Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» 15 (634) 2017

Эффективность и безопасность эупатилина в профилактике НПВП-гастропатий

Авторы: Ткач С.М., Онищук Л.А.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств в клинике внутренней медицины. Их принимают приблизительно 20 % стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов. Широкое применение этих препаратов объясняется их значительным противовоспалительным эффектом, использующимся для облегчения боли при артритах и других острых и хронических костно-мышечных нарушениях. НПВП являются очень эффективными, но их применение ассоциируется с широким спектром побочных реакций, вовлекающих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), печень, почки, кардиоваскулярную систему и кожу [3, 4].

Гастроинтестинальные побочные эффекты (ПЭ) являются наиболее частыми и могут проявляться широким спектром симптомов, начиная от сравнительно безопасных диспепсии, изжоги и абдоминального дискомфорта до более серьезных, включающих развитие пептических язв и угрожающих жизни осложнений, таких как кровотечения и перфорации [2]. Поэтому перед клиницистами, назначающими НПВП, всегда стоит важная в практическом отношении дилемма: каким образом использовать противовоспалительные и анальгезирующие преимущества НПВП, не увеличивая или предупреждая риск возникновения нежелательных гастроинтестинальных ПЭ.

Классическими и наиболее изученными НПВП-повреждениями ЖКТ являются поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, получившие международное название «НПВП-гастропатии». Данная проблема чрезвычайно актуальна, поскольку число госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-гастропатий c каждым годом неуклонно растут. Показано, что среди пациентов, принимающих НПВП, риск возникновения пептических язв повышается в 3–4 раза, а риск развития таких жизнеопасных осложнений, как перфорации и кровотечения, у таких пациентов составляет 25–35 %. Относительный риск развития кровотечения, перфорации и смерти вследствие язв, по обобщенным данным нескольких исследований, составляет соответственно 3, 6 и 7,6. К сожалению, гастроинтестинальные повреждения далеко не всегда легко определяются по наличию симптомов. Так, асимптомные, выявляемые только при эндоскопии язвы определяются у 40 % пациентов, длительно употребляющих НПВП [2, 5, 10].

Гастродуоденальные изъязвления и кровотечения, индуцированные приемом НПВП, остаются одной из главных клинических проблем внутренней медицины. В настоящее время интенсивно изучается эффективность различных стратегий профилактики НПВП-гастропатий, таких как первичный эндоскопический скрининг, первичная профилактика НПВП-гастропатий с учетом риск-факторов, применение наименее токсичных НПВП (ибупрофен, селективные или высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2), профилактический прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) или других гастропротекторных средств, эрадикация H.pylori [1, 6].

Наиболее общепринятой стратегией, рекомендуемой всеми международными соглашениями, является профилактическое применение ИПП. По данным метаанализа, применение ИПП у больных с НПВП-гастропатиями связано с более низким риском эндоскопического выявления язв желудка (ОР — 0,40; 95% ДИ — 0,32–0,51) и двенадцатиперстной кишки (ОР — 0,19; 95% ДИ — 0,09–0,37) по сравнению с плацебо. Общее количество эндоскопически выявляемых язв при длительном приеме НПВП составляло 14,5 % при применении ИПП против 35,6 % в группе плацебо [6, 7]. Тем не менее появившиеся в последние годы данные о неблагоприятных побочных эффектах длительного приема ИПП (нарушение всасывания витамина В12 и микроэлементов, остеопороз и повышение риска переломов, повышение риска кишечных инфекций и пневмоний, снижение эффективности действия других лекарств, повышение риска инфаркта миокарда и развития хронической болезни почек) ограничивают их длительное непрерывное применение в определенных группах больных [11]. Кроме того, имеются данные о том, что длительный прием ИПП может способствовать развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, являющегося одним из основных факторов развития НПВП-энтеропатий.

Поэтому в последние годы вновь возрос клинический интерес к гастроцитопротекторам — препаратам, способным предупреждать или снижать риск развития НПВП-гастропатий без неблагоприятных эффектов, свойственных ИПП. К ним относят синтетические аналоги простагландинов либо препараты, способствующие их синтезу и усиливающие защитные свойства слизистой гастродуоденальной зоны. В этом плане одним из эффективных препаратов, применяющихся в клинической практике, является эупатилин (Стилен) — флавоноид с антиоксидантной активностью, получаемый из полыни Artemisia asiatica. Эупатилин обладает противовоспалительным и антиоксидантным эффектом, однако основной механизм его действия обусловлен цитопротективным влиянием на поврежденную слизистую оболочку за счет повышения продукции слизи эпителием желудка и стимуляции синтеза эндогенного простагландина Е2.

