Газета «Новости медицины и фармации» 15 (634) 2017
Вернуться к номеру
Сучасний досвід антибіотикотерапії інфекцій органів дихання у дітей: у фокусі уваги проблема антибіотикорезистентності (за матеріалами Сідельниковських читань 2017 року)
Авторы: Кривопустов С.П. — д.м.н., професор
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
На науковому симпозіумі «Оптимізація антимікробної терапії респіраторних інфекцій у дітей» у межах XIX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» (20–22 вересня 2017 р., м. Полтава) з доповіддю «Сучасний досвід антибіотикотерапії інфекцій органів дихання у дітей: у фокусі уваги проблема антибіотикорезистентності» виступив доктор медичних наук, професор Сергій Петрович Кривопустов (Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ).
Проблема стійкості до антибіотиків є вкрай актуальною та глобальною. Стюарт Леві (1992) видав цікаву книгу «Парадокс антибіотиків: як чудо-ліки знищують диво». Про ризик розвитку стійкості до антибіотиків говорив ще Sir Alexander Fleming у своїй Нобелівській лекції 10 грудня 1945 року, обговорюючи стійкість стрептокока до пеніциліну.
«Nelson Textbook of Pediatrics», 20-те видання (2016), говорить про те, що «протимікробна резистентність пневмокока є великою проблемою охорони здоров’я, а 15–30 % ізолятів пневмокока у світі є мультирезистентними, тобто стійкими до ≥ 3 класів антибіотиків». S.pneumoniae розвинула стійкість до препаратів класу пеніциліну та еритроміцину, а інфекції, викликані стійкими S.pneumoniae, призводять до 7000 смертей на рік (CDC, 2013).
Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC, 2013) класифікують збудники на ті, що невідкладно загрожують (urgent), серйозно загрожують (serious), та ті, що мають третій клас загрози (concerning threats). До носіїв серйозної загрози належить, зокрема, і резистентний Streptococcus pneumoniae. Без сумніву, дуже важливо отримувати місцеві мікробіологічні дані (Karam G. et al., 2016).
Jim O’Neill у «The Review on Antimicrobial Resistance» (2014) зазначає, що близько 700 тисяч осіб щорічно гинуть від інфекцій, які є стійкими до ліків, а при збереженні сучасних тенденцій антибіотикорезистентність до 2050 року буде причиною смерті близько 10 млн осіб щороку.
Завдання 4 в Глобальному плані дій щодо стійкості до протимікробних препаратів, затвердженому Всесвітньою асамблеєю охорони здоров’я у 2015 році, — оптимізація використання протимікробних препаратів. Європейський центр з контролю та профілактики захворювань (ECDC) у липні 2017 року опублікував дані проекту ЄС «Антимікробна резистентність і причини нераціонального використання антибіотиків» (ARNA): 7 % усіх антибіотиків, що застосовувалися в 2016 році в Європі, приймали без рецепта — йдеться про їх продаж без рецепта та використання залишку антибіотика після минулого лікування. Національний план дій США щодо боротьби з бактеріями, стійкими до антибіотиків, поставив за мету скоротити недоречне використання антибіотиків на амбулаторному етапі на 50 % до 2020 року (Fleming-Dutra K.E. et al., 2016).
Всесвітня організація охорони здоров’я (лютий 2017 року) опублікувала перелік патогенів, які загрожують людству і які насамперед слід враховувати при створенні нових антибіотиків. Так, зокрема, до критично високого рівня пріоритетності віднесена карбапенем-резистентна Pseudomonas aeruginosa, до високого рівня — ванкоміцин-резистентний Enterococcus faecium, до середнього рівня пріоритетності — пеніцилін-нечутливий Streptococcus pneumoniae, ампіцилін-резистентна Haemophilus influenzae.
