотря на свои положительные вазотропные эффекты, является потенциально весьма опасным средством, учитывая частоту и серьезность вызываемых им побочных эффектов. Это особенно важно в связи с тем, что данный препарат назначается как раз преимущественно лицам пожилого и старческого возраста при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, часто в сочетании с психосоматической патологией, и требующих длительной курсовой терапии.
Возвращаясь к ранее упомянутым комбинированным препаратам, следует учитывать наличие в них пирацетама в весьма небольшой дозе, т.е. необходимость применения препарата по 6–12 капсул в сутки для достижения рекомендуемой оптимальной дозовой нагрузки для пирацетама (2,4–4,8 г), что само по себе превышает их максимальную рекомендованную суточную дозу (6 капсул в сутки, т.е. 2,4 г пирацетама). При этом рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г/сутки, что соответствует приему 3 таблеток/капсул упомянутых средств. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная всего 1,2 г, в большинстве случаев является недостаточной для достижения реального эффекта. Превышение же указанной дозы чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина, что значительно повышает риск развития упомянутых выше осложнений при терапии данными комбинированными средствами.
Несколько особняком от рассмотренных средств стоит комбинация, представляющая собой сочетание в 1 таблетке пирацетама (0,2 г) и тиотриазолина (0,05 г). Новым здесь является включение в состав тиотриазолина — гепато- и кардиопротектора, обладающего периферическим противоишемическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием. За счет данного компонента реализуется защитный эффект данной комбинации на клеточные структуры в условиях ишемии и гипоксии, в том числе и нейронов головного мозга. В число показаний к применению упомянутого комбинированного средства входят преходящие и хронические нарушения мозгового кровообращения, а также подострый и реабилитационный периоды после инсульта.
Вместе с тем следует учесть, что тиотриазолин не является специфическим нейротропным средством, поэтому его влияние на нейрометаболические процессы в мозге следует признать неселективным. Вопрос о доказательстве наличия у данного сочетания особого направленного нейротропного эффекта, отличного от известных эффектов самого пирацетама, остается открытым.
Кроме того, в сочетании пирацетама и тиотриазолина отсутствует собственно вазотропный компонент (кроме незначительно выраженного вазотропного эффекта у самого пирацетама), что существенно ограничивает возможности непосредственной регуляции с его помощью мозгового кровотока в различных бассейнах и на различных уровнях (общий, регионарный, микроциркуляция и т.д.).
Наконец, в этом случае, учитывая минимальную дозу пирацетама (всего 0,2 г), справедливо все вышесказанное относительно недостаточной дозовой нагрузки пирацетамом при рекомендуемом режиме применения данного препарата.
Таким образом, все рассмотренные выше комбинированные средства не могут считаться оптимальными инструментами фармакотерапии в неврологии в силу ряда ограничений, проистекающих из состава данных препаратов и дозировок их ингредиентов.
Поэтому в условиях полипрагмазии в рамках неврологической патологии зачастую представляется более целесообразным выбор монокомпонентного ноотропного препарата с мультимодальным механизмом действия в отношении патогенеза основных форм ангионеврологической и нейродегенеративной патологии, и при этом обладающего максимально благоприятными характеристиками безопасности. Одними из ноотропных препаратов, в наибольшей степени удовлетворяющих современным требованиям в этом отношении, являются препараты гинкго.
Препараты гинкго известны в народной восточной медицине с древнейших времен, но в качестве официально утвержденных лекарственных средств стали применяться только с 1960-х гг. За сравнительно небольшой отрезок времени в результате многочисленных экспериментальных исследований были выявлены многие стороны их уникального комплексного механизма действия и доказана их клиническая эффективность при широком круге патологических процессов в ангионеврологии, при нейродегенеративной, невротической, психосоматической патологии и др. как эффективных когнитивных активаторов, стабилизаторов мозгового кровообращения и психоэмоционального баланса, регуляторов центрального контроля вегетативных функций и т.д. [1, 5, 6, 7, 12]. Упомянутая эффективность базируется на широком спектре разнообразных фармакологических эффектов, а именно:
а) антиоксидантного;
б) мембраностабилизирующего;
в) нейромедиаторного;
г) нейротрофического;
д) вазотропного (вазорегулирующего и антиагрегантного).
При этом важно подчеркнуть, что механизмы реализации упомянутых эффектов существенно отличаются от большинства других ноотропных и вазотропных средств (пирацетам, ницерголин, винпоцетин, циннаризин и др.) прежде всего: 1) комплексностью; 2) сбалансированностью; 3) физиологичностью [4, 6, 12]. Именно с упомянутыми механизмами связана высокая степень безопасности препаратов гинкго, определяемая их природным характером и качеством производства.
На последнем следует остановиться подробнее.
Как и в случае с другими ноотропными средствами, эффективность препаратов гинкго прямо пропорциональна величине дозы (разовой, суточной, курсовой) в пределах терапевтического диапазона доз. В то же время, в отличие от всех других ноотропов, безопасность данных средств не коррелирует с уменьшением дозы, а определяется исключительно степенью очистки лекарственного сырья. Установленный факт исключительно высокой безопасности экстракта гинкго, сопоставимой с плацебо и существенно превосходящей по данному критерию практически все препараты нейрометаболического и вазотропного типа действия [6, 8, 12, 18], касается только «эталонных» препаратов гинкго, содержащих стандартизированный высокоочищенный сухой экстракт листьев гинкго со строго фиксированными концентрациями его отдельных компонентов. В то же время было показано, что многочисленные генерические препараты гинкго и гинкгосодержащие БАДы с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья способны (особенно при сопутствующих инвазивных диагностических либо хирургических вмешательствах) приводить к развитию серьезных геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот. При этом специально проведенные рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования высоких терапевтических доз стандартизированного высокоочищенного экстракта гинкго (до 240 мг/сутки) не выявили повышения риска развития каких-либо осложнений в процессе лечения [13, 20].