Цель исследования

Основной целью настоящего исследования стало изучение частоты развития эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны вследствие приема НПВП на фоне сопутствующего профилактического применения эупатилина (Стилена).

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели нами проведено рандомизированное исследование, которое включало 60 больных в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 54 ± 11 лет), которые не менее 2 недель (в среднем 19,4 ± 5,8 дня) принимали диклофенак в дозе 100 мг 1 раз в сутки по поводу остеоартроза. В исследование не включали больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени или почек, клинически значимой патологией верхних отделов ЖКТ, подтвержденной при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), варикозное расширение вен пищевода, пептические язвы или опухоли), пациентов после операций на желудке и принимавших в течение последних 4 недель антисекреторные препараты, цитопротекторы, прокинетики, НПВП, кортикостероиды и антикоагулянты.

В зависимости от дополнительного лечения все больные с помощью компьютерного метода случайных чисел в соотношении 1 : 1 были рандомизированы на 2 группы. В течение всего периода приема диклофенака пациентам 1-й (опытной) группы (30 пациентов) дополнительно назначали эупатилин (Стилен) 3 раза в день. Пациенты 2-й (контрольной) группы (30 пациентов) принимали только диклофенак без дополнительной гастропротекции.

Всем больным до начала исследования проводилась скрининговая ЭГДС, которая повторялась либо по окончании лечения (в среднем через 24,2 ± 3,1 дня), либо в случае появления выраженного болевого синдрома и/или диспептических симптомов, не купирующихся дополнительным приемом антацидов, признаков явного или скрытого желудочного кровотечения, развития анемии. Язва при эндоскопии определялась как подрытый дефект слизистой 3 мм и более в диаметре, измеренный с помощью биопсийных щипцов. Эрозии определялись как поверхностные дефекты слизистой менее 3 мм в диаметре, а внутрислизистые кровоизлияния — как геморрагические поражения без поверхностных дефектов слизистой. Эндоскопически визуализируемые повреждения слизистой оболочки оценивали при помощи модифицированной шкалы Lanza, числом от 0 до 5, в процессе скрининга и в конце исследования. Во всех случаях во время скрининговой эндоскопии проводился быстрый уреазный тест на наличие инфекции Helicobacter рylori, а также фото- и видеодокументирование процедуры. Характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Основным критерием эффективности была кумулятивная частота развития эрозий и язв гастродуоденальной зоны, которая определялась после окончания лечения по данным эндоскопии. Вторичным критерием эффективности была частота развития диспептических симптомов и побочных эффектов. Оценку диспепсии с проверкой дневника симптомов, а также контроль приема исследуемого препарата и диклофенака проводили каждую неделю в течение 1 мес. Тяжесть симптомов диспепсии оценивали по четырехбалльной визуально-аналоговой шкале. Кроме того, оценивались также частота и характер ПЭ, к которым относили: 1) симптомы диспепсии (раннее насыщение, вздутие живота, тошнота и рвота, изжога и отрыжка кислым, нарушения стула); 2) развитие осложнений, таких как некупирующаяся эпигастральная боль или диспепсия. Критерием некупирующейся боли в животе была умеренная боль по 4-балльной шкале продолжительностью более 3 дней. Критерием некупирующихся симптомов диспепсии была умеренная боль по 4-балльной шкале более 5 дней между контрольными осмотрами.

Для анализа результатов исследования использовались методы вариационной статистики с расчетом частотных характеристик исследуемых показателей, средних величин (среднего арифметического) и оценки их вариабельности. Для характеристики статистических параметров и возможностей их оценки для генеральной совокупности пациентов рассчитывалась средняя ошибка соответствующего показателя (m ±), критерий χ2 для сравнения частотных характеристик, t-критерий для сравнения частотных характеристик и средних величин, а также критерий Вилкоксона — Манна — Уитни. Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов статистических программ Stata 11 и Statistica 6.