Відоме відкриття теїксобактину, який виробляє ґрунтова бактерія Eleftheria terrae з класу бета-протеобактерій (Ling L.L. et al., 2015). Однак слід пам’ятати, що теїксобактин активний проти грампозитивних (наприклад, метицилін-резистентного Staphylococcus aureus — MRSA), але не грамнегативних бактерій, тому що вони мають ще й зовнішню мембрану. До речі, у переліку пріоритетних патогенів, які треба враховувати при створенні нових антибіотиків, ВООЗ 2017 року особливу увагу приділяє саме грамнегативним збудникам, що мають мультирезистентність.
При виборі стартової антибіотикотерапії інфекцій органів дихання в дітей допомагає той факт, що їх етіологія здебільшого є передбачуваною: це насамперед Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzaе та Moraxella catarrhalis. І тут важливо пам’ятати про наші профілактичні можливості, роль вакцинації проти S.pneumoniaе, H.influenzae типу b.
У терапії інфекцій органів дихання в дітей провідне місце належить бета-лактамним антибіотикам — пеніцилінам, цефалоспоринам, карбапенемам за відповідними показаннями.
Зокрема, цефалоспорини достатньо широко використовують, однак слід пам’ятати, коли їх не слід застосовувати; цефалоспорини не мають активності проти: Listeria, Atypicals (Mycoplasma and Chlamydia), MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, крім 5-го покоління), Enterococci — акронім LAME.
Із 5 поколінь цефалоспоринів 3 існують і в парентереральній, і в пероральній формах. Відомий досвід використання в педіатрії перорального цефалоспорину 3-го покоління цефподоксиму проксетилу. «Nelson Text book of Pediatrics» (20-те видання) зазначає, що цефподоксим зазвичай використовується в амбулаторній практиці при синопульмонарних інфекціях та середньому отиті (Schleiss M.R., 2016).
Із 2006 року ми маємо досвід застосування препарату Цефодокс у формі таблеток по 100 та 200 мг цефподоксиму проксетилу та у формі суспензії, що в 5 мл містить 50 або 100 мг цефподоксиму проксетилу. До речі, цефподоксиму проксетил високогідрофобний, а це призводить до повільного розчинення й низької біодоступності, отже, необхідні спеціальні допоміжні речовини для покращання розчинення. Тому в складі Цефодоксу є компоненти, які посилюють розчинність, підвищують біодоступність цефподоксиму проксетилу, — це, зокрема, гідроксипропілцелюлоза та ін.
Розглянемо деякі приклади лікування бактеріальних інфекцій органів дихання в дітей, міжнародні рекомендації з цього приводу.
Так, для стартової антибіотикотерапії гострого бактеріального риносинуситу важливо пам’ятати про провідні етіологічні його чинники: близько 30 % — Streptococcus pneumoniae, 20 % — нетипована Haemophilus influenzae та 20 % — Moraxella catarrhalis, причому близько 50 % H.influenzae і 100 % M.catarrhalis є бета-лактамаза-позитивними, а приблизно 25 % S.pneumoniae можуть бути стійкими до пеніциліну.
Початкова терапія амоксициліном рекомендується для більшості дітей з нетяжким синуситом, а при алергії на пеніцилін рекомендуються цефалоспорини, зокрема цефподоксим. Азитроміцин та триметоприм-сульфаметоксазол не показані через високу резистентність. За наявності факторів ризику (антибіотикотерапія 1–3 міс. тому, відвідування дитячої дошкільної установи, вік до 2 років), при резистентних штамах, неефективності амоксициліну протягом 72 год, тяжкому синуситі рекомендована висока доза амоксициліну/клавуланату. При блюванні, недостатньому комплаєнсі — цефтріаксон (Pappas D.E., Hendley J.O., 2016).
Слід зазначити, що чутливість S.pneumoniae до цефдиніру, цефподоксиму та цефуроксиму становить від 60 до 75 %, а чутливість H.influenzae до них – від 85 до 100 % (American Academy of Pediatrics; Wald E.R. et al., 2013). Infectious Diseases Society of America (IDSA) також зазначає роль цефподоксиму в лікуванні гострого бактеріального риносинуситу, зокрема в комбінації з кліндаміцином (Chow A.W. et al., 2012).