Поэтому применение «эталонных» препаратов гинкго позволяет добиться решения задачи, недостижимой при назначении других ноотропных и вазотропных средств, — сочетания максимальной эффективности за счет применения высоких дозовых нагрузок при сохранении максимальной безопасности за счет использования высокоочищенного лекарственного сырья.
Одним из наиболее известных и популярных препаратов гинкго в Украине является Билобил производства компании КРКА (Словения), содержащий стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго. Уникальной характеристикой Билобила является наличие у него трех дозовых форм: Билобил (40 мг экстракта гинкго), Билобил Форте (80 мг экстракта гинкго) и Билобил Интенс (120 мг экстракта гинкго), что позволяет максимально индивидуализировать процесс лечения в зависимости от клинического состояния пациента, наличия сопутствующей патологии, особенностей комбинированной терапии и т.д. Особо следует подчеркнуть актуальность для неврологической практики высокодозовой формы Билобила Интенс, позволяющей существенно расширить возможности препаратов гинкго в частности и фитотерапии в целом в неврологии при сохранении оптимальных стандартов безопасности, определяемых максимальной степенью очистки лекарственного сырья.
Таким образом, применение Билобила дает возможность:
1) сочетания мультимодального фармакологического эффекта с максимальной физиологичностью влияния на ЦНС;
2) реального сокращения полипрагмазии и связанной с этим оптимизации комплайенса и повышения экономической доступности лечения;
3) обеспечения высокого уровня безопасности, в том числе при длительном курсовом приеме, необходимом для полноценной реализации ноотропных и вазотропных эффектов при неврологической патологии.
В итоге на сегодняшний день проблема сочетания эффективности и безопасности в рамках нейрофармакотерапии остается одной из важнейших задач в клинической практике. Дальнейшие исследования в этом направлении, включая постоянно расширяющиеся возможности препаратов гинкго, будут способствовать прогрессу новых терапевтических стратегий при различных заболеваниях нервной системы.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63.
2. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Нагорная Е.А. и др. Нейропротекция и нейропластичность. — К.: Логос, 2015. — 510 с.
3. Бурчинский С.Г. Ноотропы: классификация, механизмы действия, сравнительная характеристика фармакологических свойств. — К., 2004. — 21 с.
4. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы // Нов. мед. фарм. — 2011. — № 360. — С. 5-10.
5. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго билоба: по пути открытий в клинической нейрофармакологии // Міжнар. неврол. журн. — 2016. — № 4. — С. 83-87.
6. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. психиат. — 2010. — Т. 110, № 5. — С. 51-56.
7. Кузнецова С.М., Шульженко Д.В. Экстракт гинкго билоба в стратегии лечения хронических сосудистых заболеваний головного мозга // Міжнар. неврол. журн. — 2015. — № 2. — С. 109-115.
8. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н., Лапшина И.А. Билобил Интенс в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией, осложненной атеросклерозом и артериальной гипертензией // Міжнар. неврол. журн. — 2012. — № 6. — С. 9-14.
9. Нейрометаболическая фармакотерапия. — М., 2000. — 53 с.
10. Старение мозга. — Л.: Наука, 1991. — 277 с.
11. Elgood A.L. Use of nootropic drugs in general practice: meta-analysis // J. Clin. Pract. Pharm. — 2012. — V. 9. — P. 114-123.
12. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects // Hum. Psychopharmacol. — 2009. — V. 24. — P. 343-370.
13. Koch E. Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts // Phytomedicine. — 2005. — V. 12. — P. 10-16.
14. Marti-Masso J.F., Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinso–nism: ten years later // Mov. Disord. — 1998. — V. 13. — P. 453-456.
15. Mehta S.L., Manhas N., Raghubir R.Molecular targets in cerebral ischemia for developing novel therapeutics // Brain Res. Rev. — 2007. — V. 54. — P. 34-66.
16. Micheli F., Pardal M.F., Gatto M. et al. Flunarizine- and cinnarizine-induced extrapyramidal reactions // Neurology. — 1987. — V. 37. — P. 881-884.
17. Negrotti A., Calzetti S. A long-term follow-up study of cinnarizine- and flunarizine-induced parkinsonism // Mov. Disord. — 1997. — V. 12. — P. 107-110.
18. Paljk M., Vitezic P., Simcic M.M. Билобил — клинически подтвержденная эффективность и безопасность гинкго билоба отвечает высоким стандартам качества // Міжнар. неврол. журн. — 2014. — № 8. — С. 3-11.
19. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Textbook of Psychopharmacology. — Washington: Amer. Psychiat. Ass., 2007. — 824 p.
20. Sollier C.B.D., Caplain H., Drouet L. No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb 761 in a controlled study // Clin. Lab. Haematol. — 2003. — V. 25. — P. 251-253.
21. WHO information. Calcium channel blockers and Parkinson’s disease // DRUGINFORM. — 2002. — V. 23, № 4. — P. 27-29.