Результаты и обсуждение

Пептические язвы желудка и 12-перстной кишки на фоне приема диклофенака были обнаружены соответственно у 2/30 (6,7 %) и 2/30 (6,7 %) больных опытной группы и 5/30 (16,6 %) и 3/30 (10 %) больных контрольной группы, причем в контрольной группе в 2 случаях (6,6 %) эти язвы (1 язва желудка и 1 язва 12-перстной кишки) манифестировали желудочно-кишечным кровотечением. Таким образом, всего пептические язвы гастродуоденальной зоны были выявлены у 4/30 (13,4 %) больных в группе эупатилина и 8/30 (26,6 %) больных в контрольной группе, то есть совокупная частота возникновения пептических язв в группе эупатилина (13,4 %) была достоверно ниже, чем в контрольной группе (26,6 %; р = 0,0310). Следует отметить, что у подавляющего большинства больных с развившимися язвами гастродуоденальной зоны отмечался высокий риск развития НПВП-гастропатий.

Кроме того, у всех больных с пептическими язвами отмечались сопутствующие эрозивные изменения гастродуоденальной зоны (от 1 до 5 по шкале Lanza). Совокупная частота появления эрозий гастродуоденальной зоны, оцененных по шкале Lanza, в основной и контрольной группах составила соответственно 23,3 % (у 7 из 30 больных) и 46,6 % (у 14 из 30 больных). Таким образом, частота эндоскопически видимых повреждений гастродуоденальной зоны в группе эупатилина (23,3 %) была достоверно ниже, чем в контрольной группе (46,6 %; р = 0,0336). Полученные результаты представлены в табл. 2.

Следует отметить, что большая часть больных с НПВП-индуцированными гастродуоденопатиями в опытной и контрольной группах (соответственно 63,3 и 60 % больных) были инфицированы H.рylori. Эти данные подтверждают устоявшееся мнение о том, что инфекция H.рylori и НПВП оказывают синергическое повреждающее действие на СОЖ, а также то, что в качестве одной из эффективных стратегий превенции НПВП-гастропатий может выступать эрадикация H.рylori.

Частота развития диспептических и абдоминальных побочных эффектов в разных группах представлена в табл. 3.

Как видно из данных табл. 3, частота развития НПВП-индуцированных диспептических симптомов и осложнений в опытной группе была достоверно ниже, чем в контрольной группе больных, не получавших эупатилин. Кроме того, у 2 больных контрольной группы развились желудочно-кишечные кровотечения, остановленные консервативным путем, которых не наблюдалось в 1-й группе больных. Таким образом, применение эупатилина (Стилена) у больных, требующих длительного приема НПВП, следует рассматривать не только как эффективный, но и как безопасный метод профилактики развития НПВП-гастропатий и их осложнений.

Наши данные о клинической эффективности эупатилина согласуются с данными проведенных ранее зарубежных рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность эупатилина и синтетического аналога простагландинов мизопростола. В одном из них суммарные уровни гастропротекции при применении эупатилина и мизопростола составили 85,1 и 95,2 % соответственно с отсутствием достоверной разницы между группами, а частота побочных эффектов в группе эупатилина была достоверно ниже, чем в группе мизопростола (соответственно 56,4 и 69,2 %, Р = 0,031) [9]. Еще в одном исследовании сравнивалась эффективность и безопасность эупатилина и мизопростола при лечении НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны у ревматологических и неврологических больных, принимавших НПВП дважды в день. Было показано, что степень защиты слизистой желудка в группе эупатилина была высокой (81,4 %) и достоверно не отличалась от таковой в группе мизопростола (89,3 %). В то же время, как и в предыдущем исследовании, побочные эффекты при применении эупатилина встречались достоверно реже, чем при применении мизопростола [8].

Выводы

Проведенное нами исследование, подтвердившее эффективность и безопасность эупатилина (Стилена) в профилактике НПВП-гастропатий, имеет некоторые недостатки и ограничения. Они заключаются в сравнительно небольшом объеме выборки, отсутствии сравнения с плацебо, небольшом сроке применения НПВП и эупатилина (меньше 1 месяца). Тем не менее полученные результаты позволяют рекомендовать широкое клиническое применение эупатилина (Стилена) в качестве эффективного и безопасного метода превенции НПВП-гастропатий, в первую очередь у пациентов со средним риском развития НПВП-гастропатий. Для уточнения влияния эупатилина на инфекцию H.рylori, а также протективных эффектов эупатилина (Стилена) на нижележащие отделы ЖКТ необходимы дальнейшие исследования.

Список литературы

Cписок литературы находится в редакции