У терапії гострого бактеріального риносинуситу цефподоксим має бути у фокусі уваги, якщо є алергія на бета-лактами (але гіперчутливість не першого типу), якщо є підозра на резистентні збудники (насамперед грамнегативні), якщо через 3 доби початкового лікування спостерігається погіршення або відсутність покращання (Woo T.M., 2017). Тривалість лікування в дітей — 10–14 діб (Chow A.W. et al., 2012), слід пам’ятати про важливість ерадикації причинно-значимого збудника.
У лікуванні негоспітальної пневмонії в дітей орієнтир робиться на керівництво «The Management of Community-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America» (2011). Так, амоксицилін слід застосовувати як терапію першої лінії для здорових, належним чином імунізованих дітей з легкою та середньотяжкою пневмонією, якщо підозрюється бактеріальна етіологія.
Для дітей з історією нетяжкої алергічної реакції на амоксицилін — застосування перорального цефалоспорину, який має активність проти S.pneumoniae, наприклад цефподоксиму. Для збудників, які продукують бета-лактамази, — амоксицилін/клавуланат або цефалоспорин другого (цефуроксим) або третього покоління (наприклад, цефподоксим). При атипових збудниках — макроліди (азитроміцин) для лікування дітей, насамперед шкільного віку, у тому числі госпіталізованих, разом з бета-лактамними антибіотиками (Bradley J.S. et al., 2011).
Госпіталізованим дітям призначається ампіцилін або пеніцилін G, якщо вони повністю імунізовані, якщо S.pneumoniae MICs для пеніциліну ≤ 2,0 lg/мл. Якщо епідеміологічні дані вказують на резистентність S.pneumoniae, MICs ≤ 4,0 lg/мл, — цефтріаксон. Емпірична терапія парентеральним цефалоспорином третього покоління (цефтріаксоном, цефотаксимом) рекомендована для дітей, які не повністю імунізовані (Bradley J.S. et al., 2011).
Говорячи про цефподоксим у лікуванні пневмонії, слід пам’ятати дані С. Muller-Serieys et al. (1992): його концентрація в паренхімі легенів через 6 годин після приймання принаймні дорівнює або вища від MIC для 90 % штамів більшості мікроорганізмів. Він вказаний у Кокранівському огляді R. Lodha (2013), це підтверджується дослідженнями за кордоном та в Україні, зокрема багатоцентровим дослідженням «Цеф-Просто» (2011).
У районах без суттєвого високого рівня стійкості до пеніциліну S.pneumoniae для дітей, які повністю вакциновані проти H.influenzae типу b та S.pneumoniae і не є тяжкохворими, слід використовувати ампіцилін або пеніцилін G. Але для дітей, які не відповідають цим критеріям, слід застосовувати цефтріаксон або цефотаксим. Крім того, якщо клінічні особливості вказують на стафілококову пневмонію, слід включати ванкоміцин або кліндаміцин (Kelly M.S., Sandora J.Th., 2016). Застосовуючи цефтріаксон або цефотаксим у стартовій терапії пневмонії, доцільно більш широко використовувати можливості ступінчастої антибіотикотерапії, step-down терапії.
У цілому, за даними N.S. Scheinfeld et al. (2016), ця Intravenous-to-Oral Switch терапія можлива в 40–50 % пацієнтів. Доцільність ступінчастої антибіотикотерапії в лікуванні позалікарняної пневмонії в дітей зазначена, зокрема, у роботах S. Iniw et al. (2015), S.S. Shah (2016). Це може бути перехід від внутрішньовенного введення цефалоспорину 3-ї генерації (цефтріаксон або цефотаксим) на пероральне приймання цефалоспорину 3-ї генерації (наприклад, приймання цефподоксиму проксетилу у формі суспензії або таблеток). Отже, цефподоксим у терапії пневмоній у дітей має бути в фокусі уваги педіатра не лише як засіб перорального лікування пневмонії, але й як другий крок ступінчастої терапії.
В антибіотикотерапії гострого середнього отиту в дітей слід враховувати рекомендації American Academy of Pediatrics «The diagnosis and management of acute otitis media» A.S. Lieberthal et al. (2013). Провідне місце в стартовому емпіричному лікуванні посідають амінопеніциліни, у тому числі захищені. Кокранівський огляд R.P. Venekamp et al. (2015) підкреслює особливо важливу роль антибіотикотерапії в лікуванні гострого середнього отиту в дітей, молодших від 2 років, з білатеральним отитом, отореєю.
У цілому з урахуванням провідних етіологічних факторів гострого середнього отиту в дітей (Streptococcus pneumoniae, нетипована Haemophilus influenzae та Moraxella catarrhalis (частота зустрічальності провідних збудників змінилася з використанням вакцинації)), «Nelson Text book of Pediatrics» (20-те видання) зазначає наступне. Амоксицилін залишається препаратом першого вибору для неускладнених отитах. Антимікробна резистентність у різних країнах різна, у США приблизно 40 % штамів нетипованих H.influenzae і майже всі штами M.catarrhalis стійкі до амінопеніцилінів, а приблизно 50 % штамів S.pneumoniae є пеніцилін-нечутливими. Резистентність до макролідів, включаючи азитроміцин та кларитроміцин, швидко зростає (Kerschner J.E., Preciado D., 2016).
Цефподоксим має важливе значення для лікування гострого середнього отиту, якщо дитина отримувала амоксицилін протягом останніх 30 днів, є алергія на пеніциліни або є підозра на бета-лактамаза-позитивні H.influenzae та M.catarrhalis (Woo T.M., 2017). Ефективність цефподоксиму в лікуванні гострого середнього отиту в дітей підтверджена, зокрема, у таких сучасних дослідженнях, як роботи M.H. El-Shabrawi (2016), А. Ghosh, S. Chatterjee (2017).
Тривалість лікування гострого середнього отиту в дітей до 2-річного віку або з тяжким перебігом має становити 10 діб, у дітей віком 2–5 років з легким або середньотяжким перебігом — 7 діб, у дітей, старших від 6 років, з легким або середньотяжким перебігом — 5–7 діб (Lieberthal A.S. et al., 2013; Woo T.M., 2017). Без сумніву, слід пам’ятати про важливість ерадикації причинно-значимого збудника. При порівнянні стандартної тривалості лікування 10 днів та зменшеної тривалості терапії у вигляді 5-денного курсу серед дітей віком від 6 до 23 місяців із гострим середнім отитом зменшена тривалість антимікробного лікування призводить до менш сприятливих результатів, ніж стандартне лікування. Крім того, ні частота побічних явищ, ні виникнення резистентності до антимікробного препарату не були нижчі при більш короткій схемі, як зазначає А. Hoberman (2016).
У цілому цефподоксиму проксетил (Цефодокс) посідає важливе місце в антимікробній терапії бактеріальних інфекцій дихальних шляхів у дітей, як верхніх, так і нижніх. Цей пероральний цефалоспорин 3-го покоління впливає на провідні збудники цих інфекцій — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaе та Moraxella catarrhalis і має відповідні фармакокінетичні показники. Цефодокс містить спеціальні допоміжні речовини для покращання біодоступності. Його доцільно використовувати при ступінчастій антибіотикотерапії, зокрема, пневмонії. Як проліки він сприяє мінімізації ризику розвитку антибіотикасоційованої діареї. Відомі відповідні клінічні дослідження та існує власний багаторічний досвід його клінічного використовування в практиці амбулаторної та стаціонарної педіатрії.
Матеріал наданий
проф. С.П. Кривопустовим